药物代谢和排泄专家讲座

四、药品代谢第1页药品代谢药品在体内被吸收，分布同时，伴伴随药品在化学上转化，称为代谢。机体摄取药品或因某种原因在机体内生成异常成份时，必须转变成轻易排泄形式，亦即降低脂溶性，变成极性大物质便于排泄，这就是代谢过程。药品代谢通常使药品失去活性，也能够产生有活性代谢物或使无活性药品活化。第2页代谢部位1.肝——体内最主要代谢部位，肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药品体内代谢起催化作用。2.消化道——胃肠中有酶，微生物，胃肠pH.有些药品代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。第3页药品代谢酶肝微粒体药品代谢酶

肝微粒体是由内质网形成细胞状结构。内质网结构有两种，一个为粗面内质网状结构，对蛋白质合成起主要作用；另一个为滑面内质网状结果，其代谢活性高。非微粒体酶第4页肝微粒体药品代谢酶哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛氧化酶系，称为肝微粒体混合功效氧化酶系统或称单加氧酶，是一族最主要氧化酶。在药品代谢中P-450是最主要酶系。P-450是人们在肝脏微粒体中发觉一个色素（P)它在还原状态下与CO结合，在450nm处有显著吸收，故得名。第5页非微粒体酶少数药品是由非微粒体酶代谢。除与葡萄糖醛酸结合外其它缩合，以及一些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如惯用阿司匹林及磺胺类药品都是经过这些酶作用而代谢。凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大药品都是由这组酶系代谢。第6页非微粒体酶主要类型细胞浆可溶部分酶系：这类酶系包含醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物还原酶等。线粒体中酶系：包含胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。血浆中酶系：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。消化道和消化道菌丛产生酶，前者以结合酶为主，后者以还原酶为主。第7页代谢反应

第一相反应——引入官能团，大多脂溶性药品经氧化还原，水解生成极性基团。第二相反应——结合反应，化合物极性基团或因为第一相反应生成极性基团与机体成份结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。第8页第一相反应氧化反应还原反应水解反应第9页氧化反应1、非微粒体酶系药品氧化醇醛氧化嘌呤类氧化作用胺氧化作用2、微粒体酶系药品氧化侧链烷基氧化O、N、S-烷基氧化芳环、非芳环羟化N-氧化、S-氧化脱氨基化脱硫作用第10页醇醛氧化（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸）第11页嘌呤类氧化作用（黄嘌呤氧化酶参加下）第12页胺氧化作用（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并深入氧化成羧酸）第13页侧链烷基氧化（甲基被氧化成CH2OH后深入氧化生物醛或酸）第14页O、N、S-烷基氧化第15页芳环、非芳环羟化（对羟基化）第16页N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键）

第17页脱硫作用（硫被氧取代）第18页还原反应羰基还原（由非微粒体酶催化）硝基还原（由微粒体酶催化）偶氮化合物还原（由微粒体酶催化）第19页羰基还原（由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化，分别还原成伯醇和仲醇。）第20页硝基还原偶氮化合物还原第21页水解反应酯水解酰胺水解酰肼水解第22页酯水解第23页酰胺水解第24页第二相反应（与机体内源性成份发生结合反应）㈠葡萄糖醛酸结合。㈡硫酸结合。㈢氨基酸结合。㈣醋酸结合。㈤甲基结合。第25页㈠葡萄糖醛酸结合（与含有-OH,-COOH,-NH,-SH基团化合物结合）

N-葡萄糖醛酸苷第26页酯型葡萄糖醛酸苷第27页醚型葡萄糖醛酸苷第28页㈡硫酸结合（硫酸结合基团主要是羟基和氨基。与羟基结合称为硫酸酯，与氨基结合称为氨基磺酸酯）第29页㈢甘氨酸结合

（主要与羧酸结合，易产生饱和现象）第30页㈣醋酸结合（乙酰化过程，其中主要是将乙酰基转移至伯胺上，尤其是芳香胺类）第31页㈤甲基结合（甲基起源于蛋氨酸，催化该反应为甲基转移酶，其代谢物极性降低）第32页药品代谢与药理活性关系

㈠代谢使药品失去或降低药理活性。㈡代谢使药品含有或增加药理活性。失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平以原形排出：庆大霉素、苏拉明代谢物含有毒性:非那西丁、农药硫磷代谢物含有药理活性。保泰松、泼尼松、吗啡第33页影响代谢生理性原因1.种属差异。2.性别。3.年纪。4.个体差异。5.疾病。6.饮食。

第34页种属差异不一样种属之间，药品代谢速度、代谢路径有较大差异。羟基保泰松代谢速度人与狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。在苯丙胺代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。第35页性别雌性动物比雄性动物对药品感受性更强，因为雄性动物药品代谢适应性比雌性高。老龄性别差异不显著新生雄性大鼠去势后，特有固醇1，6a-羟化酶等活性下降，性别差异消失。第36页年纪（新生儿代谢慢）第37页个体差异当给与相同剂量同种药品时，常出现药理效应显著差异。比如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。现在普遍认为绝大部分药品反应个体差异是由遗传原因决定。第38页疾病假如疾病引发肝功效障碍，则药品代谢能力会出现下降。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。第39页饮食饮食中蛋白质对药品代谢活性有所影响。普通禁食、低蛋白或无蛋白食物可使P-450以及NADPH-细胞色素C还原酶活性降低。高蛋白食物可使药品代谢酶活性显著增加。食物中脂肪或维生素缺乏时，药品代谢酶活性降低。第40页影响代谢其它原因合并用药给药路径影响给药剂量和剂型影响第41页合并用药普通剂量下一次给药不足以引发酶诱导和抑制，但长久用药会出现。有酶诱导作用药品，可增强酶活性，造成药品代谢速度加紧，从而达不到理想治疗效果。有酶抑制作用药品，可使酶活性下降，造成全用药品代谢水平下降，出现毒副作用。第42页给药路径影响血管内无肝脏首过作用口服首过作用最强肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。第43页剂型影响人口服不一样剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混悬剂31.8％，颗粒剂73.0%。因为颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，防止饱和。第44页给药剂量影响

（代谢酶饱和性）第45页药品代谢酶诱导与抑制㈠促进药品代谢（酶促作用）。给予某种化合物使药品代谢酶活性增强，所以促进药品代谢称酶诱导。引发诱导化合物称诱导剂。㈡抑制药品代谢（酶抑作用）一些药品可抑制肝微粒体中酶作用而抑制另一些药品代谢，造成后者药理活性及毒副作用增强，这种药品称为抑制剂。第46页酶促作用第47页前体药品前体药品其本身并没有药理活性，但经体内代谢后产生含有药理活性代谢产物。比如百浪多息是历史上一个有名药品，它本身没有抗菌活性，但在体内转化为磺胺后却对细菌感染有效。第48页代谢饱和性和部位性

(在胃肠道某一特定部位被代谢药品，可依据其代谢部位设计降低药品代谢制剂。比如左旋多巴吸收主要部位是十二指肠，而其主要代谢酶脱羧酶活性最高处于小肠回肠末端）第49页代谢抑制剂与制剂设计加入代谢抑制剂来提升另一个药品疗效，比如：多巴与甲基多巴肼（10：1）多巴与盐酸羟苄丝肼（4：1）第50页第51页剂型改变

如硝酸甘油片无效，改成舌下片、软膏、贴膏。第52页五、药品排泄第53页药品排泄

药品排泄：体内药品以原形或代谢物形式经过排泄器官排出体外过程。药品排泄过程正常是否关系到药品在体内浓度和连续时间，从而严重影响到药品作用。第54页排泄路径肾脏排泄胆汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺第55页肾解剖结构第56页肾单位基本功效肾小球是动静脉交汇毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大微孔，所以除血球和蛋白外等高分子外，普通物质都可滤过，输入肾小管。近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧含有刷状缘结构，有利于吸收。重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。第57页肾脏排泄

机理复杂：包含肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收。第58页药品排泄示意图第59页肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7-10nm），故除血球和蛋白质外普通物质均可无选择性地滤过。药品以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药品与血浆蛋白结合，则不能滤过。第60页肾小管分泌指药品由血管一侧经过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内经过刷状膜向管腔一侧流出。近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。第61页阴离子转运系统为许多有机弱酸所共同肾分泌排泄机制，代表物质为对氨基马尿酸(PAH)，分泌磺胺类、马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统为许多有机胺类化合物所拥有肾分泌排泄机制，代表物质为N-甲基烟酰胺，吗啡等。第62页第63页肾小管重吸收人体天天肾血流量约1700-1800L，肾小球滤过170-180L,但尿量约1.5L，可见滤过水绝大部分（99％)被重吸收。大多药品从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离性药品吸收多。药品大多经被动重吸收返回体内第64页影响药品重吸收原因药品脂溶性尿液pH尿量第65页药品脂溶性脂溶性大有利于重吸收大多药品代谢后，水溶性大，重吸收降低，有利于机体将其去除。第66页尿液pH近曲小管中液体pH与血浆中pH值相同（7.4）远曲小管中pH与尿液相同（4.5-8.0）远曲小管尿液和血液之间有一个大pH梯度。第67页pH分配理论酸化尿液有利于弱酸性药品吸收而降低弱碱性药品吸收。碱化尿液，弱酸药品肾去除率增加，因为药品离子反而不能被重吸收。第68页pH对磺胺类去除影响很显著尿pH值由5上升到8，磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由11.4降低到4.2小时。服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率是原来2倍。第69页尿量因为是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液药品浓度。尿量增加时，药品浓度下降，降低重吸收，尿量降低时，药品浓度增加而重吸收量也增加。第70页尿量增加，去除率增大第71页尿量增加，重吸收降低第72页影响肾排泄原因1.

血浆蛋白结合率。（上升，肾排泄下降）。2.

尿液pH与尿量。3.

合并用药。4.

药品代谢。5.

肾脏疾病。第73页药品血浆蛋白结合率

药品血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下降。另外,假如适用药品可与血浆蛋白竞争性结合,会极大影响非结合型药品浓度,从而影响肾排泄速率。第74页尿液pH和尿量弱酸和弱碱性药品解离度随尿液pH值而改变,从而影响药品在肾小管重吸收。尿量多少影响到药品浓度,也会影响排泄速率第75页合并用药假如同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌药品时,因为竞争性抑制,可使肾小管分泌下降。如丙磺舒对有机酸药品主动分泌是较强抑制剂。第76页药品代谢药品经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药品排泄。第77页肾脏疾病对肾排泄有很大影响随肾病症状加重，肾去除率会出现下降。肾小球肾炎会使肾小球滤过率显著下降。肾功效不全时，肾小管主动分泌和重吸收功效都显著下降。第78页血液透析血液透析,又称“人工肾”治疗,用于肾功效衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境半透膜,含氮废物以及一些药品从血液中透析出来。所以,血透是肾衰病人进行药品排泄主要路径。该技术对于符合以下条件药品有主要意义:①有很好水溶性;②与血浆蛋白结合不紧密;③分子量低(小于500);④分布容积小。第79页胆汁排泄药品及其代谢物除了主要为尿排泄外,经过胆汁排泄也是主要消除路径。机体中主要药品如维生素A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药品代谢产物从胆汁中排泄非常显著。所以,胆汁排泄对药品血药浓度、药品疗效强度及连续时间无疑有主要影响。第80页胆汁排泄过程胆汁是由肝细胞不停生成,生成后由肝管流出,经胆总管流至十二指肠,或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊,当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。成年人一昼夜分泌胆汁约800~1000ml药品从血液向胆汁排泄时,首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运第81页排泄机理药品向胆汁转运机制可分为被动扩散主动转运第82页被动扩散血液中药品向胆汁被动扩散转运有两种路径:1、药品经过细胞膜小孔进行扩散;2、药品在膜脂质部分扩散。肝细胞膜和肝内窦状隙内壁上都有许多微孔,药品透过这种微孔速度受分子量大小影响。第83页主动分泌当胆汁中药品浓度显著高于血浆中浓度时,则药品由血液向胆汁转运存在着主动转运分泌机制。这种机制特点也有:①存在饱和现象;②能逆浓度梯度转运;③与相同转运系统药品共存时将出现竞争性抑制;④受代谢抑制剂抑制。第84页肠肝循环肠肝循环(enterohepaticcycle)是指在胆汁中排泄药品或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血现象。有肠肝循环药品在体内能停留较长