儿童和青少年幽门螺杆菌感染管理策略：国际新指南解读及分析

随着抗生素耐药性日益严重及幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染流行病学变化，2024年欧美地区联合更新并发布了儿童和青少年Hp感染管理指南。文章旨在系统解读新的国际指南的应对策略。新指南明确否定Hp感染与儿童功能性腹痛的关联，同幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染在儿童上升、治疗依从性较低及个体化方案缺乏等现实问题[1]。为此，欧洲儿科胃肠病学、肝病学与营养学会(EuropeanSocietyforPediatricGastroenterologyHepatologyandNutrition,ESPGHAN)forPediatricGastroente染管理指南》[2],2023年完成修订并于2024年8月正式发布[1]。全性[1]。新版指南强调适应证范围的重新界定、耐药性区域数据的整合、质子泵抑制剂(protonpumpin与旧版指南[2]在多个关键点上存在更新，见表1。同时，2022年我国发布的《中国儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识(2022)》[3]考。本文旨在系统梳理并解读最新版指南要证据质量推荐等级1建议在胃肠道症状的临床调查中，主要目强2建议在儿童患有胃或十二指肠溃疡及(或)糜烂时进行Hp感染检强抗原检测)不建议对患有脑-肠轴功能障碍者进行Hp感染检测，无论检测方式为有创(如内镜活检)或3抗原检测)强4(1)(新增)在调查其他胃肠道疾病如炎症性肠病、乳糜泻或嗜酸性粒细胞性食管炎病因时，不建议进行Hp感染极低至低(2)(新增)在进行其他胃肠道疾病内镜检查时，若偶然发现Hp感染，建议在与患者或家属讨论风险与收益后进行治疗低5(1)建议对疑似缺铁性贫血者进行Hp感染无创检测，作为病因初步调查或后续治疗的一部分极低至低强(2)在缺铁性贫血治疗后行内镜检查时，建议检测Hp感染，并在确诊阳性时进行治疗极低至低(3)在铁补充治疗无效且排除其他缺铁性贫血原因的情况下，若于上消化道内镜检查中检测到Hp感染，应进行相应治疗低6(1)不建议在调查儿童身材矮小的原因时，进行Hp感染检测低强(2)(新增)在排除其他可能的生长障碍原因之前，不建议常规治疗Hp感染低弱(1)调查儿童原发性免疫性血小板减少性紫癜的病因时，不建议进行有创或无创p感染检测低7(2)(新增)治疗儿童原发性免疫性血小板减少性紫癜时，不建议为了提高血小板计数而治疗p感染8(新增)建议对有胃癌家族史的儿童进行Hp感染的无创检测低至中等9(新增)不建议对属于胃癌高风险种族或族裔群体的儿低强高强(2)在进行上消化道内镜检查时，建议至少获取胃活检6个样本(胃窦和胃体各采集1个活检样本用于培养和分子检测，并从胃窦与胃体前壁和后壁各采集2个样本用于组织病理学评估),中等强11建议在停止PPI2周后、停止抗生素和铋剂4周后，再进行诊断性内镜检测和无创中等强建议通过以下方法对Hp菌株耐药性进行检测：培养或实时聚合酶链反应用于克拉霉素耐药性，并根据耐药性结果进行根治高强13(新增)建议不使用粪便进行Hp感染的分子检测或培养，亦不建议用于药物敏感性测试低14建议使用以下测试之一来确定Hp感染治疗的成功：13C-LBT和2步法高强15不建议在临床中使用基于抗体的Hp感染检测方法，包括血清、全血、中等强16(新增)不建议在临床环境中使用分子测试检测Hp感染，包括血清、全血、尿液、唾液、牙菌斑和牙周袋样本中等强中等强18(1)(新增)建议使用克拉霉素耐药性测试指导根治，以最大化根治率中等强(2)(新增)在未进行克拉霉素耐药性测试的情况下，不建议使用克拉霉素中等强19(新增)不建议使用甲硝唑耐药性测试来指导根治，因为结果不可靠，且不会提高根治率低强(新增)建议使用抗生素敏感性测试指导三联疗法，包括高剂量PPI、高剂量阿莫西林，并持续14d,以最大化根治率21(新增)建议优先选择抗生素敏感性测试指导的三联疗法，而非序贯使用四联疗法低经验性一线根治方案低续14d(2)在确认菌株对克拉霉素耐药，并且对青霉素过敏的情况下，建议青少年使用含四环素的铋剂四联疗法注：Hp,幽门螺杆菌；PPI,质子泵抑制剂；UBT,尿素呼气试验；强推荐表明干预措施的预期效益明显超过潜在的不良反应有条件(11.1腹痛消化性溃疡仍是Hp感染明确且必须根除治疗的适应证。尽管既往研究提示Hp与儿童腹痛可能相关，但目前缺乏确切因果证据[4]。回顾性研究发现，患有十二指肠溃疡或胃、十二指肠糜烂的儿童常伴Hp感染[4],但症状学差异难以量化。来自不同地区的流行病学研究均未发现Hp感染状态与腹痛等消化道症状存在尤其在年轻人群中表现出一定保护趋势[7]。但由于研究多为回顾在嗜酸性粒细胞性食管炎方面，部分数据提示Hp感染可能降低发病率，但总体证据质量不高[9]。因此，新指南并未推荐因存在上述1.3缺铁性贫血铁缺乏及缺铁性贫血在儿童中常见，尤其在在难治性贫血患者中表现更显著[10]。尽管一些研究因混杂因素限现阶段数据尚不能确认其因果关系[11-12]。一项荟萃分析指出，在Hp感染率高于50%的地区，感染状态与身高发育之间无显著相关[11]。一项哥伦比亚地区的研究显示感染儿童的年生长速率略低，但差异较小[12]。当前缺乏根除治疗后长期生长追赶的前瞻性数因此，不建议将生长迟缓作为Hp根除治疗的适应证，后续需更多随thrombocytopenicpurpura,cITP)cITP为少见的儿童免疫性疾况不同。系统评价未发现Hp根除对提高儿童血小板水平具有显著作用[13]。因此，不推荐在无出血表现的cITP患儿中常规筛查Hp感染。对于因其他适应证进行内镜检查时偶然发现亚等高发地区[3]。尽管儿童时期Hp相关萎缩性胃炎发生率较低，但有胃癌家族史者可能为高风险人群[14]。考虑到Hp在家庭成员除，并通过抗生素敏感性试验(antimicrobialsusceptibilitytesting,AST)指导个体化治疗。2检测与诊断策略因作为核心目标，而非单纯追求病原学诊断[1]。上消化道内镜检活检样本可能受近期用药(如PPI或抗生素)或出血影响，从而活检组织进行AST,优先采用实时聚合酶链反应等分子技术，以快速识别克拉霉素和氟喹诺酮的耐药基因位点[1]。该方法较传统培养本。此外，建议使用适当的运输介质及冷链保存，以提高活检样本2.3粪便检测粪便分子检测虽具备一定应用潜力，但因样本现阶段不宜作为一线检测方式[1]。相比之下，传统粪便培养的阳UBT在儿童中的敏感度和特异度分别可达97.7%与96.1%,推荐用于随访根治效果[15]。单克隆抗原检测的敏感度为100%,特异度为92.8%[16],已取代多克隆抗体检测成为临床首选。需注意，6岁有非侵入性检测均应在停用PPI≥2周、停用抗生素或铋剂≥4周后进行，以避免假阴性[1]。2.5血清学与口腔标本检测血清抗体检测无法区分既往感染与活动性感染，因此不适用于临床诊断或疗效评估[1]。唾液、牙菌斑或牙周袋样本虽可能含Hp,但目前缺乏可靠证据支持其作为常3耐药性管理与根治策略3.1克拉霉素耐药由于克拉霉素相关的耐药率在全球持续升高，不再推荐其作为经验性治疗药物，除非地区耐药率明确低于15% [1]。克拉霉素耐药主要由23SrRNA突变导致，表现为治疗失败率升高[1]。在治疗前应进行克拉霉素AST以指导用药，尤其存在异质感染(同时存在敏感与耐药菌株)时更具价值。研究显示，基于AST结果定制治疗方案的根治率(88%~100%)显著优于经验性三联疗法(根治率<90%)[17-18]。因此，在国内当前抗生素滥用背景下，与耐药性加重[3]。量直接证据，治疗方案多参考成人研究，新指南推荐剂量详见表2。14d疗程的三联疗法疗效优于7d或10d疗程，尤其是在采用高剂量PPI和阿莫西林每日3次方案时[20]。依从性是影响疗效的关键表2不同种类药物Hp感染量药物体重(kg)早晨(mg)中午(mg)晚上(mg)枸橼酸铋钾¹阿莫西林甲硝唑克拉霉素四环素 120606020一2030一3040一4040一40500500500750750750250一250500一250500500750一750250一250500一250注：1)按铋元素剂量计算。如用次水杨酸铋，则推荐<10岁：3.3.2序贯及联合疗法序贯疗法的根治率低于三联疗法(90%vs.100%)[21]。然而，部分研究显示，14d的序贯疗法优于7d三联疗法(97%vs.80%)[21]。反对在克拉霉素耐药风险高的地3.3.3铋剂四联疗法儿童中使用铋剂的循证数据有限，但已有研究报道其根治率高于传统三联疗法(88%~97%)[22-24]。不良3.3.4青霉素过敏主诉或疑似青霉素过敏者中，需核实并检硝唑三联疗法。若同时对克拉霉素耐药，8岁以上患儿可考虑使用含四环素的铋剂四联疗法。8岁以下患者可考虑在低耐药地区使用氟喹4新、旧指南及国内共识的对比4.1新、旧指南的主要差异4.1.1疾病相关性的理解更新新指南扩展了对Hp感染相关疾病的认识，除了传统的胃炎和消化性溃疡[2],还讨论了其在过敏性疾病、炎症性肠病和乳糜泻中的潜在作用[1]。Hp可能通过黏膜免疫调节影响部分免疫相关疾病的发生，但现有证据有限[1]。新指南总体强调“慎筛查、重适应证”,在无明确消化道症状时，4.1.2诊断策略的精细化新指南细化了胃镜活检的标准化流程，推荐至少采集6处标本(胃窦与胃体),以提高确诊率及耐药性评估的准确性[1]。同时，提出分子检测(如聚合酶链反应检测耐药基因)作为传统快速尿素酶试验和病理学的补充[1]。这些措施4.1.3治疗策略的优化与延伸新指南强调在抗菌治疗中应优先依赖AST,避免在未检测耐药性时经验性使用克拉霉素[1]。推荐疗程统一延长至14d,并在高耐药背景下优先考虑含铋四联疗法。应用[1]。与旧指南仅提出三联疗法+短疗程相比[2],这一策略指导的含铋方案，而避免盲目使用克拉霉素经验方案[1,3]。4.2新指南与国内共识的对比4.2.1筛查人群与疾病风险认知国际新指南认为儿童Hp感史或其他高危因素时进行筛查[1]。相比之下，国内共识更强调Hp在胃癌发生中的起始作用。在我国，成人Hp感染率约为42.3%,儿童、青少年则约为35.6%,胃癌发病率约为30.0/10万，约是全球平均水平的1.6倍，Hp感染率与胃癌发病率呈正相关[25]。在这一癌高发地区和家庭聚集性病例中，具有现实意义[3]。但过度筛查可能导致每年新增超过1亿人次检测需求，增加医疗资源消耗和抗生素使用风险。因此更可行的策略是聚焦高危人群，例如采用“家庭4.2.2诊断策略国际新指南强调在条件允许的中心开展有创结果决定是否进行胃镜；而在三级医院和高水平中心，则鼓励开展AST或分子检测[3]。这种分层模式兼顾了诊断的可及性4.2.3治疗路径与依从性管理国际新指南明确要求在耐药率并统一推荐14d疗程[1]。国内共识则考虑到AST覆盖率有限，允[3]。这一选择反映了我国高耐药率与检测资源不足的现实，同时4.2.4特殊疾病的管理在特殊疾病方面，国际指南更新后认而在我国，由于部分患儿对常规治疗反应不佳，有10%~20%的cITP患者血小板水平长期难以改善，Hp感染被认为可能是一个可逆的病因[3]。因此，国内共识提出可在cITP患儿中进行Hp检测和根除治疗，以期改善疾病结局[3]。该策略的优势在于操作简便、不良4.2.5药物剂量与推荐策略国际新指南更强调按体重分层的不同剂量，强调通过标准化剂量提高依从性[1]。国内共识更倾向于以mg/(kg·d)剂量范围表述，并给出最大剂量限制。例如，阿莫西林推荐50mg/(kg·