JC多瘤病毒流行病学及诊疗研究进展

JC多瘤病毒流行病学及诊疗研究进展【摘要】JC多瘤病毒（JCPyV）是一种广泛分布于人群中的DNA病毒，通常在免疫功能正常的宿主中保持潜伏状态。当宿主免疫功能受损时，JCPyV可重新激活并引发进行性多灶性白质脑病（PML），是一种严重的中枢神经系统脱髓鞘疾病。本文对JCPyV的流行病学特征、分子生物学特性、致病机制及其相关疾病研究进展进行综述，并探讨当前诊断方法、治疗策略以及未来研究方向，为JCPyV感染相关疾病的预防和治疗提供理论参考。【关键词】JC多瘤病毒；进行性多灶性白质脑病；流行病学；分子生物学；诊断；治疗JC多瘤病毒（JCpolyomavirus，JCPyV）于1971年首次从1例进行性多灶性白质脑病（progressivemultifocalleukoencephalopathy，PML）患者脑组织中分离，以该患者姓名缩写（JohnCunningham）而命名[1]。JCPyV初次感染常发生在儿童期，多无明显临床症状，JCPyV随后在肾脏、骨髓和淋巴组织等部位潜伏感染[2]。在免疫功能正常个体中，JCPyV感染常保持潜伏状态；当宿主免疫功能受损，如获得性免疫缺陷综合征患者、接受器官移植后使用免疫抑制剂患者以及接受某些免疫调节治疗的自身免疫性疾病患者，JCPyV则可重新激活并引发PML。随着免疫抑制剂和免疫调节治疗的广泛应用，PML及其他JCPyV感染相关疾病的发病率逐渐升高。本文全面综述JCPyV相关研究进展，旨在提高对该病毒认知，为相关疾病的临床诊疗提供依据。一、JCPyV的流行病学JCPyV是一种在全球广泛分布的人类多瘤病毒，血清流行病学调查显示，全球成人中JCPyV血清阳性率为50%～80%[3]。JCPyV感染率在不同地域及人群中存在差异，如欧洲和北美地区成人感染率普遍较高，部分国家可达70%以上，而亚洲部分国家感染率相对较低（50%～60%）[4-5]；根据JCPyVVP1区域进行基因分型可分为1～8基因型，1和4基因型多存在于欧洲人群，3和6基因型在非洲流行，基因7型集中于东亚，基因8型则分布于太平洋岛屿[6]；JCPyV感染多在儿童期即已发生，随年龄增长血清阳性率逐渐升高，至成年后趋于稳定[7]，澳大利亚一项研究显示，＜40岁人群中JCPyV血清阳性率为58.2%，＞60岁人群则升至68.5%[8]；大多研究尚未发现JCPyV阳性率与性别显著相关，但个别研究提示男性感染率略高于女性[9]；高危人群集中于免疫功能抑制患者，包括人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者、器官移植受者以及肿瘤患者等，该类人群JCPyV的活跃感染率和病毒排泄率显著高于健康人群[10]。JCPyV主要传播途径尚未完全阐明，因在患者尿液、粪便、血液和呼吸道分泌物中发现了病毒颗粒，故目前认为呼吸道飞沫传播和消化道传播是其主要感染途径[11]；新生儿脐带血中存在JCPyVDNA，表明母婴传播是可能的传播途径之一；在器官移植和血液透析患者中JCPyV传播风险也有所增加；在肾移植患者中，JCPyV相关肾病（JCpolyomavirusassociatednephropathy，JC-PVAN）是一种罕见但严重的并发症[7]。二、JCPyV的分子生物学特性1.结构与基因组：JCPyV是一种小型无包膜双链DNA病毒，病毒颗粒外观呈正二十面体，直径约42nm。其蛋白外壳由72个VP1五聚体构成，每个五聚体与1个VP2或VP3蛋白结合[12-13]。该病毒基因组可划分为3个功能区域：非编码控制区（non-codingcontrolregion，NCCR）、早期编码区和晚期编码区。NCCR约400bp，包含复制起点、转录调控元件以及决定宿主细胞特异性的序列，此区域在整个基因组中序列变异程度最高，其序列差异直接影响病毒复制效率和对特定细胞的感染能力。早期编码区约2400bp，编码大T抗原、小T抗原及其剪接变体，这些蛋白在病毒复制、早期基因转录调控以及晚期基因激活过程中发挥核心作用。晚期编码区主要编码结构蛋白VP1、VP2、VP3和辅助调节蛋白Agnoprotein，其中VP1是主要结构蛋白，与病毒入侵细胞和引发免疫反应有关[13-15]。2.复制机制：JCPyV通过与宿主细胞表面的乳系四糖c结合，并借助5-羟色胺受体（5-HT2AR）介导进入细胞，随后通过网格蛋白介导的内吞作用完成入侵。JCPyV进入宿主细胞后，其DNA在细胞核中通过具有校对活性的细胞DNA聚合酶复制，复制过程具有高保真度[16]；有研究指出，JCPyV感染细胞时，T抗原和VP-1mRNA转录在接种后第3天被检测到，而后呈指数增长并与DNA复制平行；在接种后第15天和第20天收获的JCPyV感染的人脑微血管内皮细胞（humanbrainmicrovascularendothelial，HBMVE）检测到T抗原蛋白，且JCPyV在HBMVE细胞和原代人胎儿胶质细胞中的复制图谱非常相似[17]，表明JCPyV在不同细胞中的复制效率相似，其复制依赖宿主细胞机制[14]。新合成的病毒蛋白和复制的病毒基因组在细胞核内组装成新的病毒粒子，最终通过细胞裂解或非裂解途径释放。三、JCPyV致病机制与相关疾病1.主要靶器官与细胞：JCPyV的器官趋向性及细胞嗜性具有动态变化特点，这一过程受宿主免疫状态与病毒基因重排的共同调控。在免疫功能正常的宿主中，JCPyV主要潜伏于外周器官；肾脏肾小管上皮细胞是核心储存库，利用免疫豁免特性维持持续性感染，并通过尿液低水平排出病毒，这也是健康人群尿液中能检测到JCPyV的主要原因[13,17]。此外，JCPyV也可潜伏于淋巴组织、骨髓、扁桃体等，骨髓中的CD34+造血干细胞为其提供长期潜伏的环境，而B淋巴细胞可作为载体协助病毒突破血脑屏障[18]。当宿主免疫功能严重受损时，JCPyV通过NCCR区基因重排获得神经嗜性，进而靶向中枢神经系统，少突胶质细胞通过5-羟色胺受体介导侵入，引发髓鞘合成障碍，这是PML脱髓鞘病变的核心机制[11]；星形胶质细胞感染后会形成特征性的奇异巨细胞，加重炎症级联反应与脑实质损伤；近年研究还发现，JCPyV可感染脑内神经元和脑膜细胞等，从而引发多种神经系统综合征[10,19]。此外，有研究报道在肠神经胶质细胞中可检测到JCPyVDNA，这提示其与慢性肠病及结直肠癌可能存在关联[20]，但该结论尚存在争议。2.JCPyV相关神经系统疾病：PML是一种由JCPyV感染引起的罕见且致命的中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要侵袭少突胶质细胞和星形胶质细胞，诱发炎症反应加剧脑损伤，导致细胞溶解和髓鞘破坏，形成多灶性脱髓鞘病变[11,21]。该病好发于免疫功能受损人群，其中HIV感染者约占79%，血液系统恶性肿瘤患者、器官移植受者以及接受免疫调节治疗者也属高发群体。随着那他珠单抗和利妥昔单抗等免疫调节药物的广泛应用，PML患病人群范围进一步扩大[19,22]。PML临床表现因脱髓鞘部位和程度而异，常见症状包括对侧肢体无力、运动障碍、共济失调、言语含混、视物模糊及认知功能障碍等[23]。在HIV相关PML患者中，部分个体症状随免疫功能恢复可能改善，但也可能发生免疫重建炎症综合征，表现为原有症状加重或出现新的神经系统症状[24-25]。除PML外，JCPyV感染还可引起多种神经系统疾病，包括JCPyV脑炎、脑膜炎及颗粒细胞神经元病（granulecellneuronopathy，GCN）。GCN是病毒选择性侵袭小脑颗粒神经元，病理特征为颗粒细胞核内病毒包涵体及细胞凋亡，临床表现为进行性小脑性共济失调和构音障碍，但其发病率低于PML；JCPyV脑炎、脑膜炎更罕见，仅有少数病例报道，临床表现为发热、意识障碍和癫痫发作[26]。3.JC-PVAN：是由JCPyV感染引起的肾脏疾病[24]。既往研究表明，肾移植群体的JCPyV感染率为5.15%，显著高于健康对照人群，且感染者更易出现肾功能异常[11]。JCPVAN患者组织学特征包括肾小管上皮细胞核内病毒包涵体、肾小管细胞灶性坏死及大量炎性细胞浸润，主要表现为非特异性小管-间质性慢性病变和肾小球硬化[13]。肾小管是JCPyV复制的有利场所，其通过增强糖酵解和诱导细胞周期相关转录因子表达促进自身复制。此外，肾小管作为免疫豁免区域，允许病毒在未被免疫系统识别的状态下持续复制并排出体外。闫俊等[27]研究发现，在HIV-1感染者中，尿JCPyV阳性组血肌酐水平低于阴性组，而肾小球滤过率高于阴性组，提示JCPyV感染与宿主免疫状态密切相关；尿JCPyV阳性可能对肾脏具有一定保护作用，而尿JCPyV阴性则可能是早期预判HIV感染者肾功能损害的潜在指标之一。4.JCPyV感染与肿瘤：自1973年以来，已有研究表明将JCPyV注入新生金黄叙利亚仓鼠的大脑会导致多种肿瘤的发生，如髓母细胞瘤、星形细胞瘤及胶质母细胞瘤等[28]。郑玉双等[29]研究发现，T抗原能与p53和Rb蛋白等多种关键肿瘤抑制蛋白相互作用导致其失活，进而削弱其对细胞周期的抑制及凋亡促进作用，促使细胞周期演进及细胞增殖；大量体内外实验证实，JCPyVDNA接种（静脉或颅内注射）及转基因动物模型可引发各种神经系统肿瘤，且病毒T抗原DNA与消化道、呼吸道肿瘤以及B细胞淋巴瘤关系密切。有研究发现JCPyVDNA序列在结直肠癌患者的黏膜和肿瘤组织中出现频率较高，这表明JCPyV可能通过与肠道内大量微生物的相互作用，影响肠道微环境，进而引发相关疾病[28]。尽管目前尚无确凿证据证明JCPyV是导致肿瘤的直接病因，但可推测该病毒可能与胃肠道肿瘤的发生存在关联[30-32]。JCPyV在实验动物中具有明确的致瘤性，其在人类肿瘤作用仍待进一步研究[33]。四、JCPyV感染的诊断与检测方法血清学和分子生物学技术可检测病毒标志物（如抗体和核酸）；而影像学和组织病理学主要用于评估JCPyV感染引发的病理学改变，如PML引起的脑部病变等，从而为相关诊疗提供辅助支持。（一）病毒检测技术1.血清学检测：酶联免疫吸附试验和免疫荧光技术是常用的JCPyV血清学检测手段，主要通过检测血清中针对VP1区的IgG抗体来反映人体感染状态。该方法可广泛用于大规模人群筛查，有助于了解JCPyV感染率和流行情况[34]。已有研究表明，抗-JCPyV阳性率随年龄增长而升高，在70岁人群中60%～80%血清可检出抗-JCPyV[15]。但血清学检测存在局限性：不能直接检测病毒本身，免疫功能受损患者可能出现假阴性；抗体滴度与疾病活动性的关系尚不明确，不能单独用于判断PML等疾病的活动期，故JCPyV相关疾病的确诊常需结合其他检测方法[35]。2.分子生物学检测：聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）是目前最常用和最敏感的检测手段，可从脑组织和脑脊液等样本中扩增JCPyVDNA，其敏感性高，超敏感PCR技术检测敏感性已超95%[34]。定量PCR可精确检测病毒载量，有助于评估疾病严重程度和疗效，如HIV感染者病毒载量高，高效抗反转录病毒治疗后载量降低，检测难度增加。脑脊液PCR检测敏感性为72%～92%，特异性为92%～100%，但阴性结果并不能完全排除，需结合临床和影像学特征综合判断[35-36]。此外，脑脊液宏基因组二代测序（metagenomicnext-generationsequencing，mNGS）是一种非靶向的病原体筛查技术，可无偏倚地检测脑脊液中包括JCPyV在内的多种病原体核酸序列，尤其适用于病因未明的中枢神经系统感染[36-37]。mNGS检测JCPyV的阳性结果高度提示活动性感染；但需结合临床背景及其他实验室检查进行综合判读，以避免因样本污染或既往潜伏感染导致的假阳性；而其阴性结果在一定程度上可排除活动性JCPyV感染，可作为早期诊断补充[15]。现有研究显示，脑脊液mNGS敏感性为63%～73%，特异性约为99%。对于JCPyV传统PCR检测阴性而临床仍高度怀疑的病例，mNGS具有重要补充诊断价值，并能同步排除其他潜在病原体，降低漏诊风险[38-40]。（二）基于病理改变的辅助诊断技术1.影像学检测：通过识别JCPyV再激活引发的典型中枢神经系统病变，为病毒活动性提供间接证据。计算机体层成像敏感性较低，影像特征为白质低密度灶，无占位效应[34]；磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）则是核心评估手段。JCPyV感染导致的脱髓鞘病灶在T2加权成像和液体衰减反转恢复序列呈高信号、多灶性不规则分布，常累及脑皮质下白质和灰白质交界处；而T1加权成像则显示低信号[36]。弥散加权成像序列可捕捉JCPyV活动期引发的急性脱髓鞘改变，表现为弥散受限性高信号；磁共振波谱代谢物变化可以反映JCPyV对神经胶质细胞的溶解性损伤，如N-乙酰天门冬氨酸、肌酸含量下降，胆碱产物、肌醇及乳酸水平升高现象；正电子发射断层扫描通常显示低代谢病灶，提示病毒侵袭区域的神经元功能障碍[15]。2.组织病理学检测：通过识别JCPyV感染引发的特征性细胞病变，为确诊病毒相关疾病提供关键依据，其典型的“三联征”包括JCPyV感染少突胶质细胞导致的多灶性脱髓鞘、感染细胞核变大且深染以及奇异星形胶质细胞。免疫组织化学可直接定位少突胶质细胞和星形胶质细胞中的病毒抗原，如VP1衣壳蛋白，在小脑颗粒细胞、皮质锥体神经元中也偶尔能发现；原位杂交和原位PCR能在甲醛溶液固定组织中定位JCPyVDNA；电子显微镜则可直接观察病毒颗粒。脑组织活检虽能直接确认JCPyV感染相关损伤，但因其侵入性和并发症风险（如出血或感染），通常仅在JCPyV脑脊液PCR检测呈阴性、影像学特征不典型但临床高度怀疑时才考虑实施[15,34]，其与病毒直接检测技术形成诊断互补。五、JCPyV感染的治疗策略与进展（一）直接抗病毒治疗1.核酸类似物：JCPyV是一种DNA病毒，核酸类似物如阿糖胞苷、西多福韦，通过抑制病毒DNA聚合酶的活性，阻断病毒DNA复制；然而，Tavazzi等[41]研究显示西多福韦并未表现出显著的临床疗效；另外，一项针对PML患者的随机对照研究也同样未能证实阿糖胞苷的临床获益，且其作用并不仅针对病毒DNA，也会影响宿主细胞的DNA，剂量较大时产生毒性，从而限制了其临床应用[42]。2.病毒进入细胞抑制剂：JCPyV通过与宿主细胞唾液酸结合并借助5-HT2AR介导进入易感细胞；体外实验显示，经典抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药西酞普兰与米氮平以及非典型抗精神病药利培酮和齐拉西酮均可阻断该环节[43]；氯丙嗪还能额外抑制凝集素介导的内吞，提示阻断过程中的双重作用位点；Kast等[44]病例报告显示利培酮治疗有效，但后续星形胶质细胞模型未能重复其抗病毒效应；米氮平虽有多篇病例报道提示潜在获益，但前瞻性研究未证实JCPyV感染者生存率提升[30,43]。故不同研究对抗病毒有效性结论不同，尚需进一步研究。3.拓扑异构酶抑制剂：如托泊替康可作用于JCPyVDNA复制的不同阶段，造成DNA损伤，或在DNA合成或细胞周期中抑制链的伸长和复制；但其临床疗效不佳，有研究表明使用托泊替康治疗HIV感染合并PML的19例患者，其中13例于治疗后6个月内死亡，中位生存期仅为4.5个月，并伴严重的骨髓抑制[45]。（二）增强抗病毒免疫疗法1.免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）：是一种通过调节免疫系统功能来发挥治疗作用的药物[43]。其主要作用机制是靶向免疫调节通路中的关键分子，如通过靶向阻断程序性细胞死亡蛋白-1等抑制性受体通路，解除对T细胞的抑制作用，重新激活T细胞的活性，进而增强免疫系统对JCPyV的免疫应答能力[46]。Cortese等[15]研究报道使用检查点抑制剂治疗难治性免疫功能抑制患者，部分患者用药1～2次后显示出抗JCPyV活性的恢复，临床和影像学方面均有所改善。在部分PML患者中，帕博利珠单抗可降低JCPyV载量并增加对JCPyV的CD4+CD8+活性；Cortese等[47]研究报道接受Pembrolizumab治疗的8例患者中有5例临床症状改善或稳定。ICIs应用也存在一定局限性，对于免疫功能严重受损或病情已进展至晚期的患者，该疗法效果不佳。ICIs还存在免疫相关不良事件的风险，可能累及皮肤、肺部和肝脏等多个器官系统，给患者的治疗带来了额外挑战[43]。2.过继性T细胞疗法（adoptiveT-celltherapy，ACT）：病毒特异性T细胞过继免疫治疗的原理是通过从健康供体或患者自身体内获取生成针对JCPyV的特异性T细胞，然后将其输注给患者[48]。目前已有少数患者接受了该治疗，且部分患者JCPyV载量下降、病情趋于稳定，尽管样本量较小，但其初步结果表明该策略在JCPyV治疗中具有一定潜力[34,49]。Muftuoglu等[50]研究显示ACT对于JCPyV相关PML的治疗有重要意义。该研究报道了3例接受该治疗的PML患者，在接受T细胞输注后患者脑脊液中JCPyV载量均显著下降，其中2例患者临床症状完全消失，脑脊液中JCPyV载量低于检测下限，另1例患者症状稳定，JCPyV载量显著降低，表明ACT不仅能够有效降低JCPyV载量，还对改善患者临床症状具有积极作用。尽管多种直接抗病毒药物被尝试用于临床治疗，但临床试验显示多数药物未能显著延长JCPyV感染者生存时间或改善神经功能障碍，部分研究因疗效不足或毒性过大而提前终止。目前尚无针对JCPyV感染的特异性抗病毒疗法；临床主要依赖免疫功能恢复而间接控制病毒复制，如HIV感染者启用cART、非HIV感染者停用免疫抑制剂可重建机体对JCPyV的免疫监视[51-53]；Sandberg等[54]探讨了G蛋白偶联受体相关抑制剂的作用机制，发现西替利嗪和帕罗西汀均可在JCPyV感染早期阶段显著降低病毒入侵效率，表明了受体信号转导机制作为抗病毒药物靶点的潜力；此外，随着基因治疗技术的进步，直接靶向病毒基因组的治疗方法可能为JCPyV感染及其相关疾病（如PML）治疗带来新希望[43]。六、小结与展望近年来，随着免疫抑制剂和免疫调节疗法在临床中的广泛应用，JCPyV感染相关疾病的发病率呈上升趋势，给临床诊断与治疗带来挑战。JCPyV潜伏感染和重新激活机制、特异性抗病毒药物开发以及精准医疗策略等尚待进一步研究。目前针对JCPyV感染的治疗研究多以小样本病例报告呈现，特别是部分新疗法的研究，因受试者个体差异显著且样本量有限，导致研究结论的代表性不足。未来研究应聚焦于构建更高效的体外培养体系与动物模型，深入探索宿主与病毒相互作用机制，挖掘新型治疗靶点，并致力于开发个性化的预防和治疗方案，从而提升对JCPyV相关疾病的防控和诊疗水平。参考文献[1]PadgettBL,WalkerDL,ZurheinGM,etal.Cultivationofpapova-likevirusfromhumanbrainwithprogressivemultifocalleucoencephalopathy[J].Lancet,1971,1(7712):1257-1260.[2]KartauM,SipiläJO,AuvinenE,etal.Progressivemultifocalleukoencephalopathy:currentinsights[J].DegenerNeurolNeuromusculDis,2019,9:109-121.[3]EgliA,InfantiL,DumoulinA,etal.PrevalenceofpolyomavirusBKandJCinfectionandreplicationin400healthyblooddonors[J].JInfectDis,2009,199(6):837-846.[4]HussainI,TasneemF,GilaniUS,etal.HumanBKandJCpolyomaviruses:molecularinsightsandprevalenceinAsia[J].VirusRes,2020,278:197860.[5]KeanJM,RaoS,WangM,etal.Seroepidemiologyofhumanpolyomaviruses[J].PLoSPathog,2009,5(3):e1000363.[6]胡彩琴.HIV-1感染者BK和JC多瘤病毒分子流行病学研究[D].浙江:浙江大学,2019:11-43.[7]LimE,KammingaS,vanderMeijdenEE,etal.Seroprevalenceoffourteenhumanpolyomavirusesdeterminedinblooddonors[J].PLoSOne,2018,13(10):e0206273.[8]HirschHH,KardasP,KranzD,etal.ThehumanJCpolyomavirus(JCPyV):virologicalbackgroundandclinicalimplications[J].Apmis,2013,121(8):685-727.[9]VanchiereJA,AbudayyehS,CopelandCM,etal.Polyomavirussheddinginthestoolofhealthyadults[J].JClinMicrobiol,2009,47(8):2388-2391.[10]MajorEO.Progressivemultifocalleukoencephalopathyinpatientsonimmunomodulatorytherapies[J].AnnuRevMed,2010,61:35-47.[11]ButicAB,SpencerSA,ShaheenSK,etal.Polyomaviruswakesupandchoosesneurovirulence[J].Viruses,2023,15(10):2112.[12]中华医学会感染病学分会艾滋病学组,中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南(2024版)[J].中华临床感染病杂志,2024,17(3):161-190.[13]张甲由.肾移植术后患者BK/JC病毒感染及与肾功能的相关性研究[D].青岛:青岛大学,2023.[14]欧铜,汤花梅,崔香蕊,等.JC多瘤病毒的生物学特征及其感染与肿瘤相关性的研究动态[J].医学综述,2017,23(23):4622-4626.[15]CorteseI,ReichDS,NathA.ProgressivemultifocalleukoencephalopathyandthespectrumofJCvirus-relateddisease[J].NatRevNeurol,2020,17(1):37-51.[16]ZhengHY,TakasakaT,NodaK,etal.NewsequencepolymorphismsintheouterloopsoftheJCpolyomavirusmajorcapsidprotein(VP1)possiblyassociatedwithprogressivemultifocalleukoencephalopathy[J].JGenVirol,2005,86(7):2035-2045.[17]ChapagainML,VermaS,MercierF,etal.PolyomavirusJCinfectshumanbrainmicrovascularendothelialcellsindependentofserotoninreceptor2A[J].Virology,2007,364(1):55-63.[18]WolleboHS,WhiteMK,GordonJ,etal.PersistenceandpathogenesisoftheneurotropicpolyomavirusJC[J].AnnNeurol,2015,77(4):560-570.[19]TanCS,KoralnikIJ.ProgressivemultifocalleukoencephalopathyandotherdisorderscausedbyJCvirus:clinicalfeaturesandpathogenesis[J].LancetNeurol,2010,9(4):425-437.[20]SelgradM,DeGiorgioR,FiniL,etal.JCvirusinfectstheentericgliaofpatientswithchronicidiopathicintestinalpseudo-obstruction[J].Gut,2008,58(1):25-32.[21]CoreyS,SmithBR,CorteseICM.PromiseandchallengesofcheckpointinhibitortherapyforProgressiveMultifocalLeukoencephalopathyinHIV[J].CurrHIV/AIDSRep,2022,19(6):580591.[22]MaasRP,Muller-hansmaAH,EsselinkRA,etal.Drug-associatedprogressivemultifocalleukoencephalopathy:aclinical,radiological,andcerebrospinalfluidanalysisof326cases[J].JNeurol,2016,263(10):2004-2021.[23]何香溪,甘霖,符燕华,等.15例艾滋病相关进行性多灶性白质脑病临床特点分析[J].传染病信息,2023,36(2):114-118.[24]Sainz-de-la-MazaS,CasadoJL,Pérez-ElíasMJ,etal.IncidenceandprognosisofimmunereconstitutioninflammatorysyndromeinHIV‐associatedprogressivemultifocalleucoencephalopathy[J].EurJNeurol,2016,23(5):919-925.[25]BauerJ,GoldR,AdamsO,etal.Progressivemultifocalleukoencephalopathyandimmunereconstitutioninflammatorysyndrome(IRIS)[J].ActaNeuropathologica,2015,130(6):751-764.[26]MoulignierA,LeclerA.NeurologicalcomplicationsofJCvirusinfection:Areview[J].RevMedInterne,2021,42(3):177-185.[27]闫俊,王梦嫣,张忠东,等.HIV感染者尿JC多瘤病毒与肾功能关系5年随访分析[J].医学研究杂志,2024,53(6):84-88.[28]DelbueS,ComarM,FerranteP.ReviewontheroleofthehumanpolyomavirusJCinthedevelopmentoftumors[J].InfectAgentsCancer,2017,12(1):12-10.[29]郑玉双,郑华川.JC病毒与肿瘤的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2012,19(16):1276-1280.[30]SchweitzerL,BarkatiS,LaneuvilleP,etal.TreatmentofprogressivemultifocalleukoencephalopathywithIL-2andmirtazapine[J].JClinImmunol,2024,44(4):97.[31]ShavalehR,KamandiM,FeizDisfaniH,etal.AssociationbetweenJCvirusandcolorectalcancer:systematicreviewandmeta-analysis[J].InfectDis,2019,52(3):152-160.[32]SinagraE,RaimondoD,GalloE,etal.CouldJCvirusbelinkedtochronicidiopathicintestinalpseudo-obstruction?[J].ClinJGastroenterol,2019,13(3):377-381.[33]AhyeN,BellizziA,MayD,etal.TheRoleoftheJCvirusincentralnervoussystemtumorigenesis[J].IntJMolSci,2020,21(17):6236.[34]BergerJR,AksamitAJ,CliffordLDB,etal.PMLdiagnosticcriteria:consensusstatementfromtheAANneuroinfectiousdiseasesection[J].Neurology,2013,80(15):1430-1438.[35]毛元岱,马萍.艾滋病合并进行性多灶性脑白质病研究进展[J].中国艾滋病性病,2024,30(1):89-93.[36]钱娟,黄锐,曹齐,等.mNGS技术诊断11例人类免疫缺陷病毒相关进行性多灶性白质脑病及其临床特征[J].中国神经精神疾病杂志,2022,48(11):657-663.[37]李倩,邓莉平,陈果,等.宏基因组二代测序在获得性免疫缺陷综合征合并中枢神经系统感染中的临床应用[J/OL].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2023,17(1):24-31.[38]GuW,MillerS,ChiuCY.Clinicalmetagenomicnext-generationsequencingforpathogendetection[J].AnnuRevPathol,2019,14:319-338.[39]WilsonMR,SampleHA,ZornKC,etal.Clinicalmetagenomicsequencingfordiagnosisofmeningitisandencephalitis[J].NEnglJMed,2019,380(24):2327-2340.[40]MillerS,ChiuC.Theroleofmetagenomicsandnext-generationsequencingininfectiousdiseasediagnosis[J].ClinChem,2021,68(1):115-124.[41]TavazziE,FerranteP,KhaliliK.Progressivemultifocalleukoencephalopathy:anunexpectedcomplicationofmoderntherapeuticmonoclonalantibodytherapies[J].ClinMicrobiolInfect,2011,17(12):1776-1780.[42]GosertR,RinaldoCH,WernliM,etal.CMX001(1-O-hexadecyloxypropyl-cidofovir)inhibitspolyomavirusJCreplicationinhumanbrainprogenitor-derivedastrocytes[J].AntimicrobAgentsChemother,2011,55(5):2129-2136.[43]PavlovicD,PateraaC,NybergF,etal.Progressivemultifocalleukoencephalopathy:currenttreatmentoptionsandfutureperspectives[J].TherAdvNeurolDisord,2015,8(6):255-273.[44]KastRE,FocosiD,PetriniM,etal.Treatmentschedulesfor5-HT2Ablockinginprogressivemultifocalleukoencephalopathyusingrisperidoneorziprasidone[J].BoneMarrowTransplant,2007,39(12):811-812.[45]RoyalW3rd,DupontB,McguireD