母亲孕期高危因素与婴幼儿孤独症谱系障碍关系的研究进展总结2026

母亲孕期高危因素与婴幼儿孤独症谱系障碍关系的研究进展总结2026

孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，其核心特征为社交沟通障碍、重复刻板行为及兴趣狭窄。ASD的诊断标准包括社交情感互动缺陷（如缺乏眼神交流、难以建立友谊）以及固定行为模式（如重复动作、对特定事物的极端兴趣）

［1］

。症状通常在儿童3岁前显现，但严重程度差异显著。近年来，全球ASD发病率显著上升。美国疾病控制预防中心2023年数据显示，每36名8岁儿童中就有1名被诊断为ASD，男女比例约为4∶1

［2］

。中国2020年流行病学调查显示，ASD患病率约为0.7%，且城乡差异显著，可能与诊断资源分布不均有关

［3,4］

。患者社交能力受损，共患病高发，50%～70%合并注意缺陷多动障碍、焦虑症或癫痫，30%有胃肠道功能紊乱

［5］

。家庭方面，ASD儿童年均医疗和教育支出是普通儿童的6倍，家长面临焦虑、抑郁风险，家庭关系可能因照护压力而紧张

［6］

。社会层面，ASD诊断延迟，往往错过0～3岁早期干预黄金期，诊疗资源不足，专业康复机构少，干预治疗费用高，加剧社会不平等

［7］

。尽管遗传因素被认为是ASD的主要风险来源（遗传率为40%～90%），但环境因素（如孕期母体健康、毒素暴露）与基因的交互作用日益受到关注

［5］

。故本文综述母体疾病、环境因素、社会因素和人口学因素等高危因素与子代ASD之间的潜在关联。

一、母亲疾病与ASD：从代谢紊乱到精神健康：为了探索ASD与孕期母体免疫激活之间的潜在联系，挪威开展了ABC（AutismBirthCohort）研究，由ASD病例和随机对照样本组成，包括了1999年至2009年出生的11万多名新生儿及9.5万多名母亲和7.5万多名父亲，前瞻性收集数据和血浆样本，包括新生儿脐带血、孕中期和出生时的母血及父血样本，结果表明孕期母体健康状态通过胎盘微环境影响胎儿神经发育，具体机制包括代谢紊乱、炎症反应及表观遗传调控

［8,9］

。一项回顾性队列研究利用丹麦国家注册系统收集了1998年至2015年间出生的超过110万名儿童（

n=1131899）的健康数据，与母亲的孕期健康记录进行对比分析，结果发现孕妇健康（产科、心血管代谢和精神疾病等）与子代ASD存在广泛关联

［10］

。

（一）代谢性疾病

1.妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）：GDM与ASD之间的关联，目前已被广泛研究，并认为母亲在妊娠期间的高血糖状态可能会对胎儿的神经发育产生负面影响，从而增加子代ASD的风险

［11,12,13,14］

。一项系统评价和meta分析发现，GDM母亲的子代发生ASD的风险比未暴露于GDM的子代高31%

［11］

。高血糖环境可导致胎儿胰岛素抵抗和氧化应激，干扰神经元迁移和突触形成

［12］

。丹麦队列研究（

n=113万）显示，经过多重校正后，最终有30种母亲疾病（15种非慢性+15种慢性健康问题）与儿童ASD显著相关，其中GDM母亲子代ASD风险增加23%

［10］

。动物研究显示，孕期高血糖可通过抑制胎儿海马区脑源性神经营养因子表达，从而损害学习记忆功能

［13］

。

2.肥胖：母亲肥胖与胎儿的神经发育障碍，包括ASD，存在相关性。肥胖可能通过多种机制影响胎儿发育，例如增加母体的炎症水平、改变激素平衡及影响胎盘功能

［14,15,16］

。肥胖母亲体内脂肪组织释放的促炎因子（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）可能穿透胎盘屏障，激活胎儿小胶质细胞，引发神经炎症

［14,15］

。一项大规模队列研究发现，母亲孕前肥胖与子代ASD的风险显著相关，尤其是在母亲同时存在其他代谢综合征时

［17,18］

。孕前体重指数≥30kg/m

2的母亲子代ASD风险增加50%

［8］

。此外，肥胖还可能影响母亲的饮食习惯和生活方式，进一步影响胎儿的营养状况，导致神经发育异常

［16，19,20］

。因此，控制孕期体重、改善母体的代谢状态，对于降低子代ASD风险具有重要意义。

（二）精神心理疾病

孕期的心理健康问题与子代ASD风险之间的关联已引起越来越多的关注。研究显示，孕期高水平压力、焦虑和抑郁的母亲，其子代发生ASD的风险增加20%

［21,22］

。母亲在孕期的心理健康状况可能通过影响胎儿的神经发育过程而增加ASD的风险

［21］

。孕期抑郁母亲皮质醇水平升高，可能通过糖皮质激素受体过度激活胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致杏仁核发育异常

［22］

。丹麦研究显示，孕期抑郁与子代ASD风险呈剂量依赖性（

HR=1.49），且抗抑郁药使用可能进一步加剧风险

［23］

。母体精神分裂症或双向情感障碍的子代患ASD风险增加2倍，可能与多基因风险评分叠加或表观遗传调控（如DNA甲基化）有关

［21］

。此外，母亲的心理状态在婴幼儿的行为发育中起着重要作用，母亲的抑郁和焦虑症状可能导致婴儿在社交互动和情绪调节方面出现问题，增加行为问题的风险

［21,22］

。母亲的心理状态还可能影响母婴之间的依恋关系，从而进一步影响婴儿的情感和社交能力的发展

［22］

。因此，关注母亲的心理健康，提供必要的心理支持和干预措施，对于改善母婴健康至关重要。

（三）妊娠并发症

1.子痫前期：子痫前期是一种严重妊娠并发症，胎盘缺血导致胎儿缺氧，抑制神经元线粒体功能，已被证实与子代ASD风险相关

［24］

。研究表明，子痫前期孕妇的子代ASD的风险增加（

aOR=1.37，95%

CI：1.21～1.54），且男性更易受累

［24］

。子痫前期可能通过影响胎儿的血流和氧气供应，抑制神经元线粒体功能，导致神经发育异常，从而增加ASD的发生风险

［25］

。

2.早产与低出生体重：早产和低出生体重被广泛认为是ASD的危险因素。一项系统评价认为，早产儿（出生胎龄<37周）和低出生体重儿（出生体重<2500g）ASD的发生风险增加

［25］

。早产儿ASD发生率为2.1%（95%

CI：1.8～2.4），而低出生体重儿ASD发生率为2.3%（95%

CI：1.9～2.7）

［26,27］

。早产儿未成熟的血脑屏障易受炎性因子侵袭，且早产和低出生体重可能导致大脑发育不良，影响神经连接的建立，从而增加ASD的风险。这种关联性在婴儿期大脑成像研究中得到证实，表现为早产儿脑室扩大和大脑体积过度增长

［28］

。因此，改善孕期护理和降低早产发生率是降低ASD风险的关键措施。

3.多胎妊娠：多胎妊娠被认为是ASD的一个潜在因素。研究显示，双胞胎或多胞胎子代比单胎子代更容易发生ASD（

RR=1.60，95%

CI：1.20～2.11）

［26］

。多胎妊娠通常伴随更高的妊娠并发症风险，如早产和低出生体重，这些因素可能共同增加ASD的风险

［26,27］

。此外，多胎妊娠可能导致胎儿在子宫内的竞争，影响其正常发育。

4.高龄妊娠：妊娠年龄被认为是影响ASD风险的重要因素。研究表明，孕妇妊娠时年龄（35岁以上）或父亲年龄（40岁以上）与子代ASD风险显著相关。这种关联可能与高龄孕妇在妊娠期面临的生理和环境因素有关，例如妊娠并发症、代谢紊乱以及基因突变的风险增加等

［29］

。

二、环境有毒有害物质影响

1.双酚A（bisphenolA，BPA）：BPA作为塑料增塑剂，可通过干扰雌激素代谢影响胎儿神经发育

［30］

。动物研究发现，小鼠孕期BPA暴露导致子代杏仁核体积缩小及社交行为异常，而补充10-羟基-2-癸烯酸可部分逆转损伤

［31］

。澳大利亚一项研究（

n=1074）发现，孕期高BPA暴露使男性子代2岁和11岁时ASD风险分别增加3.5倍和6倍，其机制可能与抑制大脑芳香化酶活性相关

［32］

。

2.重金属和农药：孕妇接触重金属（如铅、汞和镉）与婴幼儿ASD的风险增加相关。例如，铅暴露被发现与子代认知能力下降及行为问题有关，可能通过影响神经发育增加ASD的风险

［33］

。脐带血中铅和汞水平升高与ASD风险相关，可能通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体影响突触可塑性

［34］

。此外，农药，尤其是有机磷农药，也被认为与ASD的发生有关，孕期接触这些化学物质的母亲，其子代发生ASD的风险显著增加

［33］

。因此，减少孕期环境污染物的暴露，尤其是早孕期，可能有助于降低子代ASD的发生率。

3.空气污染：细颗粒物2.5和二氧化氮通过诱导氧化应激损伤胎儿神经元

［35,36］

。美国队列研究（

n=2.5万）表明，孕期细颗粒物2.5暴露浓度每升高4.7μg/m³，子代患ASD的风险可增加1.5倍

［37,38］

。

三、社会经济因素

1.父母教育程度：父母的教育程度对儿童的成长和发展具有重要影响，相较于教育程度较低的父母，高学历父母更有可能参与到儿童的教育活动中，提供更好的语言刺激和社交互动，从而促进儿童的语言能力和社交技能发展。父母的教育程度与ASD风险之间存在显著负相关

［39］

。此外，父母的教育水平与儿童ASD的诊断年龄相关，教育程度较高的父母可能更早识别和诊断儿童ASD

［40］

。

2.经济收入：低收入家庭因营养匮乏、医疗资源不足及心理压力高发，ASD风险增加。以色列的一项研究显示，家庭收入的提高与ASD的发生率呈负相关，即收入越低，ASD的发生率越高

［41］

。此外，美国的一项全国性调查也发现，低收入家庭的儿童在ASD诊断方面的延迟明显高于高收入家庭儿童，这表明经济因素可能导致早期筛查和干预的不足，从而影响儿童的健康发展

［42］

。

四、营养缺乏

叶酸是大脑发育的重要基础物质，其核心作用在于作为DNA与组蛋白甲基化过程中甲基的关键供体，调控表观遗传修饰。尽管早孕和/或备孕期已被确定为叶酸补充的关键敏感期，但叶酸的表观遗传活性提示，叶酸依赖的ASD易感窗口可能远超这一时期

［43］

。动物实验证实，叶酸暴露异常可能通过改变子代DNA与组蛋白甲基化模式，在理论上构成ASD发病风险，具体包括：母体早期叶酸摄入过低或过高（涵盖母体自身卵母细胞发育阶段的暴露），以及父代终身叶酸缺乏或补充不当等

［44］

。流行病学研究同样提供了相关证据：挪威ABC队列研究显示，孕期叶酸摄入不足会使子代患ASD的风险增加2倍，而科学补充叶酸则可降低子代出现语言发育延迟的风险

［8］

。

五、遗传因素

ASD具有显著的遗传易感性，尤其是在有家族史的个体，发病风险显著增加。研究表明，家族中多种精神疾病的共病情况与ASD风险呈正相关，提示遗传易感性可能在ASD的发病中发挥了重要作用，家族史被认为是ASD的重要风险因素之一

［45］

。此外，全基因组关联研究和全外显子组测序研究识别出多个与ASD相关的基因变异，例如某些单核苷酸多态性与ASD的风险显著相关，这些基因变异主要涉及神经发育调控及突触功能维持等关键生物学过程

［46］

。

六、脐带血与ASD：从生物标记物到机制解析

脐带血中包含丰富的代谢物和基因组信息，结合脐带血代谢组和表观基因组的研究，能够为ASD的早期筛查提供新的生物标记物和预测模型。

（一）脐带血代谢组学

脐带血中的代谢组学成分能够反映母体的营养状况及胎儿的生长发育情况，为早期筛查和干预提供了生物标记物基础。近年来，脐带血代谢组学技术取得了显著进展，主要得益于质谱和MRI等高通量分析技术的发展。这些技术能够高效地识别和定量脐带血中的多种代谢物，进而揭示其与疾病的关联。ASD儿童在胎儿期存在免疫失调和脂质代谢异常，可能参与ASD的发病和/或ASD风险增加

［47］

。代谢组学分析能够识别与ASD相关的特定代谢物，从而为早期筛查提供潜在的生物标记物。

1.脐带血炎性因子：脐带血中免疫炎性因子失调，可能在ASD的发病过程中发挥作用，或直接导致子代ASD发病风险升高

［46,47］

。挪威ABC研究为此提供了关键证据，该研究明确发现，母亲妊娠中期的免疫失调与新生儿脐带血中的免疫异常存在密切关联

［8］

。对孕17～21周母亲血液样本和胎儿出生时脐带血样本的免疫分析发现，患有ASD的男孩和女孩的样本中的各种分析结果与系统性炎症的差异一致

［47］

。与ASD相关的促炎因子、趋化因子和黏附分子水平升高，ASD患儿脐带血中白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平高于健康对照组，提示母体孕期炎症可能通过胎盘至胎儿，进而对其神经发育产生潜在影响，成为ASD发病的重要潜在诱因之一

［8］

。有研究通过整合孕中期母亲血液中60种细胞因子的检测数据，构建了ASD预测模型，结果显示针对女性子代的预测曲线下面积达0.965，针对男性子代的预测曲线下面积为0.848

［8，47］

。

2.脐带血脂质代谢异常：（1）花生四烯酸代谢紊乱：日本一项研究对200例儿童的脐带血样本中的多不饱和脂肪酸与ASD评分之间的关联进行了分析，发现脐带血中花生四烯酸代谢物11，12-diHETrE水平与ASD患者社交障碍严重程度正相关，女性效应量是男性的2倍；且该代谢物可能通过激活核因子-κB通路诱导小胶质细胞活化

［48］

。（2）欧米伽-3脂肪酸/欧米伽-6脂肪酸比例失衡：由于ASD婴幼儿通常伴有肠道菌群失调，因此肠道菌群的代谢产物如脂肪酸含量会出现紊乱。有研究表明低水平二十二碳六烯酸和高水平花生四烯酸导致神经元膜流动性下降，影响突触传递

［49］

。

（二）脐带血表观遗传印记

1.DNA甲基化：为探究表观遗传修饰与ASD的关联，一项队列研究纳入152例特殊人群母亲（至少有1名已确诊ASD的年长子女）及其子代（属于ASD高风险群体），所有新生儿出生时采集脐带血样本并随访至36月龄；通过标准化诊断与发育功能测评，将子代划分为“典型发育组”与“ASD确诊组”，结果显示2组子代脐带血样本检出明显的甲基化差异：在男性子代中识别出7个差异甲基化区域，对应537个差异甲基化区域基因；在女性子代中识别出31个差异甲基化区域，对应1762个差异甲基化区域基因

［50］

。进一步分析发现，ASD确诊组子代的脐带血样本中，与社交功能密切相关的

SHANK3基因和

OXTR基因启动子区域存在高甲基化现象