替罗非班致极重度血小板减少症临床特征及诊疗策略研究

本研究为单中心、回顾性队列研究。收集2019年6月1日至2024年12月31日在阜外华中心血管病医院诊治的急性冠脉综合征患者的度血小板减少症患者12例。其中男性10例，女性2例，年龄(66.08采用Shapiro-Wilk检验进行正态性分析，采用配对t检验12例患者基线血小板计数基本正常[(166.5±35.27)×109/L],接受替罗非班治疗后出现严重血小板减少[(4±2.98)×10⁹/L] (P0.001)。10例患者在使用替罗非班24h内出现血小板最低值，2例最低值发生在37h和42h。11例在血小板减少后停用抗栓治疗，10例血小板恢复至30×109/L以上重启抗栓治疗。3例进行了血小板输注，10例在糖皮质激素冲击的基础上联合升血小板药物治疗。停替罗非班至血小板恢复到>50×10⁹/L的时间为(2.75±于以上临床诊疗信息制定替罗非班所致极重度血小板减少症的诊疗0血小板活化与聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中发挥重要。替罗非班是一种血小板糖蛋白GPIb/IIa受体拮抗剂 (GlycoproteinⅡb/IIaInhibitor,GPI),它通过阻断血小板聚其主要不良反应之一，临床研究报道其发生率为0.5%~2%,其中极重度GIT(血小板计数<20×10⁹/L)占比不足6%[1,3]。虽然极导致漏诊、误诊或过度治疗，从而威胁患者的生命安全。早期识别0本研究回顾性分析了阜外华中心血管病医院2019—2024年共12例极回顾性队列研究。收集2019年6月1日至2024年12月31日在排除标准筛选出替罗非班治疗后发生极重度血小板减少症患者12例，其中男性10例，女性2例，年龄(66.08±7.08)岁，BMI23.89±纳入标准：(1)患者诊断为急性冠脉综合征；(2)实验室检查完整(至少包括血常规、凝血常规、肝肾功能、炎症指标),病历资料完善(年龄、性别、身高、体重、体温、血压、心率、皮肤及黏膜情况、既往史、用药情况、输血情况);(3)住院期间使用替罗非班治疗，血小板减低发生在用替罗非班后，且血小板计数<20×排除标准：(1)妊娠及哺乳期妇女；(2)假性血小板减少(如EDTA抗凝剂导致的血小板聚集);(3)继发性血小板减少，如自身用替罗非班治疗前已有血小板减少(<100×10⁹/L);(5)其他药物引起的血小板减少，如肝素、阿司匹林、氯吡格雷等；(6)其他医学研究伦理审查办法》第39条第(一)项：利用可识别身份信息会审查批准[(2025)伦理第(24)号],免除签署知情同意书。二、方法1.血小板减少症定义[7,8]:血小板计数(50~100)×10⁹/L为轻度血小板减少症，(20~50)×10⁹/L为重度血小板减少症，<20以及其他药物(肝素、阿司匹林、氯吡格雷等)所致血小板减少，且均发生在应用替罗非班治疗后出现的急性极重度血小板减少。Naranjo算法是一种通过一系列问题评估药物与不良反应之间因果关系的方法[9。结合患者用药史、疾病史及Naranjo算法(≥5分),可诊断为替罗非班所致血小板减少症。3.病例资料收集：顺序收集实验室检查、替罗非班使用时间、血小板计数(变化、最低值及检测时间、恢复时间)、合并用药、诊疗经过(抗栓药物的停用及重启、血小板输注、升血小板药物使用情况)、并发症情况。三、统计学分析应用IBMSPSSStatistics27.0.1软件进行统计学分析，计量板最低值发生时间、血小板恢复至>50×10⁹/L时间、停用抗栓药时a土s4Ts评分、Naranjo算法评分等非正态分布的计量资料用M (Q1,Q3)表示，组间比较采用Wilcoxon检验。双侧检一、替罗非班致极重度血小板减少症的确诊12例患者基线期血小板计数基本正常，排除了原发性血小板减 (炎症指标、肝肾功能、血常规、外周血细胞形态分析),排除其他继发性血小板减少(感染、血液病系统疾病、肿瘤浸润、肝脾功能异常等);12例血小板减少均发生于替罗非班应用48h内，与阿司匹窗不符，重启抗栓后(阿司匹林/氯吡格雷/替格瑞洛),血小板并未出现再次降低，4Ts评分[2.5(1,3)]均≤3分，这些结果排除了上述抗栓药物所致的血小板减少[10,11,12,13]血小板减少均发生于替罗非班使用后1d~2d,首次计数低至(4±2.98)×10⁹/L(P0.001),评分[8(5,8)]均≥5分，12例患者应用替罗非班前血小板计数为(166.5±35.27)×10⁹/L,用替罗非班(15.00±10.51)h后均发生了极重度血小板减少，最低至2.00(1.00,4.50)×10⁹/L(P=0.002);其中10例患者在替罗非班用药24h内发生，2例发生在用药后37h和42h。停用替罗非班后血小板计数在2.75±1.06d恢复至50×10⁹/L以上。病例9首次停药后24h再次使用替罗非班，血小板计数呈现使三、血小板计数降低时的并发症研究对象中主要并发症包括出血和过敏样反应。其中6例发生出发热体温一般在37.4~38.5℃,伴或不伴有寒战现象。四、极重度GIT的处理、血小板恢复时间及转归12例患者均停用了替罗非班。3例进行了血小板输注，其中2例有严重出血(修订版WHO出血评分量表评级≥2级)、1例需急诊行PCI手术治疗；10例在糖皮质激素冲击的基础上，联合免疫球蛋白、升血小板胶囊、重组血小板生成素一种或多种治疗；11例患者同时停用其他抗栓治疗，10例在血小板计数恢复至30×10⁹/L以上时，逐步重启抗栓治疗。停用替罗非班(2.75±1.06)d后，患者血小板可恢复至50×10⁹/L以上。12例患者经治疗后均好转出院，住院期间未发生死亡、再梗死、卒中或大出血等不良结局。五、极重度GIT诊疗流程图结合12例替罗非班所致极重度血小板减少症的临床特点、诊断 使用替罗非班早期(1-24使用替罗非班早期(1-24h)血小板计数<20×10⁹/LNaranjo评分[9]≥5分，排除其他原因所致血小板减少诊断与干预诊断为替罗非班所致极重度血小板减少症，停用替罗非班停用其他抗血小板药物(阿司匹林/氯吡格雷/替格瑞洛)严重出血或急诊手术或血小板计数<1×10⁹/L输注血小板无需输注血小板评估重启抗血小板药物时机，需综合以下因素：血管病变、缺血表现、出血情况、出凝血检查、血小板恢复情况重启抗血是否重启抗血小板药物治疗重启抗血小板药物治疗排除替罗非所至极重度血小板少症，进行其他诊断教式形成结构化临床路径患者教育：向患者及家属解释病情和治疗过程，强化替罗小板药物经验总结与健康宜血小板输继续观察本研究通过回顾性分析阜外华中心血管病医院近5年共12例极重度GIT的病例资料，总结了相应的临床特征、血小板变化患者通常在使用替罗非班治疗后24h内出现血小板急剧下降，降低至(4±2.98)×109/L,一般停药(2.75±1.06)d后血小板可恢复至50×10⁹/L以上。主要并发症包括出血和过敏样反应。仅特殊本研究12个病例中10例均在用药24h内下降，与既往报道一致[2,3,14,15],停药1d~4d(平均2.75d)后血小板可恢复至50×10⁹/L以上，与既往报道的1d~6d(平均2.1d)[2]和18h~110h(平均54.0h)[16]略有差异，可能受不同研究纳入12例GIT的常见并发症是出血和过敏样反应，以出血为主，与既往值。多数学者建议血小板输注阈值为<10×10⁹/L[1,17],结合既往文献[14,15,16]及本中心的临床经验，替罗非班相关的GIT×10⁹/L,也不建议血小板输注。英国血液学标准委员会的血小板输注使用指南中181同类药物阿昔单抗所致GIT输注血小板的阈注阈值放宽至血小板计数<1×10⁹/L,但当患者有紧急手术、严重出血(修订版WHO出血评分量表评级≥2级)时，即使血小板计数在目前该领域相关的专家共识和研究认为[19,20,21]计数低于30×10⁹/L时停用所有抗血小板药物；血小板计数30×避免使用替格瑞洛；血小板计数60×10⁹/L~100×10⁹/L时，可考虑氯吡格雷联合阿司匹林治疗。本研究11例停用所有抗栓治疗，其和既往文献及专家共识相比[19,20,21],本中心在双联抗血小板面评估患者的出血/血栓风险，实施动态风险分层管理，以确保治疗18,19,20],我们提出极重度GIT的诊疗流程如下，以供同行参考：(1)诊断与干预：当患者用药后24h内血小板计数骤降至<20×10⁹/L,且满足Naranjo评分≥5分[9],排除其他继发性因素 (如感染、脾功能亢进等)后，应诊断为极重度GIT,并停用替罗非班及其他抗栓药物。(2)血小板输注决策：血小板输注应综合评估急诊手术或血小板计数<1×10⁹/L时，考虑治疗性输注；若无出血增加支架内血栓形成导致病情恶化。(3)重启抗血小板药物管理：血小板计数恢复≥30×10⁹/L后，应基于个体化评估逐步重启抗栓治