2024年帕金森病临床治疗进展

摘要在过去的2024年，帕金森病的临床治疗领域取得了多项重要进疗等关键领域，推动了帕金森病的精准治疗。文中系统梳理了2024在过去的2024年，帕金森病(Parkinson'sdisease)的临床统梳理2024年发表在国际主要学术期刊的帕金森病临床治疗领域的巴后出现的运动并发症(剂末现象、异动症等)严重影响患者生活质量1]。已接受最佳药物治疗仍存在运动波动的患者目前主要依赖于脑深部电刺激 (deepbrainstimulation,DBS)、持续性左旋多巴-60.0mg/ml左旋多巴和7.5mg/ml卡比多巴)在I/Ⅱ期临床试验3,4]已被证实可有效延长开期时间，且不会引起异动[4,5,6,并在1年的随访中显示出良好的安全性和耐受性6]。Espay等7进行了应用ND0612治疗帕金森病的Ⅲ期、随机、双盲、双模拟、阳性对照、多中心临床试验，该研究纳入557例Hoehn-Yahr分期≤3期的早期帕金森病患者，在16个国家的117个研究中心开展，研究结果发表于LancetNeurology。研究包括筛查期(确定口服左旋多巴-卡比多巴剂量),开放标签试验前期(初步使用ND0612进行治疗及调整优化)以及12障碍的平均开期时间从9.4h增加到11.79h,口服左旋多巴-卡比多巴组则增加到到12.1h。在随后双盲治疗的阶段，两组之间出现了显著差异。h,口服左旋多巴-卡比多巴组的开期时间则减少到9.75h,组间差异达1.72相似(80%比74%)。因此，与口服左旋多巴-卡比多巴联合使用的皮下注射可能成为治疗帕金森病运动症状波动的一种安全而有效的左旋多巴皮下注二、胰高血糖素样肽-1二、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体a-突触核蛋白异常聚集可以激活小胶质细胞释放促炎因子，小胶质细胞的激活和炎性介质的积累也可以加速异常α-突触核蛋白的积聚，二者相互作用的恶性循环加剧帕金森病进展8]。临床病理研究证实，未经治疗的早期帕金森病患者脑内小胶质细胞活化程度不仅与多巴胺能神经元密度呈显著负相关，还与运动症状严重程度存在直接关联[9,这为靶向调控小胶质细胞活性提供了潜在治疗方向。既往研究发现，α-突触核蛋白的异常聚2,3,6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型中也证实，GLP-1受体激动剂不力可在中枢神经系统达到治疗浓度。在NewEnglandJournalofMedicine发表的临床试验评估了利司那肽对早期帕金森病患者运动症状的治疗效果[16]。这项双盲、随机对照、多中心的Ⅱ期临床试验中纳入了156例正在接基线改善0.04分，而安慰剂组的评分增加3.04分。在2个月的洗脱期后，塞那肽聚乙二醇类似物，具备中枢靶向能力。在McGar针对新发早期帕金森病患者的Ⅱ期临床试验中，受试者以1:1:1的比例随机分至低剂量NLY01治疗组(2.5mg)、高剂量NLY01治疗组(5.0mg)以及安慰剂组，每周1次皮下注射。研究结果表明，NLY01在36周治疗期间可能机制之一在于NLY01经相对分子质量40000聚乙二醇修饰以延长其体索性亚组分析中发现，小于60岁的早期帕金森病患者接受NLY01治疗后差异有关，提示年龄小于60岁的早期帕金森病患者这一特殊人群在运动症具探索性意义，且受限于样本量不足及潜在混杂因素(如疾病进展速度、个体代偿能力等)未被充分控制，对其临床解释应持谨慎态度。未来需要在独突触核蛋白病理传播的单克隆抗体，普拉西珠单抗通过结合α-突触核蛋白C端结构域实现对细胞外致病蛋白的中和，以及对细胞间α-突触核蛋白病Pagano等22发表于NatureMedicine的多中心、随机、双盲、安慰剂于基线的变化)在治疗组与对照组间差异无统计学意义，但发现接受普拉西的进展，在快速进展的帕金森病亚组中表现尤为明显。在后续为期4年的开恶化程度显著低于作为外部对照组的PPMI(Parkinson'sprogression四、闭环自适应四、闭环自适应DBS(adaptiveDBS,aDBS)为帕金森病个体化精准传统的DBS(conventionalDBS,cDBS)通过恒定的参数调控丘脑底核 (subthalamicnucleus)等核团改善运动症状，但无法根据患者日常活动Oehrn等34]纳入4例帕金森病患者进行双盲、随机、交叉对照研究，这项创新性的数据驱动aDBS研究为实现个性化的帕金森病精准神经调尚不能明确。未来需要通过多中心大样本研究以及延长随访时间全面评估五、分期双侧磁共振成像引导聚焦超声丘脑切除术治疗帕金森病五、分期双侧磁共振成像引导聚焦超声丘脑切除术治疗帕金森病单侧磁共振成像引导聚焦超声丘脑底核损毁术(focusedultrasoundsubthalamotomynucleus,FUS-STN)已被证实可以减轻有不对称性症状帕金森病患者的靶点对侧症状[35,36]。随着疾病的进展，未治疗的一侧身体可能出现运动功能恶化[37]。因此，单侧治疗可能不足以提供令人满意的整体改善状态。针对特发性震颤的分阶段双侧FUS-STN的研究，以及针对帕金森病的分阶段双侧苍白球损毁术的病例报告中，均证实了双侧聚焦超声的效果Martinez-Fernández等4¹在JAMANeurology上发表了一项临床研究，三部分评分显著改善52.6%,其中靶点对侧肢体以及中轴症状均有改善，且剂量也显示多巴胺能药物需求减少。在安全性方面，术后早期(第1周内)不良事件包括对侧肢体异动症(4例)、轻度构音障碍(2例)、吞咽困难和轻度步态失衡(1例),但均在3个月内完全消失。术后神经心理学评估随访时间有限，且入组患者相对年轻(中位年龄56岁),因此双侧FUS-STN道菌群组成与帕金森病运动和非运动症状的进展速度以及严重程度均密切等针对肠道菌群的干预措施已在帕金森病动物模型中显Scheperjans等[4开展了一项为期3.5年的多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验，研究结果发表于JAMANeurology。所有受试者均接受注30g健康供体粪便混悬液，对照组给予同等体积无菌生理盐水和甘油作结果显示，1个月内仅有24%接受FMT的帕金森病受试者表现出肠道菌群组成变化，且该效应随时间急剧衰减，在12个月时变化率降至仅3%。两组在主要终点方面也未显示出显著差异，在部分次要终点(如非运动症