儿童肾脏移植排斥反应临床诊疗指南

儿童肾脏移植排斥反应临床诊疗指南【摘要】体disease,ESRD)最有效的治疗方法，在提高疾病救治率的同时，能显著改善患儿生长发育、心理缺陷和认知障碍，提高其生活与生存质量[1。近30年来，我国儿童肾脏移植通过不断的临床实践取得了重大进展，先后在儿童供-受者匹配、免疫抑制治疗方案优化、外科技术年至2023年我国累计完成儿童肾脏移植1932例，移植数量仅次于美国，移植效果趋于国际水平2。同时，我国首部《儿童肾移植》专著已于2022年由人民卫生出版社出版³。尽管我国儿童肾脏移植的-mediatedrejection,TCMR)和抗体介导的排斥反应(antibodymediatedrejection,AMR)是制约儿童肾脏移植受者及移植肾存活率的重要因素5。目前我国儿童肾脏移植发展尚不均衡，各移植中心已在国际实践指南注册与透明化平台上以中英双语注册(注册号：(一)临床问题的遴选及确定本指南覆盖的16个临床问题，涉及儿童肾脏移植受者免疫风险评估、(二)证据检索与筛选证据评价组按照PICO原则[人群(Population)、干预 (Intervention)、对照(Comparison)结局(Outcome)]对纳入的价和Meta分析、队列研究、病例对照研究等观察性研究。中分层”“肾脏移植存活”“kidney/renaltransplantation”“child/children”“rejectionreaction”“Tcell-mediatedrejection/TCMR”“antibodymediatedrejection/AMR”“sensitizingfactors”“panelreactiveantibodies/PRA”“donorantibody/DSA”“nonhumanleukocyteantigenantibodies/nonHLAantibodies”“mismatch”“immuneriskstratification”“kidney/renaltransplantsurvival”等。文献检索时间为1964年1月至2024年1月。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专合具体临床问题的文献，再由2位从事儿童肾移植临床诊疗工作20(三)证据分级和推荐强度分级本指南采用《牛津大学循证医学中心分级2009版》对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级(表1)。表1证据质量与推荐强度分级推荐强度证据级别描述ABCD45队列研究的系统评价访率>20%者)研究或临床经验的推测)(四)推荐意见的形成利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的24条推会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家进行2轮会议致，为未满18周岁。二、儿童肾脏移植排斥反应的流行病学特点临床问题1:儿童肾脏移植受者是否比成人肾脏移植受者更易发生排斥反应?推荐意见1:儿童肾脏移植受者的排斥反应发生率高于成人肾脏移植受者，建议加强对儿童肾脏移植受者排斥反应的监测 (推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：排斥反应按照肾脏移性排斥反应(acuterejection,AR)和慢性排斥反应6;按照发病受者体内术前预存或术后新生的抗供者人类白细胞抗原(humanRecipient,SRTR)2020年年度数据报告显示，2018年至2019年儿发病率最高为11.7%,而成人的TCMR总发生率为7.2%8。2022年，国内3家肾脏移植中心的研究显示，儿童肾脏移植1。TCMR多发生在移植后的前3个月内，移植1年后偶尔发生11。因移植领域亟待攻克的重点。通过对美国器官资源共享网络(UnitedNetworkforOrganSharing,UNOS)注册数据进行回顾性分析，脏移植术后产生新生供者特异性抗体(denovodonorspecificantibody,dnDSA)的风险可受初次肾脏移植的儿童受者在随访1~5年内产生dnDSA的发生率在临床问题2:儿童肾脏移植受者排斥反应发生的高危因素有哪些?推荐意见2:儿童肾脏移植受者排斥反应的高危因素有：预存供者特较多、供肾冷/热缺血时间较长、移植肾功能延迟恢复、免疫抑制剂暴露量不足、二次及多次肾脏移植、患儿及监护人依从性差等(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：影响儿童肾脏移植受者排斥配数多、免疫抑制不足、二次及以上移植、移植肾功能延迟恢复 不依从率在30%~70%2¹;特别是其进入青春期后，与同龄人社会交往排斥反应。研究显示，依从性每降低10%,移植肾失功和受者死亡的风险就会增加8%23。用药不依从已成为继排斥反应和感染后，导致移植肾失功的第3大原因。因此，针对存在排斥反应发生高危因素的临床问题3:预致敏的肾脏移植等待患儿，能否行肾脏移植手术?推荐意见3:预致敏患儿不是肾脏移植手术的禁忌证，等待移植期间可给予口服免疫抑制剂治疗，定期复查并及时调整免疫抑制剂剂量 (推荐强度C,证据等级4)。推荐意见4:儿童受者DSA存在阳性或弱阳性时，均建议术前给予脱敏治疗。建议儿童供/受者配型时避静息B细胞分化成熟为生发中心B细胞、浆细胞或记忆性B细胞 fluorescenceintensity,MFI)强阳(>10000)时，非必须情况下阳性(3000~10000)且交叉反阳(500~3000)时，可行肾脏移植手术，但应根据患儿免疫风险，选择是否进行脱敏治疗。(2)二次移植受者预存DSA(即使MFI低于阈值)位点与既往移植的重复错配都是UA。(3)避开UA后必须其是Ⅱ类抗原)错配可降低移植物免疫原性，eplet错配数相对于传A、B、C位点等位基因相合尽可能多的供肾；供受者eplet错配数少 (特别是Ⅱ类位点)可以作为选择参考。脱敏治疗的目的是通过物理昔单抗)清除B细胞、使用静脉注射丙种球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)进行免疫调节28。目前基于IVIG的治疗方案通常分为2种：低剂量(100mg/kg)与血浆置换联合应用、高剂量(2g/kg)单独使用，2种方案都可与利妥昔单抗脱敏治疗联合使用。美国梅奥诊所等多个中心的RCT研究显示29:低剂量IVIG+血浆行肾脏移植，同时联用有效的个体化诱导治疗及维持免疫抑制方案。免疫诱导治疗方案应按照不同免疫风险分层进行选择30:(1)术前换+利妥昔单抗+抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)/兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(rabbitanti-humanthymocyteimmunoglobulin,rATG)/巴利昔单抗进行诱导。(2)术前状态为群浓度维持在8~12μg/L³3]。临床问题4:是否需要应用糖皮质激素，以预防儿童肾脏移植受者围手术期排斥反应?推荐意见5:推荐儿童肾脏移植受者应用糖皮质激素冲击疗法，预防围手术期排斥反应(推 括：(1)诱导IL-10等抗炎因子合成；(2)抑制树突状细胞成熟及抗原提呈功能；(3)抑制促炎因子合成；(4)抑制单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞向炎症部位募集；(5)诱导炎症细胞凋亡33。目前各移植中心关于儿童肾脏移植受者糖皮质激素的使用方案有所差异。常规诱导方案建议采用移植术中经静脉使用甲泼尼龙10~15mg/kg,术后前2~3日每日静脉滴注10mg/kg;在使用多克隆抗体进行免疫诱导时，可适当减少甲泼尼龙的剂量。临床问题5:预防儿童肾脏移植受者移植后早期排斥反应是否需要应用生物制剂诱导治疗?推荐意见6:推荐儿童肾脏移植受者应用生物制剂预防围手术期排斥反应(推荐强度A,证据等级la)。推荐意见7:建议将T细胞清除剂或IL-2受体阻滞剂用于围手术期儿童肾脏移植受者排斥反应的预防(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：TCMR的本质是在异抗原刺激下的T细胞活化、白细胞介素2(interleukin2,IL-2)内外关于儿童肾脏移植围手术期生物制剂的应用与方案选择尚未达接受了IL-2受体阻滞剂，5%未接受诱导治疗8。Riad等35在2021年的报道中比较了SRTR2000年至2018年接受遗体捐献供肾且采用他克莫司和吗替麦考酚酯进行维持治疗的4576例儿童肾脏移植受者在不同免疫诱导方案下的移植效果，发现采用rATG和巴利昔单抗儿童受者的AR发生率(移植1年时分别为15.7%和16.5%)和移植肾/受者存活方面比较，差异均无统计学意义。生物制剂诱导儿童肾脏移植受者的围手术期AR发生率为26.8%,高于应用生物制剂免疫诱清除剂或IL-2受体阻滞剂。临床问题6:围手术期采用T细胞清除剂进行免疫诱导治疗儿童肾脏移植受者的剂量如何选择?推荐意见8:目前尚无针对围手术期儿童肾脏移植受者的T细胞清除剂标准推荐剂量。建议在对供受者进行免疫风险综合评估后，个体化选择T细胞清除剂的剂量(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见说明：目前和兔抗人T细胞免疫球蛋白(anti-humanTlymphocyterabbitimmunoglobulin,ATGF)2种。美国儿童肾脏移植受者中，约60%接疗趋势。在儿童免疫诱导治疗中ATGF的常规给药方案为按每剂1.5mg/kg应用2~4剂，累积剂量小于6mg/kg³7]。此外，近期的研究显示，小剂量ATGF(累积剂量≤4.5mg/kg)方案可以取得与常规剂量方案类似的疗效383。同时，对于低免疫风险儿童肾脏移植受者，与累积剂量(rATG>3.5mg/kg)较高者相比，低累积剂量者(rATG≤3.5对于免疫高危儿童肾脏移植受者，在免疫诱导时rATG累积剂量>4.5mg/kg可降低围手术期排斥反应的发生率，术后1年严重感染、BK病毒感染和中性粒细胞减少症的发生率分别为17.0%、23.0%和64.8%[39。国内单中心研究显示，rATG累积剂量≤3.5mg/kg的免疫低危儿童肾脏移植受者术后1年严重感染、BK病毒感染和中性粒细胞减少症的发生率分别为18.18%、25.97%和32.47%40。两个研究比较可见，rATG累积剂量≤3.5mg/kg儿童肾脏移植受者的中性粒细胞减少症发生率较rATG累积剂量>4.5mg/kg者明显降低(32.47%比64.8%)39-40。因此，建议在对供受者免疫风险综合评估后，个体化选择T细胞清除剂的剂量。临床问题7:如何制定儿童肾脏移植受者的免疫维持方案?推荐意见9:建议将钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合霉酚酸(MPA)类药物作为儿童肾移植受者基础免疫维持方案(推荐强度B,证据级别3b)。并及时调整剂量(推荐强度B,证据级别3b)。推荐意见10:存在后快速撤除糖皮质激素，或无糖皮质激素方案(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见11:对于骨骺线闭合的儿童肾脏移植受者，若存在增加排斥反应发生风险，可增加糖皮质激素进行维持治疗(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见说明：免疫维持治疗是术后预防移植肾排斥反应及维持良好移植肾功能的关键。随着新型免疫抑制剂的临床应用，目前免疫维持治疗的核心问题是如何在提高移植肾存活率的同时，使得免疫抑制剂的不良反应最小化。与环孢素A相比，他克莫司具有有效剂量小和抗排斥反应强的优点，已成为器官移植的一线基础药物之一[41]。一项包含986例儿童肾脏移植受者的回顾性研究显示，他克莫司组(220例)和环孢素A组(766例)儿童肾脏移植受者的1年移植肾存活率分别为98%和97%,2年移植肾存活率分别为95%和91%42。另一项包含192例儿童肾脏移植受者的开放性临床试验显示，他克莫司组较环孢素A组的AR发生率低(37%比59%);4年随访结果显示，他克莫司组和环孢素A组的受者存活率相似(94%比92%),但他克莫司组的移植肾存活率较环孢素A组高(86%比69%)[43。建议他克莫司初始剂量依据CYP3A5基因型给药：CYP3A5*1/*1型者为0.16~0.25mg·kg⁻¹·d⁻¹,*1/*3型者为0.13~0.15mg·kg⁻¹·d⁻¹, (mycophenolicacid,MPA)口服剂量为每次0.25g,每天2次；体重在20~50kg者为每次0.5g,每天2次；体重大于50kg者为后2周12~16μg/L,第1个月内为9~13μg/L,3个月至6个月内为8~10μg/L,6个月至12个月内为7~9μg/L,1年后为6~8μg/L₄8。 素方案4。随着生长和器官系统的成熟，儿童生理功能的变化将导致的研究发现，细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)34A的表在差异，其药物平均药时曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)在儿童肾脏移植受者生长发育期间制定完善的个体化治疗方案是非题8:儿童肾脏移植受者能否应用增效剂来维持他克莫司的血药浓度?推荐意见12:对于代谢过快、服用高剂量他克莫司仍不能达到目标荐强度C,证据等级4)。推荐意见说明：他克莫司是大环内脂类抗移植肾排斥反应；同时可以减轻患儿家庭的经济负担6。一项纳入了莫司的药物浓度62。尤其是对于因为存在药物性肝损伤、神经毒六、儿童肾脏移植排斥反应的诊断临床问题9:儿童肾脏移植受者拟诊排斥反应时，需要进行的鉴别诊断有哪些?推荐意见13:建议儿童肾脏移植受者拟诊排斥反应时，等(推荐强度B,证据等级3b)。推荐意见说明：引起儿童肾脏移植免疫因素主要包括：(1)外科并发症，如移植肾动脉狭窄、各种原(2)感染因素，如BK病毒等感染引起的病毒相关性肾病，重症感染降脂药物、具有肾毒性的抗感染类药物等73。(4)代谢性疾病，如然进行激素冲击等治疗，以免加重移植肾功临床问题10:儿童肾脏移植受者拟诊排斥反应时是否需要行移植肾穿刺活检?推荐意见14:儿童肾脏移植受者拟诊排斥反应时，充分评估获益与风险后，建议行移植肾穿刺活检(推荐强度B,证据等级3a)。及评估肾脏损伤程度的重要手段。Banff移植病理学会议(BanffConferenceonAllograftPathology)的召开及Banff移植病理学诊断(以下简称：Banff标准)的建立是国际移植病理学发展的里程便利，但它们通常阳性预测值较低，尚无法替代移植肾活检7。目前不是所有儿童肾脏移植受者临床诊断排斥反应后均需行移植肾穿刺能的前提下，建议手术4~7d后行移植肾穿刺。对于低龄、低体重儿童供肾，一项纳入了5504例儿童的肾活检后并发症系统综述和Meta分析显示，低龄儿童(年龄≤5岁)供肾活检并发症的发生率与其他评估后，尽可能行移植肾穿刺活检。临床问题11:如何预防儿童肾脏移植受者移植肾穿刺活检相关并发症?推荐意见15:建议依据儿童进行移植肾穿刺(推荐强度B,证据等级3b)。推荐意见16:对配药物(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见说明：一项纳入了5504例儿童的肾穿刺病理活检后并发症系统综述和Meta分析显示，单中心活检后的血肿发生率最低为11%(95%CI:7%~17%),最高为18% (95%CI:9%~35%);需要输血者占0.9%(95%CI:0.5%~1.4%);活检后发生并发症需要额外干预者占0.7%(95%CI:0.4%~1.1%);儿的肾脏建议采用一次性16G自动穿刺枪进行手术操作。对于不配合后，应给予儿童受者盐袋、腹带等加压包扎，平躺卧床6h,24h后临床问题12:儿童肾脏移植受者是否需要监测DSA?推荐意见17:的风险来制定，并序贯观察抗体的种类及强度变化(推荐强度B,证据等级3a)。推荐意见18:建议在任何原因引起免疫抑制强度降低、证据等级4)。推荐意见说明：2003年，Jabs等82提出了慢性活动和肾组织纤维化),最终进展至移植肾失功。慢性活动性AMR是一个TransplantationAssociationWorkingGroup,TTS)2019专家共识建议在任何原因减低免疫抑制剂剂量以及已知受者用药依从性差的危险因素主要包括既往的急性细胞性排斥反应、免疫抑制不足(包括服药依从性不高)以及HLAⅡ类位点不匹配等85。对于儿童肾脏移的特殊性，如二次肾移植、输血、感染等86]。临床问题13:哪些非荐意见19:供者来源细胞游离DNA(dd-cfDNA)可作为早期预警和代标志物(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见