继发性骨质疏松病理生理、诊断与治疗总结2026

继发性骨质疏松病理生理、诊断与治疗总结2026骨质疏松是一种高发的骨骼系统疾病，其特征为骨量降低和骨微结构破坏，导致脆性骨折风险升高。全球约有

2

亿人受骨质疏松影响，尤以绝经后女性和老年人为主，且与显著的发病率、死亡率及医疗成本相关。脆性骨折（尤其是髋部和椎体骨折）可导致慢性疼痛、活动能力下降、生活自理能力丧失以及死亡风险增加，老年患者髋部骨折后

1

年死亡率可达

20%~30%。根据世界卫生组织（WHO）定义，绝经后女性和

50

岁以上人群的骨质疏松诊断标准为：经双能

X

线吸收法（DXA）测量的腰椎、全髋或股骨颈骨密度

T

值≤-2.5。除骨密度外，多数指南还将特定骨折史或通过

FRAX

计算器等工具评估的高骨折风险，作为启动抗骨质疏松治疗的指征。对于绝经前女性和50

岁以下人群，推荐使用

Z

值，骨质疏松通常定义为低骨密度（Z

值≤-2.0）伴低能量骨折。与年龄相关性激素下降相关的原发性骨质疏松是本病最常见的类型。然而，慢性疾病、药物使用和内分泌紊乱等其他因素也可导致骨骼脆性增加，这些因素统称为继发性骨质疏松。继发性骨质疏松虽常见，但识别率不足。将骨质疏松分为原发性和继发性具有一定的主观性，且两者可同时存在。继发性骨质疏松是指存在一种或多种骨损害继发性病因的患者出现低骨密度、脆性骨折或两者并存的情况。重要的是，继发性骨质疏松可发生在无原发性骨质疏松传统危险因素的人群中。在诊断原发性骨质疏松之前，应系统排除继发性骨质疏松，尤其是绝经前女性和男性患者。早期识别继发性骨质疏松还能实现针对性管理，减轻该疾病给个人和社会带来的负担。全面评估（包括详细的个人史和家族史、体格检查及实验室检查）对于识别骨折临床危险因素、影响骨健康的药物使用史以及基础疾病至关重要。本综述阐述了与继发性骨质疏松相关的疾病和药物谱，提供了恰当的诊断方法指导，并总结了当前的管理建议。同时讨论了多病共存对老年人继发性骨质疏松患病率的影响，并指出了改善患者预后所需进一步研究的领域。本综述具有重要的时效性，因为老年人多病共存现象日益普遍，且影响骨骼的药物广泛使用，增加了继发性骨质疏松的临床负担和诊断复杂性。继发性骨质疏松的患病率尽管原发性骨质疏松是本病最常见的类型，但

2006

年的一项全面文献综述显示，在骨质疏松患者中，近

2/3

的男性、超过半数的绝经前和围绝经期女性以及约

1/5

的绝经后女性存在继发性病因。这些继发性病因种类多样，包括库欣综合征、胃肠道疾病、血液系统疾病、甲状腺功能亢进症、性腺功能减退症、特发性高钙尿症、药物使用、原发性甲状旁腺功能亢进症、风湿性疾病以及实体器官移植（见BOX1）。最常见的继发性骨质疏松类型是口服糖皮质激素诱导的骨质疏松，这类药物在全球范围内广泛使用。基于人群的研究显示，不同国家糖皮质激素的年使用率存在差异，范围为

2%~17%（美国为

6.8%，中国台湾为

17.5%，丹麦为

2.2%）（见"药物使用"

章节）。接受长期口服糖皮质激素治疗的患者中，骨质疏松、骨折或两者并存的患病率高达

30%~50%。一项基于英国全科医疗研究数据库的回顾性队列研究纳入了

244235

名口服糖皮质激素使用者和

244235

名对照者（平均年龄

57

岁，女性占

58.6%），结果显示糖皮质激素使用与骨折风险呈剂量依赖性增加。泼尼松龙每日剂量≤2.5mg

时，髋部骨折风险为

0.99（95%

置信区间

CI0.82~1.20）；每日剂量

2.5~7.5mg

时，风险升至

1.77（95%CI1.55~2.02）；每日剂量≥7.5mg

时，风险达

2.27（95%CI1.94~2.66）。椎体骨折的相对风险分别为

1.55（95%CI1.20~2.01）、2.59（95%CI2.16~3.10）和

5.18（95%CI4.25~6.31）。重要的是，即使是低剂量糖皮质激素（泼尼松龙每日≤2.5mg）也会增加椎体骨折风险，这凸显了对使用此类药物的患者进行早期骨折风险评估和预防的必要性。糖尿病作为全球日益严峻的健康问题，是另一种与骨折风险升高相关的常见疾病。根据国际糖尿病联合会的数据，2019

年全球

1

型糖尿病（T1DM）和

2

型糖尿病（T2DM）的合并患病率约为

9.3%，预计到

2045

年将升至10.9%。多项基于人群的研究证实，糖尿病患者的骨折风险升高。2023

年一项观察性研究的

meta

分析显示，在

11603

名T2DM

患者中，骨质疏松（定义为腰椎、股骨颈或全髋骨密度

T

值≤-2.5，或

T

值≤-2.5

伴骨折史）的患病率为

27.7%。一项针对糖尿病患者观察性研究的系统评价和

meta

分析显示，髋部骨折风险（T1DM：相对风险

RR4.93，95%CI3.06~7.95；T2DM：RR1.33，95%CI1.19~1.49）和所有非椎体骨折风险（T1DM：RR1.92，95%CI0.92~3.99；T2DM：RR1.19，95%CI1.11~1.28）均升高。此外，一项纳入

8

项队列研究、共738018

名受试者的

meta

分析表明，T2DM

患者发生新发椎体骨折的风险升高（比值比

OR1.35，95%CI1.27~1.44）。BOX1

与继发性骨质疏松相关的疾病ᵃ内分泌疾病库欣综合征（面部和上背部脂肪堆积、易瘀伤、皮肤菲薄、满月脸、肌肉萎缩、紫纹）甲状旁腺功能亢进症甲状腺功能亢进症（甲状腺肿大、脉搏加快）性激素缺乏（男性性腺功能减退症表现为睾丸萎缩）胃肠道疾病与干预减重手术（手术瘢痕）乳糜泻炎症性肠病小肠切除术（手术瘢痕）遗传性疾病ᵇ低磷酸酯酶症（骨痛或压痛、慢性肌肉骨骼疼痛、骨折（尤其是复发性、非典型性或愈合不良性骨折，包括应力性骨折，尤以跖骨多见）、牙列发育不良）成骨不全症（蓝巩膜、听力下降、牙列发育不良）X

连锁低磷血症（全身疼痛、牙列发育不良、近端肌无力）特发性高钙尿症肾小管疾病血液系统疾病意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）多发性骨髓瘤系统性肥大细胞增多症（皮疹、荨麻疹）地中海贫血代谢性疾病低磷性骨软化症（肌肉骨骼疼痛、近端肌力减退）肥胖相关骨脆性肌肉骨骼疾病炎症性关节炎埃勒斯

-

当洛斯综合征（蜘蛛指、关节松弛、关节活动过度、肢体细长）神经与精神疾病神经性厌食痴呆帕金森病卒中肺部疾病慢性阻塞性肺疾病囊性纤维化肾脏疾病慢性肾脏病其他病因HIV

感染制动铁过载器官移植肝脏疾病慢性肝病（肝肿大）妊娠和哺乳期相关骨质疏松ᵃ相关临床表现已在括号内注明。ᵇ所列疾病为与骨脆性相关但并非继发性骨质疏松直接病因的疾病，纳入此处以辅助鉴别诊断。继发性骨质疏松的发病机制继发性骨质疏松可由多种基础疾病（见BOX1）和多种药物使用（见表

1）引起，其中大多数通过影响骨重建和骨强度的共同机制发挥作用。这些机制为理解临床实践中的骨丢失模式和骨折风险提供了实用框架。在多数继发性骨质疏松病例中，发病机制具有多因素性。用于治疗基础疾病的药物（尤其是糖皮质激素）常是重要的促成因素，而合并症、营养不良、低体重指数（BMI）、活动能力下降、肌少症以及跌倒风险增加也在疾病进展中发挥重要作用。BOX1

所列疾病的特征均为骨密度降低伴骨微结构破坏和骨脆性增加。在糖尿病中，还证实存在骨基质和矿物质异常，可独立导致骨强度下降。以下基于患病率从BOX1

中选取部分基础疾病进行详细阐述。基础疾病神经性厌食神经性厌食是一种进食障碍，约影响

1.0%

的女性和

0.3%

的男性，其特征为极端食物限制、体重极低、强烈的增重恐惧以及体像障碍。该病在青少年和年轻成人中更为常见，发病高峰为

15~19

岁。神经性厌食与长期骨折风险升高相关，一项为期

40

年的队列研究显示，其骨折发生率较普通人群增加

46%。骨代谢异常不仅由营养不良引起，还由功能性低促性腺激素性性腺功能减退症和胰岛素样生长因子

1（IGF1）抑制介导，这使其与体质性消瘦导致的骨改变有所区别。慢性炎症许多继发性骨质疏松的基础病因以慢性炎症为特征，常伴有间歇性急性炎症发作。慢性肝病成人患者的骨折患病率为

6%~35%，40

岁以上慢性阻塞性肺疾病成人患者约为

10%，类风湿关节炎成人患者为

0.5%~1.0%，炎症性肠病成人患者约为

0.3%。这些及其他慢性炎症性疾病均与促炎、促吸收细胞因子（如肿瘤坏死因子

TNF、白细胞介素

IL-1、IL-6

和

IL-17）的产生增加相关。这些过程与

TNF

配体超家族成员

11（又称核因子

κB

受体活化因子配体

RANKL）和TNF

受体超家族成员

11B（又称骨保护素

OPG）之间的信号传导失调共同作用，刺激破骨细胞生成，增加破骨细胞活性并延长其寿命。此外，慢性炎症可通过下调

Wnt

信号通路损害骨形成，并通过体重减轻、活动减少和肌少症间接导致骨丢失。内分泌疾病内分泌异常对骨骼具有直接的不良影响。甲状旁腺和甲状腺疾病、性腺功能减退症或绝经导致的性激素缺乏、内源性糖皮质激素（如皮质醇）过量，均可加速骨吸收并减少骨形成，导致快速的骨骼脆性增加。原发性甲状旁腺功能亢进症还可导致高钙血症相关性骨丢失（成人患病率

0.1%~0.4%），尽管该疾病也可发生于恶性肿瘤、血液系统疾病或异位骨化三醇产生（如结节病）的背景下。继发性甲状旁腺功能亢进症在慢性肾脏病中常见，也可由维生素

D

不足或缺乏引起，而维生素

D

缺乏的患病率在许多与继发性骨质疏松相关的疾病中均升高。在糖尿病中，低骨转换和晚期糖基化终末产物的蓄积损害骨质量和骨强度。此外，骨微血管破坏，以及低血糖、周围神经病变、肌少症和视力障碍相关的跌倒风险增加，共同导致骨折风险升高。英国生物银行的一项大规模研究数据表明，两种类型的糖尿病均会增加骨折风险，但

T1DM

患者的风险最高。在

T2DM

中，病程与骨折风险呈时间依赖性增加，且微血管并发症的存在会进一步放大这种风险。此外，尽管骨密度正常甚至升高，骨折风险仍可能增加。然而，由于标准

FRAX

计算模型未纳入糖尿病这一因素，T2DM

患者的骨折风险可能被低估。因此，国际骨质疏松基金会骨与糖尿病工作组提出了特定的校正方法以改善风险评估，例如在

FRAX

中用

T2DM

替代类风湿关节炎。血液系统疾病在多发性骨髓瘤和意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）中，肿瘤浆细胞诱导的骨吸收增加和骨形成抑制导致局部骨病变和全身性骨丢失。基于DXA

的研究显示，约

30%

的新诊断多发性骨髓瘤患者和25%~40%

的

MGUS

患者存在骨质疏松，而年龄匹配的对照人群中这一比例为

15%~20%。在系统性肥大细胞增多症中，活化的肥大细胞释放多种因子，增加骨吸收并抑制骨形成，导致溶骨性病变和全身性骨质疏松，但矛盾的是也可出现骨硬化性病变。一项纳入

157

名惰性系统性肥大细胞增多症患者（男性

65

名，女性

92

名，平均年龄

54±12

岁）的队列研究显示，骨质疏松性骨折（62%

为椎体骨折）常见，影响

37%

的患者，而

28%

的患者存在骨质疏松（低骨密度）。低磷性骨软化症低磷性骨软化症是一种罕见的代谢性疾病，由慢性磷酸盐消耗导致骨矿化障碍引起。其病因可分为成纤维细胞生长因子

23（FGF23）介导型（如

X

连锁低磷血症、肿瘤诱导的骨软化症）和非

FGF23

介导型（如遗传性或获得性范可尼综合征，例如使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HIV

或乙型肝炎感染所致）。临床上，患者表现为骨痛、肌无力、疲劳以及应力性或不全性骨折。初始评估时的典型实验室发现（低血清磷水平伴碱性磷酸酶水平升高）是关键的诊断线索，可避免不必要的骨活检和不恰当的抗吸收药物治疗，因为这类药物对低磷性骨软化症患者无益处。肥胖相关骨脆性尽管肥胖患者的骨密度正常甚至升高，但脂肪组织增加以及骨骼无法适应增加的机械负荷，会对骨质量和骨强度产生不利影响。肥胖患者的跌倒风险也会增加，且跌倒的各种生物力学特征会增加特定部位的骨折风险。用于治疗肥胖的减重手术，尤其是吸收不良型手术，与高转换型骨丢失、骨微结构改变以及骨折风险升高相关。2016

年，Rousseau

等人提出了骨折部位模式的概念，描述了减重手术前观察到的

"肥胖相关"

骨折模式向术后随访期间更经典的

"骨质疏松"

模式的转变。在这项回顾性研究中，肥胖患者的下肢远端骨折风险高于非肥胖对照者。在接受减重手术的肥胖患者组中，股骨、髋部、骨盆和上肢等典型骨质疏松部位的骨折发生率高于未接受手术的肥胖患者或非肥胖对照者。妊娠和哺乳期相关骨质疏松发生在妊娠或哺乳期的骨脆性和骨折称为妊娠和哺乳期相关骨质疏松（PLO）。在人群水平上，PLO

的估计发病率约为每百万人

4~8

例，凸显其罕见性。尽管多发性椎体骨折常见，但也可发生髋部、骨盆、骶骨或其他部位的骨折。一项针对

PLO

患者的回顾性队列研究显示，78.9%

的骨折为椎体骨折，17.5%

为骨盆骨折，3.5%

累及股骨近端。经髂骨活检组织形态计量学和显微计算机断层扫描显示，患者通常存在严重的骨结构缺陷和低骨形成率。大多数此类患者无其他可识别的骨质疏松继发性病因，但常有儿童期骨折史、骨质疏松家族史或两者并存。PLO

的发病机制尚未完全阐明，但可能是多因素的。疾病发病年龄早、病情严重（多发性椎体骨折）、家族史以及骨折模式，提示遗传因素可能参与其中。其他提出的机制包括激素变化、钙和维生素

D

代谢改变以及骨重建紊乱。PLO

在妊娠和哺乳期结束后可自行缓解。多病共存与骨质疏松多病共存通常定义为同一人同时存在两种或两种以上慢性疾病，已成为全球主要的公共卫生问题。多病共存在老年人中尤为常见，且随着各国预期寿命的延长，其患病率预计将进一步上升。多种疾病共存与过早死亡、身体功能和生活质量下降以及医疗服务使用增加相关。导致多病共存的途径复杂且相互关联，涉及生物衰老、生理过程以及更广泛的健康社会决定因素（如社会经济劣势）。德国一项纳入10660

名

50

岁以上成人（女性占

53.5%）的研究发现，2/3

的骨质疏松患者（占参与者的

8.7%）同时患有两种以上其他疾病。此外，骨折时存在多病共存与骨质疏松接受检查和治疗的可能性显著降低相关。在高骨折风险人群中，慢性肾脏病、痴呆和

T2DM

与

DXA

检查转诊率和骨质疏松治疗率低相关。对于

70

岁以上、多病共存且骨折风险已很高的老年人，通常无需进行广泛的生物学检查以识别继发性骨质疏松病因，因为检查结果不会显著改变管理方案。但对于无明显骨质疏松病因的年轻患者，仍应进行全面评估。药物使用对骨骼产生不良影响并可导致继发性骨质疏松的药物见表

1。以下基于已明确的骨骼效应和骨质疏松高危人群的临床相关性，从表

1

中选取五类药物进行讨论：糖皮质激素、芳香化酶抑制剂、左甲状腺素（levothyroxine）、质子泵抑制剂和抗逆转录病毒治疗。表

1

与继发性骨质疏松相关的药物药物骨形成骨吸收骨密度骨折备注雄激素受体抑制剂↓↑↓↑雄激素与雄激素受体结合减少可诱导代偿性雄激素产生增加或

AR

基因表达上调；骨丢失加速且持续（每年

3%~5%）；肌肉量减少；跌倒风险增加抗抑郁药（三环类抗抑郁药

TCAs

和选择性

5-

羟色胺再摄取抑制剂

SSRIs）↓↑↓（全髋较腰椎更明显）↑（以非椎体骨折和髋部骨折为主）TCAs

和

SSRIs

的骨折风险无差异；跌倒风险增加抗癫痫药↑↑↓↑细胞色素

P450

活性增加；影响维生素

D

代谢抗逆转录病毒治疗↓↑↓↑富马酸替诺福韦二吡呋酯的作用最为显著芳香化酶抑制剂↑↑↓↑内源性雌激素减少环孢素↑↑↓?无去铁胺（deferoxamine）↓↑↓↓高钙尿症；β

地中海贫血患者存在多种骨丢失混杂因素糖皮质激素↓↑↓（腰椎较全髋更明显）↑（椎体骨折较非椎体骨折更显著）治疗第

1

年骨密度丢失和骨折风险最高促性腺激素释放激素类似物↑↑↓↑内源性性激素减少组胺

H2

受体阻滞剂??无变化（或↓）↑或无变化钙、镁和维生素吸收减少肝素↓↑↓（全髋和前臂）↑或无变化治疗通常为短期；无腰椎骨密度数据；低分子肝素的影响减轻左甲状腺素（levothyroxine）↑↑↓↑仅在超生理剂量时发生袢利尿剂↑↑↓↑（髋部）或无变化肾脏钙排泄增加醋酸甲羟孕酮无变化↑↓↑或无变化通过雌激素缺乏产生间接作用；治疗第

1~2

年骨密度丢失最显著甲氨蝶呤（methotrexate）↓↑↓↑肿瘤治疗使用高剂量时骨折风险增加，但风湿病学使用低剂量时罕见阿片类药物↓?↓↑可诱导性腺功能减退症；跌倒风险增加质子泵抑制剂（PPIs）无变化（或↑）无变化（或↑）无变化（或↓）↑钙、镁和维生素吸收减少他克莫司（tacrolimus）无变化↑↓?无噻唑烷二酮类↓↑↓↑尤以绝经后人群为甚维生素

A（类视黄醇）↓↑?↑（髋部）呈

U

型效应（低水平和高水平均增加髋部骨折风险）华法林（warfarin）↓↑↓或无变化↑或无变化维生素

K

通路和骨钙素

γ-

羧化作用受损注：↓表示降低，↑表示升高。糖皮质激素糖皮质激素治疗是药物诱导性骨质疏松最常见的病因。糖皮质激素通过抑制成骨细胞增殖、诱导骨细胞凋亡以及干扰钙和维生素

D

代谢，即使在低剂量下也会增加骨折风险。不良结局既源于对骨细胞的直接作用，也源于性激素和

IGF1

分泌减少、肠道钙吸收降低以及肾脏钙排泄增加的间接作用，这些作用可伴随继发性甲状旁腺功能亢进症。破骨细胞生成和活性增加导致早期短暂的骨吸收增加，同时成骨细胞增殖、分化和存活受到抑制，导致骨形成减少，且这种减少在糖皮质激素治疗期间持续存在。还观察到骨细胞凋亡增加。糖皮质激素使用至少

3

个月与骨折风险显著升高相关。松质骨受影响程度大于皮质骨，椎体骨折是糖皮质激素治疗相关的最常见骨折类型。一项

meta

分析显示，治疗前

3~6

个月骨丢失迅速，椎体骨折风险较高，而治疗超过

6

个月后椎体骨折风险有所下降。相比之下，非椎体骨折的发生率随糖皮质激素慢性治疗而增加。除使用时长外，糖皮质激素的剂量也很重要。尽管通常认为泼尼松每日

7.5mg

是产生骨骼有害效应的阈值，但已有每日剂量低至

2.5mg

即可导致骨折的报道。有限证据表明，通过其他途径（如吸入、硬膜外或局部）给予糖皮质激素也可能对骨骼产生不良影响，尽管程度较轻。芳香化酶抑制剂约

70%

的激素受体阳性乳腺癌患者接受芳香化酶抑制剂治疗。芳香化酶抑制剂诱导雌激素缺乏，增加骨转换和骨吸收，导致骨丢失和骨折风险升高。其骨丢失速率高于自然绝经，且与雌激素降低的速度和幅度呈正相关。所有启动芳香化酶抑制剂治疗的患者均应评估骨折风险。对于接受促性腺激素释放激素类似物联合芳香化酶抑制剂治疗的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，雌激素水平下降尤为突然，骨丢失速率较自然绝经或单独使用芳香化酶抑制剂显著加快，因此需要早期评估并积极管理骨折风险。左甲状腺素（levothyroxine）甲状腺激素刺激破骨细胞活性。因此，用于甲状腺癌患者促甲状腺激素（TSH）抑制治疗的高剂量左甲状腺素可诱导亚临床甲状腺功能亢进症，导致骨转换增加和骨丢失，尤以绝经后女性为甚。骨折风险似乎与

TSH

抑制的程度相关。治疗的首要任务是处理基础疾病，但对于存在显著或持续性骨丢失的患者，尤其是接受长期左甲状腺素治疗的甲状腺癌患者，也可使用骨吸收抑制剂。质子泵抑制剂（PPIs）质子泵抑制剂广泛用于治疗酸相关性胃肠道疾病。然而，其长期使用（有时是不恰当使用，即无持续指征的延长使用）引发了担忧。观察性研究表明，使用

PPI

会增加骨折风险，尤其是椎体骨折。2020

年的一项

meta

分析报道了

PPI

使用与骨折风险之间的剂量依赖性关联，这一结果得到了前瞻性队列研究数据的支持。2019

年的一项

meta

分析显示，PPI剂量显著改变髋部骨折风险（低剂量治疗

RR1.17；高剂量治疗

RR1.30）。然而，由于现有研究结果不一致，治疗时长对骨折风险的影响仍不确定。抗逆转录病毒治疗HIV

感染者的骨丢失既由感染本身引起，也由抗逆转录病毒治疗导致。HIV

介导的机制包括慢性免疫激活、促吸收细胞因子升高和成骨细胞功能受损，而抗逆转录病毒治疗（尤其是富马酸替诺福韦二吡呋酯）通过肾脏磷酸盐消耗、继发性甲状旁腺功能亢进症以及对骨细胞的直接作用导致骨丢失。这些重叠机制共同导致骨密度降低和骨折风险增加，且抗逆转录病毒治疗会放大

HIV

感染本身已造成的骨丢失。DXA

研究显示，4%~15%

的

HIV

感染者存在骨质疏松，30%~40%

存在骨量减少。骨折患病率约为

6%~7%，发病率约为普通人群的

1.5~2.0

倍。继发性骨质疏松的管理指南许多临床指南建议，对符合特定标准的人群进行广泛的继发性骨质疏松病因检查，包括男性、绝经前女性以及无骨质疏松相关经典危险因素、合并症或药物使用史的人群（见BOX2）。多个学会和组织已发布了针对骨质疏松患者潜在继发性病因的检测建议。尽管当前大多数骨质疏松临床实践指南主要针对原发性绝经后骨质疏松，但越来越多的指南纳入了各种继发性骨质疏松的管理建议，如糖尿病、糖皮质激素使用、器官移植和减重手术相关骨质疏松。此外，还发布了针对乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗和前列腺癌雄激素剥夺治疗相关骨质疏松的专门指南。男性骨质疏松指南也包含了继发性病因的相关章节。继发性骨质疏松的诊断临床怀疑继发性骨质疏松的高发病率，尤其是在非典型骨质疏松高危人群中出现不明原因低骨密度或骨折（见BOX3），以及无相关合并症或药物使用史的患者中，要求临床医生保持警惕和高度的临床怀疑。值得注意的是，继发性骨质疏松与发病年龄较轻、骨密度意外降低以及多发性椎体或非椎体骨折相关（见BOX2）。当患者对骨活性药物治疗反应不佳时，也应考虑继发性骨质疏松，例如尽管使用双膦酸盐类药物或地舒单抗（denosumab）治疗，但羧基末端胶原交联水平持续升高；骨密度增加不足；或尽管接受抗骨质疏松治疗但仍发生复发性骨折。尽管原发性和继发性骨质疏松的

T

值无明确界限，但一名

65

岁女性，T

值为

-3.0，有重度吸烟史、低BMI

和骨质疏松家族史，很可能患有原发性骨质疏松。相比之下，一名

55

岁女性，T

值相同，BMI

正常，无经典骨折临床危险因素，同时伴有疲劳和

C

反应蛋白水平升高，则很可能患有继发性骨质疏松。重要的是，在年轻成人中，单纯低骨密度（Z

值≤-2.0）并不总是提示骨质疏松，但低骨密度合并椎体或非椎体骨折为这些人群的骨质疏松提供了充分证据。对于存在低骨密度、骨折或两者并存的患者，尤其是男性和年轻患者，以下临床方法有助于排除原发性骨质疏松诊断并识别潜在的继发性病因，以实现针对性管理（见图

1）。病史采集应采集完整的病史，包括既往和现患疾病（见BOX1）以及已知影响骨代谢或加速骨丢失的药物长期使用史（见表

1）。原发性和继发性骨质疏松的共同临床危险因素包括年龄、绝经状态、低

BMI（<19kg/m²）、进食障碍、吸烟、过量饮酒（每日≥2

个标准饮酒单位）、缺乏体育锻炼或制动。还应记录患者的骨折史和骨质疏松家族史。体格检查应测量患者的身高和体重，并计算

BMI。无论是有意还是无意的体重减轻，均与骨密度降低和骨折风险增加相关。应将当前身高与患者的历史最高身高进行比较，以确定身高丢失情况。尽管常被忽视，但全面的体格检查对于排除骨软化症或遗传性骨骼疾病（见BOX1）等其他疾病，并指导继发性骨质疏松病因的检查至关重要。影像学检查DXA

测量骨密度是继发性骨质疏松诊断和骨折风险评估的核心。继发性骨质疏松的

DXA

诊断标准与原发性骨质疏松相同：腰椎、股骨颈或全髋

T

值≤-2.5。当身高丢失≥4cm

时，应考虑通过

DXA

或常规

X

线片进行椎体骨折评估。当常规

X

线片无法明确诊断椎体骨折时，可使用计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等其他影像学检查，但这些检查无法为评估继发性骨质疏松提供有用信息。BOX2

临床实践中的继发性骨质疏松：假设病例讨论一名

65

岁男性，有

15

年慢性阻塞性肺疾病病史，因常规随访就诊。患者诉轻度背痛，但无既往重大骨折史。其治疗包括长期吸入糖皮质激素和数次短期口服糖皮质激素（每次

<3

个月）以治疗症状加重。体格检查发现轻度脊柱后凸和脊柱活动度降低。与既往记录相比，身高丢失

6cm。DXA

检查显示腰椎

T

值为

-2.6，股骨颈

T

值为

-2.1。胸椎

X

线片显示多个胸椎椎体骨折。实验室检查未发现其他继发性病因。该患者被诊断为慢性阻塞性肺疾病相关继发性骨质疏松，吸入和间歇性口服糖皮质激素使用均促成了骨脆性增加。尽管单独短期口服糖皮质激素不足以达到糖皮质激素诱导性骨质疏松的诊断标准，但在该背景下构成了额外的危险因素。给予特立帕肽（teriparatide）治疗骨质疏松，并使用简单镇痛药进行疼痛管理，患者临床结局良好，随访期间未发生新的椎体骨折。生化评估在启动治疗前，所有骨质疏松患者均应进行基础实验室检查，部分患者可能需要根据其临床情况和初始实验室结果进行进一步评估。这些检查可识别导致骨骼脆性且需要额外干预的疾病，某些发现还与初始抗骨质疏松治疗药物的选择相关。常规检查包括血清

25-

羟维生素

D、白蛋白、碱性磷酸酶、钙、肌酐、C

反应蛋白、肝酶、甲状旁腺激素、磷、TSH

水平，以及估算肾小球滤过率（eGFR）、全血细胞计数和血清蛋白电泳。必要时的进一步检查包括

24

小时尿钙、皮质醇、肌酐和磷排泄量，以及血清

1,25-

二羟维生素

D、乳糜泻抗体、骨特异性碱性磷酸酶、铁、相关肽、睾酮和类胰蛋白酶水平。骨髓活检部分患者可能需要进行骨髓穿刺和活检，以确认或排除克隆性肥大细胞疾病（如系统性肥大细胞增多症）。当前临床实践指南建议，大多数

MGUS

患者应进行骨髓活检以排查多发性骨髓瘤，其特征为骨髓中单克隆浆细胞比例≥10%以及其他诊断标准。基因检测基因检测有助于诊断遗传性单基因骨骼疾病，如成骨不全症、低磷酸酯酶症、X

连锁骨质疏松和

X

连锁低磷血症。这些疾病并非继发性骨质疏松的病因，而是与骨脆性增加相关的骨骼疾病。基因检测适用于已排除继发性病因、存在低骨密度和骨折且有骨折家族史的绝经前女性和

50

岁以下人群。由于这些疾病罕见，此类患者应转诊至具有相关专业知识的专科中心进行进一步评估和恰当治疗。I

型胶原生物合成相关基因以及

LRP5、PLS3、SGMS2

和

WNT1

基因缺陷是年轻成人骨质疏松最常见的已知病因，其中许多患者此前被归类为特发性骨质疏松。然而，尽管有这些发现，大多数年轻成人骨质疏松病例仍缺乏明确的遗传病因，其潜在机制在很大程度上仍未知。值得注意的是，2023

年在一名患有严重骨质疏松的

40

岁男性中发现了

RUNX1

基因变异，凸显了单基因致病因素的范围正在不断扩大。继发性骨质疏松的治疗治疗继发性骨质疏松的第一步是识别并治疗基础疾病，或调整导致骨丢失的药物。基于原发性绝经后骨质疏松的研究证据，推荐在继发性骨质疏松的管理中进行生活方式调整。应通过饮食或补充剂确保充足的钙和维生素

D

摄入，建议进行负重运动、戒烟、避免过量饮酒，并实施跌倒预防策略以降低骨折风险。抗骨质疏松治疗对继发性骨质疏松患者有益。然而，许多此类治疗的临床试验排除了合并症患者，因此用于指导这些患者治疗决策（如药物类型、剂量和疗程）的证据有限。此外，部分继发性骨质疏松病因存在药物禁忌证（例如，严重慢性肾脏病患者

eGFR<30ml/min/1.73m²

禁用双膦酸盐类药物），且多病共存患者的用药依从性可能存在问题。治疗应根据基础病因、骨折风险、合并症和禁忌证进行个体化制定。当怀疑低骨密度合并骨软化症或其他矿化缺陷时，在启动双膦酸盐类药物或地舒单抗（denosumab）等抗吸收治疗前应进行仔细评估，因为这些药物可能进一步损害矿化。然而，当存在吸收不良时（例如胃旁路术后），唑来膦酸（zoledronicacid）或地舒单抗（denosumab）是首选治疗药物。对于严重慢性肾脏病（eGFR<30ml/min/1.73m²）患者，继发性骨质疏松的管理较为复杂，因为需要区分真性骨质疏松与慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD），如无动力性骨病，后者会影响抗吸收治疗的安全性和有效性。骨活检是诊断CKD-MBD

的金标准，但在临床实践中，低甲状旁腺激素和骨特异性碱性磷酸酶水平通常具有诊断价值。目前已有针对常见继发性骨质疏松病因的专门指南，如糖尿病、糖皮质激素治疗、器官移植和减重手术相关骨质疏松，以及芳香化酶抑制剂和雄激素剥夺治疗相关骨质疏松。2024

年，欧洲钙化组织学会推荐，中危骨折风险的糖皮质激素诱导性骨质疏松患者首选口服双膦酸盐类药物治疗，高危患者使用地舒单抗（denosumab）或唑来膦酸（zoledronate），极高危患者使用罗莫佐单抗（romosozumab）或特立帕肽（teriparatide）。美国风湿病学会和英国国家骨质疏松指南组的指南均将阿巴洛肽（abaloparatide）和罗莫佐单抗（romosozumab）列为接受糖皮质激素治疗的极高危患者的治疗选择。相比之下，由于在该人群中可用的临床证据有限，欧洲钙化组织学会目前不推荐阿巴洛肽（abaloparatide）用于糖皮质激素诱导性骨质疏松。已有多项关于接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者骨质疏松管理的指南发布。干预标准虽有所不同，但均一致认为治疗启动阈值应低于绝经后骨质疏松（骨密度

T

值

<-2.0，或<-1.0

伴其他危险因素）。双膦酸盐类药物和地舒单抗（denosumab）均可增加骨密度，是这些患者的有效治疗选择，但只有地舒单抗（denosumab）被证实可降低骨折风险。临床试验数据表明，双膦酸盐类药物和地舒单抗（denosumab）还可能改善无病生存期。如果选择地舒单抗（denosumab）治疗，应制定

"停药"

策略以降低停药后发生多发性椎体骨折的风险。停用地舒单抗（denosumab）的患者应接受后续抗吸收治疗（如唑来膦酸），并在第

1

年内密切监测，因为大多数骨丢失通常发生在停药后的前

12

个月。与原发性绝经后骨质疏松不同，当基础病因持续存在时（例如正在进行糖皮质激素治疗），继发性骨质疏松通常不推荐药物假期，因为通常需要持续的抗吸收治疗以维持骨保护作用。BOX3

继发性骨质疏松的临床怀疑指征在以下情况下应考虑继发性骨质疏松：绝经前女性和

50

岁以下人群，出现：无可识别临床危险因素的多发性椎体骨折或低能量外周骨折和

/

或无法用生活方式、营养或家族史解释的低骨密度（Z

值≤-2.0）ᵃ绝经后女性和

50

岁以上人群，出现：无经典危险因素或合并症，但骨密度意外降低（T

值≤-2.5）和

/

或无已知与继发性骨质疏松相关的基础疾病或药物使用史