【神经肌肉病】52例肌筋膜炎患者的临床与病理特征

【神经肌肉病】52例肌筋膜炎患者的临床与病理特征方法回顾性分析北京大学第一医院2002年8月至2024年12月经病理检查诊断的52例肌筋膜炎患者的临床表现、辅助检查(实验室、肌电图、影像学和肌肉活组织检查)结果。52例患者(男性33例、女性19例)的发病年龄为(34.4±16.4)岁(6.0~73.0岁)、病程17.7(0.3,120.0)个月，主要症状为肢体远端肌痛(28例，53.8%)、皮肤或肌肉僵硬(21例，40.4%)、肌无力(22例，42.3%)和关节活动受限(23例，44.2%),其中12例(23.1%)患者伴随其他疾病。所有患者均无疫苗接种史。实验室检查结果显示，C反应蛋白升高者占80.8%(21/26),红细胞沉降率升高者占80.0%(20/25),肌酸激酶升高者占26.5%(9/34)。19例行肌电图检查的患者中6例存在肌源性损害，4例存在神经源性损害，1例存在肌源性及神经源性损害，8例未见明显异常。15例行肌52例患者依据肌肉病理改变分为巨噬细胞性肌筋膜炎患者41例 (78.8%)、淋巴细胞性肌筋膜炎患者7例(13.5%)以及嗜酸细胞性筋膜炎患者4例(7.7%)。52例患者中39例(75.0%)的肌筋膜伴成纤维细胞增生，28例(53.8%)伴筋膜下肌纤维萎缩，15例(28.8%)伴散在肌纤维坏死及再生。主要组织相容性复合体I类分子在89.5% (34/38)的患者肌纤维中阳性表达，膜攻击复合物沉积在39.5% (15/38)的患者肌纤维和(或)毛细血管壁。随访的25例患者均接受小剂量糖皮质激素口服治疗，其中7例联合应用甲氨蝶呤、丙种球蛋白或羟氯喹，结果症状改善22例、病情稳定1例、死亡2例。结论肌筋膜炎患者的病理改变以非疫苗接种性巨噬细胞性肌筋膜炎肌筋膜炎是一组以肌筋膜炎性细胞浸润伴结缔组织增生为主要病理特点的炎性疾病，主要包括巨噬细胞性肌筋膜炎[1和嗜酸性肌坏死性肌筋膜炎[4]、肉芽肿样肌筋膜炎5以及感染性肌筋膜炎6。该类病理改变也可以伴随出现在慢性肾盂肾炎⁷、关节炎和恶性肿瘤8]、包涵体肌炎9、巨球蛋白血症、白塞病[10或移植物抗宿主反多症、高丙种球蛋白血症[2]。免疫检查点抑制剂相关的肌筋膜炎主要表现为手臂和腿部快速进行性皮肤硬化以及肌痛和屈肌痉挛[3]。该病的诊断主要依据肌肉活组织检查(活检),可见肌筋膜内各种炎性细胞浸润以及结缔组织增生1,2,33,伴随细胞黏附分子的表达增加资料和方法资料和方法一、研究对象纳入2002年8月至2024年12月于北京大学第一医院神经内科临床表现为肢体远端肿胀、僵硬、肌痛或肌无力等症状；(2)病理组织学检查结果显示肌筋膜出现不同程度的炎性细胞浸润，和(或)以“肌筋膜区至少1处视野(>10高倍视野)可见明显炎性细胞浸润 [半定量(+)及以上]”及(或)结缔组织增生为基本阈值标准，本研究已获北京大学第一医院伦理委员会批准[批件号：(2019)科研第(181)号];所有患者均在进行肌肉活检时签署知情同意书。二、研究方法(一)资料收集19例患者的肌电图检查、15例患者的肌肉磁共振成像检查结果。(二)肌筋膜和骨骼肌活检对本组52例患者均采用开放式手术获取肌筋膜及肌肉联合活检标本，对标本行冰冻切片及苏木精-伊红染色等常规病理检查，辅以色、高碘酸-希夫反应和油红0脂肪染色；酶组织化学染色包括碱性 (pH=10.6)ATP酶和酸性(pH=4.6四唑氧化还原酶、琥珀酸脱氢酶、非特异性脂酶(Sigma-Aldrich公司，美国)、碱性磷酸酶以及酸性磷酸酶染色(LifeScience公司，主要组织相容性复合体I类分子，膜攻击复合物(membraneattackcomplex,MAC,又称C5b-9,上海基因科技公司),以及CD3、CD4、个等级：无阳性炎性细胞浸润(0或0级)、个别阳性炎性细胞浸润 (1或1+级)、部分阳性炎性细胞浸润(2或2+级)和许多阳性炎性细胞浸润(3或3+级)[18,19],统计分析时以0~3的有序等级变量表示。病理片由至少2名神经病理医生独立评估，按照炎细胞浸润的主要类型把病理改变分为巨噬细胞性肌筋膜炎、淋巴细胞性肌筋膜炎以及嗜酸细胞性筋膜炎3种类型。(三)随访将疾病改善定义为6项核心指标中有3项的结果改善≥20%,且不超过2项指标的结果恶化≥25%。这些核心指标包括医生总体评估、患三、统计学方法采用SPSS26.0和ExcelShapiro-Wilk正态性检验，计量资料符合正态分布者以均数±标准差(x⁻±s)表示，3组间比较采用单因素方差分析；非正态分布计量资料以中位数(四分位数)[M(Q,Q)]表示，3组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例数(百分数)表示，组间比较采用x²检验或Fisher确切概率法(当理论频数<5或总例数<40时)。本研究共纳入52例患者，其中男性33例、女性19例，男女性之比为1.7:1;发病年龄为(34.4±16.4)岁(范围6.0~73.0岁);病程为17.7(0.3,120.0)个月。52例患者的病理类型包括巨噬细胞性肌筋膜炎41例(78.8%)、嗜酸细胞性筋膜炎4例(7.7%)及淋巴细胞性肌筋膜炎7例(13.5%),巨噬细胞性肌筋膜炎患者显著多于其他2组，差异有统计学意义(x2=16.667,P<0.001)。3组的发病年龄分别为(34.5±15.7)岁(6.0~68.0岁)、(31.5±12.2)岁(18.0~46.0岁)和(35.4±23.8)岁(12.0~73.0岁),3组间的差异无统计学意义(P=0.908)。巨噬细胞性肌筋膜炎组病程9.0 (3.0,24.0)个月、嗜酸细胞性筋膜炎组病程7.0(5.8,13.3)个月、淋巴细胞性肌筋膜炎组病程2.0(1.5,4.5)个月，3组间的差异无统计学意义(P=0.084)。52例肌筋膜炎患者远端肌痛(28例，53.8%)、皮肤或肌肉僵硬(21例，40.4%)、肌无力(22例，42.3%)和关节活动受限(23例，44.2%),临床表现在3组之间差异无统计学意义(均P>0.05)。12例患者伴随其他疾病。41例巨噬细胞性肌筋膜炎患者中27例(65.9%)表现为硬皮病其中1例合并皮肌炎；7例淋巴细胞性肌筋膜炎患者中3例出现系统性硬化样综合征表现，合并皮肌炎和多发性肌炎各有1例。所有患者均否认2年内疫苗接种史。详见表1。表152例肌筋膜炎患者的一般临床资料及实验室检查结果Table1Generalclinicaldataandlaborat项目巨噬细胞性肌筋膜炎组(n=41)嗜酸细胞性筋膜炎组(n=4)淋巴细胞性肌筋膜炎组(n=7)检验值P值性别(男/女)26/154/03/42.3980.301年龄(岁，x±s)34.5±15.731.5±12.235.4±23.80.1930.908病程[月，MQ.Q₃]]肌痛[例(%)]-肌无力[例(%)]关节活动受限[例(%)]一皮肤/肌肉僵硬[例(%)]血清肌酸激酶[U/L,M(Q₁,Q₃)]血清C反应蛋白[mg/L,MQ,Q₃]]红细胞沉降率[mm/h,M(Q.Q)]注：所有统计基于实际数据结果进行，分母小于20时，百分数用分子/分母形式表示。计量资料符合正态分布者以±s表采用单因素方差分析，检验值为F值；非正态分布者以M(Q,,Q,)表示，3组间比较采用Kruskal-WallisH检验，检验值为H值；计数资料以例(%)表示，3组间比较采用x²检验或Fisher确切概率法，x²检验的检验值为x²值，Fisher确切概率法无检验值。-:无检验值。嗜酸细胞性筋膜炎组样本量较小(n=4),统计结果需谨慎解读。因症状可合并出现，出现症状的例数之和可能大于病例总数3组肌筋膜炎患者C反应蛋白升高者占80.8%(21/26),红细胞沉降率升高者占80.0%(20/25),肌酸激酶升高者占26.5%(9/34)。其中3例嗜酸细胞性筋膜炎患者的肌酸激酶均在正常范围；巨噬细胞性肌筋膜炎患者中8例肌酸激酶轻度升高，19例正常；淋巴细胞性肌筋膜炎患者中2例肌酸激酶明显升高，2例正常。各组间肌酸激酶差异无统计学意义(P=0.284)。C反应蛋白(正常低于8mg/L)在76.2%(16/21)的巨噬细胞性肌筋膜炎患者、2/4的嗜酸细胞性筋膜炎患者以及3/7的淋巴细胞性肌筋膜炎患者中高于正常，3组间正常，3组间的差异无统计学意义(P=0.356)。12.5%(3/24)的巨噬细胞性肌筋膜炎患者抗链球菌溶血素0升高、2/4的嗜酸细胞性筋膜炎患者抗链球菌溶血素0升高，淋巴细胞性肌筋膜炎患者中没有抗链球菌溶血素0升高者。实验室检查结果见表1。三、神经电生理及影像学检查结果对19例患者行肌电图检查，其中6例巨噬细胞性肌筋膜炎患者表现为肌源性损害、3例巨噬细胞性肌筋膜炎和1例淋巴细胞性肌筋膜炎患者出现神经源性损害、1例巨噬细胞性肌筋膜炎患者表现为神经源合并肌源性损害；其余8例未见明显异常，包括4例巨噬细胞性肌筋膜炎、3例嗜酸细胞性筋膜炎和1例淋巴细胞性肌筋随邻近肌肉高信号，提示伴肌肉水肿(图1A);T1加权序列可见1例合并下肢远端肌群轻度脂肪浸润(图1B)。所有患者未见明显肌O恢复序列可见双侧大腿多块肌群(如股四头肌、半腱肌等)的肌筋膜Figure1Axialmagneticresonanceimagingofboththighsinapatientwithmyofasciitis.A:Shorttimeinversioimagesshowedpatchy,markedlyhyperintensesignalinfasciaandadjacentmuscl(e.g.,quadricepsfemoris,semitendinosus),indicatingedema.B:OnT₁-weightedsequences,fattyinfiltrationwasobserved所有3种类型的肌筋膜炎患者的肌肉活检(表2)可见肌筋膜内胶原纤维和(或)成纤维细胞增生以及水肿改变(图2A),成纤维细胞增生出现在75.6%(31/41)的巨噬细胞性肌筋膜炎患者、4/4的嗜酸细胞性筋膜炎患者、4/7的淋巴细胞性肌筋膜炎患者，3组间成有52例患者均伴有不同程度的炎性细胞浸润(图2B),其中41例 (78.8%)主要为CD68阳性的巨噬细胞浸润(图2D),没有发现糖原阳性粗大颗粒，为巨噬细胞性肌筋膜炎；4例(7.7%)可见嗜酸性粒细胞浸润(图2C),其中3例伴随CD3T淋巴细胞浸润，为嗜酸细胞性筋膜炎；7例(13.5%)以CD3T淋巴细胞浸润(图2E)为主，表252例肌筋膜炎患者的组织病理学特征巨噬细胞性肌筋膜炎组(n=41)嗜酸细胞性筋膜炎组(n=4)淋巴细胞性肌筋膜炎组(n=7)检验值P值成纤维细胞增生[例(%)]肌纤维萎缩[例(%)]23(56.1)肌纤维坏死/再生[例(%)]嗜酸性粒细胞浸润[例(%)]脂肪滴沉积[例(%)]MHC-I阳性[例(%)]MAC沉积[例(%)]CD68*巨噬细胞[M(Q₁.Q₃)]CD3T淋巴细胞[MQ,Q₃]]CD4"T淋巴细胞[MQ,Q₃]]CD8T淋巴细胞[MQ,Q₂]]注：MHC-I:主要组织相容性复合体I;MAC:膜攻击复合物。所有统计基于实际数据结果进行，百分数计算均以各组的实际病例总数为分母；若该项有缺失值，则以实际有效病例数为分母。分母小于20时，百分数用分子/分母形式表示。3组计数资料间比较采用x²检验或Fisher确切概率法，x²检验的检验值为x²值，Fisher确切概率法无检验值。CD68、CD3、CD4、CD8检查结果为有序等级资料(0=无阳性炎性细胞浸润，1=个别阳性炎性细胞浸润，2=部分阳性炎性细胞浸润，3=许多阳性炎性细胞浸润),以[M(Q,,Q,)]表示，3组间比较采用Kruskal-WallsH检验，检验值为H值。-:无检验值。嗜酸细胞性筋膜炎组样本量较小(n=4),统计结果需谨慎解读炎中除了淋巴细胞及巨噬细胞外还可见嗜酸性粒细胞浸润；D:免疫染色EnVision法示CD3+T淋巴细胞浸润；F:免疫组织化学染色EnVision法示主要组织相容性复合体-I肌纤维膜阳性表达Figure2Histopathologyofmusclebiopsyinpatientswithmyofasciitis.A:HEstainingshowedproliferationinfiltratesincludinglymphocytes(EnVisionmethod)showedCD68+macrImmunohistochemistrystaining(lymphocyteinfiltration.F:Immunohistochem(EnVisionmethod)showedmajorhistocompatibiIexpressiononsarcolemma肌肉病理改变如下：52例患者中，28例(53.8%)出现肌筋膜下肌纤维萎缩，其中巨噬细胞性肌筋膜炎组出现肌筋膜下肌纤维萎缩比例为56.1%(23/41)、嗜酸细胞性筋膜炎组为1/4、淋巴细胞性肌筋膜炎组为4/7,3组间差异无统计学意义(x²=2.443,P=0.295);15例(28.8%)可见散在肌纤维坏死/比为26.8%(11/41)、嗜酸细胞筋膜炎组为2/4、淋巴细胞性肌筋膜炎组为2/7,3组间差异无统计学意义(x²=0.954,P=0.621);50.0%(25/50)的患者显示肌纤维内轻至中度脂肪滴沉积，其中巨噬细胞性肌筋膜炎组为48.7%(19/39)、嗜酸细胞性筋膜炎组为1/4、淋巴细胞性肌筋膜炎组为5/7,3组间差异无统计学意义(x²=2.311,P=0.315);主要组织相容性复合体I类分子表达阳性(图2F)出现在89.5%(34/38)的患者，其中巨噬细胞性肌筋膜炎组为90.0%(27/30)、嗜酸细胞性筋膜炎组为3/3、淋巴细胞性肌筋膜炎组为纤维伴MAC沉积出现在39.5%(15/38)的患者，其中巨噬细胞性肌筋膜炎组为43.3%(13/30)、嗜酸细胞性筋膜炎组为0/3、淋巴细胞性肌筋膜炎组为2/5,3组间差异也无统计学意义(x²=2.144,积。五、治疗及随访本组25例患者获得2个月至19年的随访，包括巨噬细胞性肌筋膜炎患者18例、嗜酸细胞性筋膜炎患者2例和淋巴细胞性肌筋膜炎患者5例。巨噬细胞性肌筋膜炎患者中位随访时间为84.99个月(范围：2.91~225.95个月)、嗜酸细胞性筋膜炎患者中位随访时间为112.46个月(范围：93.96~130.95个月)、淋巴细胞性肌筋膜炎患者中位随访时间为61.01个月(范围：2.99~225.95个月)。所有患者均采用泼尼松30~40mg/d