IgA肾病的靶向治疗及进展总结2026

IgA肾病的靶向治疗及进展总结2026IgA肾病（IgAN）是目前世界范围内最常见的原发性肾小球疾病。其临床和病理表现多样、异质性强，治疗上存在挑战，缺乏特异有效的治疗方法。目前对IgAN机制的深入研究揭示了黏膜免疫、B细胞和补体系统等多个免疫学因素在IgAN发病和进展中的重要作用。在减少致病性IgA产生和阻断补体异常激活等重要靶点开发的新药取得了较大的突破，主要包括靶向肠道黏膜免疫、B细胞及抑制补体系统激活等多种新型生物制剂。IgAN的治疗策略正逐渐从传统的免疫抑制治疗时代走向基于发病机制的多靶点靶向治疗时代。

一、靶向肠道黏膜免疫激素治疗是IgAN的重要治疗方法之一，能够抑制炎症反应，调节免疫复合物沉积，延缓肾纤维化；但同时会增加不良事件风险。布地奈德肠溶胶囊即耐赋康（Nefecon）是一种新型的黏膜B细胞免疫调节剂，能够将布地奈德靶向释放到较高Peyer’s淋巴结集中的回肠末端，阻止B细胞活化，从源头减少致病性IgA（异常糖基化的IgA1，Gd-IgA1）的生成，并可减少全身激素治疗带来的不良反应；是目前唯一针对IgAN病因学的治疗。Nefecon的NefIgArdⅢ期临床研究结果显示，Nefecon治疗可延缓eGFR下降，蛋白尿持续减少。而且无论基线尿蛋白肌酐比（UPCR）水平如何，Nefecon治疗带来的eGFR获益一致。在停药15个月后患者尿蛋白水平保持持续减少，eGFR保持稳定。2024版KDIGOIgAN指南草案将Nefecon纳入IgAN的治疗中，推荐对具有进行性肾功能丧失风险的IgAN患者进行9个月疗程的Nefecon治疗。目前在我国，耐赋康已经成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药物目录（2024年）》，开启了国内IgAN对因治疗的新篇章。二、靶向B细胞治疗

1.BAFF单克隆抗体和APRIL单克隆抗体TNF家族的配体BAFF（也称为BLyS）和APRIL在IgAN的发病机制中起着关键作用，特别是在驱动T细胞依赖/非依赖的类别转换重组（CSR）和产生IgA+B细胞的过程中。半乳糖缺陷型IgA1（GD-IgA1）是IgAN的主要发病因素之一，BAFF和APRIL在GD-IgA1的产生中发挥重要作用。贝利尤单抗（Belimumab）是人IgG1单克隆抗体，可与BAFF特异性结合，阻断可溶性BAFF与其受体在B细胞上结合，抑制Ｂ细胞增殖分化，起到治疗作用。目前，应用贝利尤单抗治疗IgA肾病的2期临床研究（Eud-raCT编号：2017-004366-10）正在进行。Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体，通过结合并中和APRIL的活性，阻止致病性IgA1（Gd-IgA1）及其免疫复合物的产生。在Ⅱ期临床试验中（NCT04287985），Sibeprenlimab显著降低IgAN患者的尿蛋白水平，并稳定肾功能。高剂量组患者平均尿蛋白降幅高达62%，eGER下降减少7.4ml/（min·1.73m2）。BION-1301泽戈奇拜单抗（Zigakibart）是抗APRIL的新型人源化IgG4单克隆抗体。BION-1301的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中期结果显示，治疗后可降低尿蛋白定量，同时Gd-IgA1水平也持续降低。目前该药Ⅲ期临床试验在进行中。

2.同时针对BAFF和APRIL的单克隆抗体BAFF和APRIL双靶点单克隆抗体阿塞西普（Atacicept）是一种可溶性TACI-免疫球蛋白融合蛋白，可同时抑制BAFF和APRIL介导的Ｂ细胞类别转换。阿塞西普的ORIGINⅡb期临床研究结果显示，阿塞西普治疗组对比安慰剂组可显著减少尿蛋白，同时可减缓肾功能进展。泰它西普（Telitacicept）是APRIL及BAFF的受体穿膜蛋白活化物与IgG的Fc段融合蛋白，可以同时阻断BAFF与Ｂ淋巴细胞结合及APRIL与浆细胞结合，从而在一定程度上抑制IgA1、IgG及IgM的产生。泰它西普的Ⅱ期研究结果显示，治疗组在第24周时24小时尿蛋白较基线下降了49%。同时血清Gd-lgA1较基线降低50.4%，poly-IgA复合物较基线降低67.2%。目前该药作为治疗系统性红斑狼疮适应证已批准上市，治疗IgAN的Ⅲ期临床试验正在进行中。Povetacicept（ALPN-303）是一种Fc融合蛋白，通过定向进化技术优化了TACI（跨膜激活剂和钙调磷酸酶配体相互作用分子）结构域，可实现对BAFF和APRIL的双重抑制。目前其Ⅰa/Ⅱb期的RUBY-3研究（NCT05732402）正在进行中。

3.B细胞耗竭相关药物Gd-IgA1主要由分泌抗体的B细胞或浆细胞产生。利妥昔单抗（RTX）是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过直接导致B细胞凋亡、补体依赖细胞毒作用（CDC）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）耗竭CD20+B细胞。目前RTX用于治疗IgAN患者的证据不足。RTX治疗IgAN疗效不佳的原因可能是未能降低血清中Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体的水平；且由于黏膜免疫的参与在IgAN的进展中发挥了重要作用，B细胞耗竭治疗的有效性降低。目前尚缺乏大型临床研究数据证明RTX在治疗IgAN中的疗效及安全性。但对于大剂量激素、其他免疫抑制剂不能耐受或依赖的难治性IgAN或IgA血管炎患者，可尝试使用RTX治疗。CD38是一种在成熟浆细胞上表达的跨膜糖蛋白，Felzartamab是一种针对CD38的人类单克隆抗体，通过靶向CD38从而耗竭CD38+浆细胞。目前针对疾病进展高风险IgAN患者的Ⅱ期临床试验（NCT05065970）正在进行。

三、针对补体系统激活的单克隆抗体

1.C5补体抑制剂Avacopan(CCX168)是补体C5a受体拮抗剂，已经在治疗ANCA相关血管炎中推荐使用。一项开放标签的2期前导性临床研究初步评估了CCX168在最大耐受量RASS阻断的基础上仍有持续蛋白尿的IgAN患者中的安全性和有效性，7例患者予以CCX16830mg、每日2次用药12周后，其中3例UPCR较基线下降50%，在24周时，5例患者UPCR仍较基线下降。但是目前没有进一步的研究探索Avacopan对IgAN的疗效。Cemdisiran是一种靶向C5补体的小干扰RNA（siRNA）抑制剂，针对补体途径的末端成分C5，靶向补体级联中的最终共同途径，阻断补体通路，减轻肾脏损伤、减少蛋白尿。Cemdisiran的Ⅱ期临床研究结果表明，相对于安慰剂组，其可降低患者蛋白尿、改善血尿水平以及延缓肾功能进展。然而该药物目前尚未开展Ⅲ期临床试验，仍待进一步研究。Ravulizumab是一种人源化单克隆抗体，是由Eculizumab改造而来的第二代C5抑制剂，目前已被批准用于治疗非典型溶血尿毒综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等补体介导的疾病。在其用于治疗IgAN的Ⅱ期临床研究结果显示，较安慰剂组具有显著的降低蛋白尿及延缓肾功能作用。目前该药物Ⅲ期临床研究在进行中。

2.补体B因子抑制剂伊普可泮（Iptacopan）是一种口服、高效、选择性B因子抑制剂，是首个用于治疗IgAN的补体抑制剂，研究结果显示，III期APPLAUSE-IgAN研究达到了预先指定的中期分析主要终点，在第9个月时，Iptacopan在蛋白尿减少方面优于安慰剂，可显著降低lgAN患者蛋白尿高达38.3%，证实Iptacopan可在支持性治疗的基础上提供了具有临床意义和显著统计学意义的蛋白尿减少，且每日两次Iptacopan200mg治疗的安全性良好，与既往研究中的数据一致。美国食品与药物管理局（FDA）已加速批准伊普可泮的新适应证，用于降低有快速进展风险的成人原发性IgAN患者的蛋白尿。IONIS-FB-LRx（RO7434656）是一种靶向B因子的反义寡核苷酸抑制