脑胶质瘤中的EGFR变异及其靶向治疗研究进展总结2026

内神经胶质细胞的原发性肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80%。化疗的敏感性较差，容易产生耐药性。表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因变异存在于40%～60%的脑胶质两者通过持续激活多种下游信号通路促进肿瘤细胞的增殖、细胞中的游离环状染色质DNA,通常携带完整的癌基因，并在有丝分裂胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM)是脑胶质瘤中恶性程目前研究表明，ecDNA是GBM中癌基因扩增的主要方式，其中携带EGFR的ecDNA不同时扩增其他癌基因，具有独立排他性，提示EGFR作用机制及靶向EGFR治疗研究进展进行综述。一、EGFR在脑胶质瘤中的突变类型EGFR是一种相对分子质量为170kD的跨膜蛋白，属于酪氨酸激酶受体当EGFR胞外结构域中的配体结合区结合配体[表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,growthfactora,TGF-a)等]时，胞外结构域中半胱氨酸富集的结构斜，将外部构象变化传导至胞内结构域中的近膜位点，招募下游适配蛋白(Grb2、ShcEGFR基因在人类基因组中位于第7号染色体短臂的7p11.2(或相邻的其是EGFRvⅢ,其是GBM癌前病变的研究发现，EGFR扩增在原发性GBM患者中的发生率为57.4%,且该扩EGFR扩增是GBM的典型驱动事件，常与EGFRvⅢ突变伴随发生。在GBM中，50%～60%的EGFR扩增GBM,同时携带EGFRvⅢ突变。2.EGFRvⅢ突变体EGFRvⅢ是EGFR基因的2～7号外显子缺失后形成的截短蛋白。该突变体缺失与胞外配体结合的结构域导致EGFRvⅢ可以在不依赖配EGFRvⅢ还能与野生型EGFR形成异二聚体，进一步增强下游信号传导。EGFRvⅢ突变在GBM患者中的发生率为25%～30%,其是IDH野生型GBM分子分型和诊断升级的关键标志物和GBM独立的不良预后因子。EGFR扩增和EGFRvⅢ作为脑胶质瘤中发生率较高的2种EGFR突变，除去上述经典的2～7号外显子缺失形成的EGFRvⅢ突变外，脑胶质瘤在一项对543例GBM样本进行多维度基因组学分析的研究发现，28.7%的样本中存在EGFR外显子12～13缺失，3%的样本存在外显子14~另外，该项研究还发现GBM中存在一些点突变引起的错义突变，包括此外，在GBM中通过全基因组测序发现多例EGFR与邻近基因融合的现象，包括EGFR-SEPT14融合、SEC61G-EGFR融合。本经甲醛溶液固定石蜡包埋或OCT(optimalcuttingtemperaturehybridization,FISH)或数字PCR技术检测脑胶质瘤组织中EGFR的DNA拷贝数，判断是否EGFR扩增，然后利用逆转录PCR技术或数字PCR技术检测是否存在EGFRvⅢ突变体。refractorymutationsystem,ARMS)技术常用于检测EGFR点突变，而基于PCR和基因芯片开发的第二代高通量测序技术(next-generationIHC)检测组织中的EGFR总蛋白或EGFRvⅢ突变，但该方法不能用于当获得的组织样本量较少难以进行组织检测时，可以利用液体(血液/脑三、EGFR突变介导脑胶质瘤发生发展的作用机制暴露磷酸化位点，为下游适配蛋白提供结合位点；进一步激活下游通路，促进细胞增殖、分化、血管生成，维持细胞存病理条件下，EGFR扩增和EGFRvⅢ突变均引起EGFR持续激活，进EGFR扩增虽不改变EGFR结构，但使细胞膜表面的EGFR密度增加。EGFRvⅢ突变使EGFR暴露胞外区半胱氨酸残基，2个EGFRvⅢ单体(Src-homology-2)结构域的下游适配蛋白，激活信号级联反应。SH2结构域是由约100个氨基酸残基形成的“口袋”样结构，只识别并而SH2结构域作为支架招募第二信使，引起下游级联反应。EGFR的Y1068位点磷酸化招募含SH2结构域的Grb2蛋白，与Grb2蛋白结合的SOS蛋白被拉至细胞膜，从而靠近同样定位于膜上的Ras蛋从而激活Ras;活化的Ras结合并激活Raf,Raf磷酸化丝裂原活化蛋白进一步磷酸化细胞外信号调节激酶(extracellularregulatedprotein尽管脑胶质瘤中的RAS基因突变在其他肿瘤中并不常见，但受EGFR突变驱动的RAS/MAPK/ERK持续激活依然在脑胶质瘤的细胞周期运转、 (磷酸化的酪氨酸后跟2个任意氨基酸和1个甲硫氨酸),磷脂酰肌醇3激酶PI3K的调节亚基p85通过N端和C端的SH2结构域特异性识别并 (phosphatidylinosito肌醇三磷酸(phosphatidylinositol膜上富集的PIP3锚定AKT(proteinkinaseB,PKB)至膜，随后AKT被磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(3-phosphoinositide-dependentproteinkinase1,PDK1)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白2(mammaliantargetofrapamycincomplex2,mTORC2)双重磷酸化而被完全激活，磷酸化的EGFR通过多条途径与JAK直接或间接连接，激活JAK后引起见图1。STAT3/5磷酸化，使STAT3/5二聚化，并暴露STAT3/5的核定位信磷酸化的EGFR与JAK直接或间接连接的方式主要有以下几种。(1)磷酸化的EGFR通过FERM区域招募JAK2,导致JAK2自磷酸(2)磷酸化的EGFR结合含SH2结(3)磷酸化的EGFR上调表达IL-6,而IL-6与其受体结合后可激活JAK,活化的EGFR通过细胞因子自分泌的方式激活JAK;招募JAK1,从而激活STAT3。研究人员通过靶向以上4种连接方式抑制EGFR/JAK/STAT通路在脑胶不依赖配体,持续活化的不依赖配体,持续活化的EGFRvIIIEGFRI单体细胞膜注：EGFR表皮生长因子受体；MEK丝裂原活化蛋白激酶；ERK细胞外信号调节激酶；PI3K磷脂酰肌醇3激酶；PIP2磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸；PIP3磷脂酰肌醇三磷酸；AKT丝氨酸苏氨酸激酶；mTOR哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；JAKJanus激酶；STAT3/5信号转导与转录激活因子3/5。四、脑胶质瘤中的EGFR突变靶向治疗研究目前，FDA批准的用于治疗脑胶质瘤的一线化疗药为替莫唑胺(temozolomide,T目前研究显示，接受标准治疗的脑胶质瘤患者的生存期仅为12～18个月。目前，针对脑胶质瘤中EGFR突变的靶向治疗主要集中在以下几个方向。1.小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosinekinaseinhibitor,者的EGFR激活突变通常位于酪氨酸激酶结构域的19号外显子和21号外显子，而GBM中并不存在此类突变，这(1)由于小分子化合物难以通过血脑屏障，导致脑组织产生、能与靶标特异性结合的均一抗体分子，具有靶向性强、特异度高、抗EGFRmAb药物通过与配体竞争性结合EGFR的胞外区，从而阻体-受体结合，抑制EGFR活化。当前靶向脑胶质瘤EGFR突变的mAb主要包括尼妥珠单抗和西妥昔单抗，其中尼妥珠单抗为人源化IgG1型抗EGFR单克隆抗体，临床研究证实其可联合放疗/替莫唑胺治疗高分级胶质瘤；西妥昔单抗为鼠-人嵌合IgG1另外，利用抗EGFRmAb的靶向性及特定的连接子将抗体和小分子药物Depatuxizumab(depatux)的EGFR,包括EGFR扩增及EGFRvⅢ突变体。以该抗体为基础连接微管抑制剂毒素MMAF制备的ADCDepatux-M在一项针对639例EGFR扩增的新诊断GBM患者的Ⅲ期临床试验中未显然而，在另一项针对EGFR扩增复发性GBM患者的I期试验中，Depatux-M联合替莫唑胺可显著改善EGFR扩增复发性GBM患者的总使用抗EGFRmAb治疗脑胶质瘤面临的主要挑战是抗体如何高效穿过血血脑屏障通透性调控技术及新型药物递送技术的发展有助于解决以上问肿瘤免疫治疗是指机体通过主动或被动方式产生微环境中调节性T细胞浸润性增加，IDO1、PD-L1等免疫抑制分子表达设计基础上同时分泌靶向野生型EGFR的T细胞结合抗体分子 (T-ce