白血病诊疗指南（2022年版）

白血病诊疗指南（2022年版）一、分类与诊断标准白血病是一类造血干祖细胞来源的恶性克隆性疾病，以白血病细胞增殖失控、分化阻滞、凋亡抑制为主要病理特征，根据自然病程和分化阶段分为急性白血病（AL，病程<6个月，原始+早幼阶段细胞占比≥20%）和慢性白血病（CL，病程>1年，以分化接近成熟的细胞为主），进一步按系列分为急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）四大类，同时包含少见类型如混合表型急性白血病（MPAL）、毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。本指南采用WHO2016年修订版造血与淋巴组织肿瘤分类诊断标准，诊断要求完成MICM整合分型，具体诊断要求如下：1.形态学检查所有疑似患者均需完善骨髓穿刺涂片与骨髓活组织检查，计数原始细胞比例；FAB分型标准要求骨髓原始细胞≥20%诊断急性白血病，若检出t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)、t(15;17)(q22;q12)等重现性遗传学异常，无论原始细胞比例是否达标均可直接诊断对应亚型急性白血病。形态学需观察Auer小体、完善细胞化学染色：AML原始细胞MPO染色阳性率≥3%，ALL为阴性；急性早幼粒细胞白血病（APL）可见颗粒增多的异常早幼粒细胞，对诊断有提示意义。2.免疫学检查常规采用多参数流式细胞术检测白血病细胞免疫表型，用于系列分型、微小残留病（MRD）监测。系列判定标准：AML通常表达CD13、CD33、MPO、CD117；B-ALL表达CD19、CD79a、CD10、CD22；T-ALL表达CD3、CD7、CD2、CD5；MPAL要求两个系列同时满足系列阳性标准，发病率占急性白血病的1%~2%。流式细胞术可通过检测异常免疫表型区分白血病细胞与正常造血细胞，MRD检测灵敏度可达10^-4~10^-5，满足临床诊断需求。3.细胞遗传学检查所有患者均需完善常规G显带染色体核型分析，异常检出率约40%~50%，联合荧光原位杂交（FISH）可将异常检出率提高至70%~80%，可检出常规核型分析难以发现的隐匿性异常如11q23/MLL重排、iAMP21等，对危险分层具有核心价值。4.分子生物学检查常规开展针对性PCR检测融合基因，如AML的PML-RARA、CBFB-SMMHC、RUNX1-RUNX1T1，ALL的BCR-ABL1、MLL-AF4等。二代测序（NGS）目前已作为常规检查推荐，可检出90%以上AML存在至少1种驱动基因突变，常见突变包括NPM1（占25%~30%）、FLT3-ITD（占20%~25%）、CEBPA（占10%~15%）、TP53（占10%~15%）、RUNX1、ASXL1等，对危险分层、靶向治疗选择具有明确指导意义。二、危险分层标准危险分层基于细胞遗传学、分子生物学结果及治疗后MRD状态，直接指导治疗方案选择，不同类型分层标准如下：1.非APLAML危险分层（1）预后良好组：t(8;21)(q22;q22)、inv(16)/t(16;16)、NPM1突变伴FLT3-ITD阴性、CEBPA双等位基因突变，该组5年总生存（OS）率可达60%~80%。（2）预后中等组：正常核型伴NPM1突变FLT3-ITD阳性、正常核型伴CEBPA单突变、t(9;11)(p22;q23)、其他非良好/不良异常核型，5年OS率约35%~50%。（3）预后不良组：复杂核型（≥3种独立染色体异常，排除伴重现性遗传学异常的复杂核型）、单体核型、-5/5q-、-7/7q-、11q23非t(9;11)重排、t(6;9)(p23;q34)、inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26)、FLT3-ITD高突变（等位基因比例≥0.5）、TP53突变、RUNX1突变、ASXL1突变，该组5年OS率不足20%，其中TP53突变AML中位OS仅约8~10个月。2.ALL危险分层（1）儿童B-ALL：标危组为年龄1~10岁，初诊白细胞计数（WBC）<50×10^9/L，B-ALL表型，无t(9;22)/BCR-ABL1、t(4;11)/MLL-AF4、iAMP21异常，诱导治疗后MRD<0.01%；高危组为不符合标危标准，尤其存在TP53异常、iAMP21、BCR-ABL1融合基因者。（2）成人ALL：标危组为年龄<35岁，初诊WBC<30×10^9/L（B-ALL）/<100×10^9/L（T-ALL），无t(9;22)/BCR-ABL1、t(4;11)/MLL-AF4、复杂核型，诱导4周内获得完全缓解（CR），治疗后MRD阴性；高危组为年龄≥35岁，初诊WBC≥30×10^9/L（B-ALL）/≥100×10^9/L（T-ALL），存在上述不良遗传学异常，诱导超过4周未CR，MRD持续阳性。3.CML危险分层采用Sokal评分：低危评分<0.8，中危0.8~1.2，高危>1.2；EUTOS评分低危<87，高危≥87。欧洲长期随访数据显示，低危CML接受TKI治疗后10年OS率超过90%，高危约70%。4.CLL危险分层采用Rai分期（0期：仅淋巴细胞增多，I期：淋巴结肿大，II期：脾大，III期：贫血，IV期：血小板减少）和Binet分期（A期：<3个区域淋巴结肿大，B期：≥3个区域，C期：贫血/血小板减少），联合分子预后指标：高危为存在TP53缺失/突变、IGHV无突变，中位OS约5~10年，低危为IGHV突变无TP53异常，中位OS超过10年。三、各类型白血病治疗方案1.急性早幼粒细胞白血病（APL）APL特征为t(15;17)(q22;q12)、PML-RARA融合基因，按危险分层治疗：低危组（初诊WBC<10×10^9/L），一线方案为全反式维A酸（ATRA，25~45mg/m²·d）联合三氧化二砷（ATO，0.16mg/kg·d），诱导治疗至获得CR后巩固治疗2个周期，维持治疗2年；低危组不推荐常规联合化疗，该方案CR率可达92%~95%，5年OS率超过90%。高危组（初诊WBC≥10×10^9/L），推荐ATRA+ATO联合蒽环类化疗（去甲氧柔红霉素12mg/m²·d×3天），CR后巩固治疗，维持治疗2年，5年OS率约70%~80%。维甲酸综合征是APL治疗最常见的严重不良反应，发生率约10%~25%，中位发生时间为治疗后5~15天，表现为发热、呼吸困难、体重增加、胸腔/心包积液、低氧血症；处理方案：立即暂停ATRA/ATO，给予地塞米松10mg静滴bid，联合利尿剂减轻容量负荷，严重低氧血症予以机械通气支持，症状缓解后可重启低剂量ATRA/ATO，不影响长期预后。APL治疗期间需常规纠正凝血功能异常，纤维蛋白原<1.5g/L时及时补充冷沉淀/纤维蛋白原，预防致命性出血。2.非APL急性髓系白血病（1）年龄<60岁、身体状态适合强化疗：诱导治疗：标准方案为IA方案（阿糖胞苷Ara-C100~200mg/m²·d持续静滴×7天，去甲氧柔红霉素IDA12mg/m²·d×3天）或DA方案（柔红霉素DNR60~90mg/m²·d×3天联合Ara-C），CR率可达65%~80%；中高危患者可联合对应靶向药物：FLT3突变AML联合FLT3抑制剂（吉瑞替尼或米哚妥林），IDH1/2突变联合艾伏尼布/恩西地平。巩固治疗：预后良好组，CR后MRD阴性者给予大剂量Ara-C（3g/m²q12h×3天，共3~4个疗程）巩固，无需一线行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）；若巩固后MRD持续阳性，优先推荐allo-HSCT。预后中等组，有相合供者、MRD阳性者优先推荐allo-HSCT，MRD阴性者可予大剂量Ara-C巩固。预后不良组，CR后无论MRD状态，只要符合移植条件，优先推荐allo-HSCT。维持治疗：NPM1突变、FLT3突变患者巩固治疗后可予靶向药物维持至2年，改善无进展生存。（2）年龄≥60岁、非APLAML：根据身体状态分为fit、unfit、frail三类：fit患者（年龄≤75岁，ECOG评分≤1分，无严重脏器合并症）可耐受标准诱导化疗，方案同年轻患者，适当调整剂量；unfit患者（ECOG2分，不能耐受强化疗），一线推荐阿扎胞苷（75mg/m²·d×7天，每28天1疗程）或地西他滨联合维奈克拉，总有效率可达60%~70%，中位OS约14~18个月，较传统去甲基化方案提高近1倍；frail患者（ECOG≥3分，严重脏器合并症），给予最佳支持治疗联合低强度化疗，如小剂量阿糖胞苷，中位OS约5~6个月。TP53突变AML无论年龄，优先推荐去甲基化联合维奈克拉，CR率约40%~50%，CR后桥接allo-HSCT可改善生存。3.急性淋巴细胞白血病（ALL）（1）儿童ALL：儿童ALL整体治愈率可达80%~90%，按危险分层调整化疗强度：标危组诱导采用VDLP方案（长春新碱VCR+柔红霉素DNR+左旋门冬酰胺酶L-ASP+泼尼松），巩固强化治疗后维持治疗总疗程2年（女孩）/2.5年（男孩），标危组5年OS率超过90%；高危组在诱导基础上强化化疗，Ph+儿童ALL一线联合第二代TKI（达沙替尼），无需upfrontallo-HSCT，5年OS率可达70%~80%，较单纯化疗提高1倍以上。中枢神经系统白血病（CNSL）常规予鞘内化疗预防，仅高危难治CNSL予头颅放疗，减少远期不良反应。（2）成人ALL：诱导治疗采用VDLP方案（VCR+DNR+L-ASP+泼尼松），CR率可达70%~80%。Ph+成人ALL一线推荐TKI联合化疗，第二代TKI（达沙替尼）疗效优于一代伊马替尼，获得CR后优先推荐allo-HSCT，5年OS率可达50%~60%，不适合移植者予TKI长期维持。复发难治CD19阳性B-ALL，推荐CD19CAR-T细胞治疗，CR率可达70%~90%，CR后桥接allo-HSCT可获得长期生存，4年OS率约40%~50%。T-ALL复发难治可选择CD7CAR-T治疗，疗效优于传统化疗。4.慢性髓系白血病（CML）CML一线治疗为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），第二代TKI（尼洛替尼300mgbid、达沙替尼100mgqd）为首选一线方案，相较于一代伊马替尼，可获得更快更深的分子学反应，12个月主要分子学反应（MMR）率可达80%~90%，10年无进展生存（PFS）率超过90%，10年OS率超过85%。治疗目标为获得深度分子学反应（MR4.5，BCR-ABL1IS≤0.0032%），持续维持MR4.5超过2年，可尝试停止TKI治疗，获得无治疗缓解（TFR），约50%~60%患者可维持长期TFR，不需要长期服药；停药后需每1~3个月监测BCR-ABL定量，复发后重启TKI治疗仍可获得良好反应。耐药CML（TKI治疗6个月未获得完全细胞遗传学反应CCyR，12个月未获得MMR）需行ABL1激酶区突变检测，T315I突变推荐第三代TKI普纳替尼。加速期CML推荐高剂量TKI或普纳替尼治疗，获得血液学缓解后桥接allo-HSCT；急变期CML先予TKI联合诱导化疗，获得CR后桥接allo-HSCT，中位OS约3~5年。5.慢性淋巴细胞白血病（CLL）CLL中位发病年龄70岁，无症状早期CLL不需要立即治疗，推荐每3~6个月观察随访，仅存在治疗指征时启动治疗。治疗指征包括：①进行性骨髓衰竭，出现贫血/血小板减少；②脾脏进行性肿大（肋下>10cm）或淋巴结进行性肿大（最大直径>10cm）；③B症状：6个月内体重下降>10%，不明原因发热超过2周，盗汗；④进行性淋巴细胞增多，倍增时间<6个月；⑤自身免疫性血细胞减少对激素治疗无效。一线治疗推荐BTK抑制剂（泽布替尼160mgbid、伊布替尼420mgqd），无论分期、分子预后分层均获益，初治CLL总有效率超过90%，中位PFS超过5年；对于年轻fit患者（年龄<65岁，无合并症）、IGHV突变无TP53异常，也可选择FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗），约40%患者可获得10年以上长期无病生存。TP53缺失/突变高危CLL，BTK抑制剂为一线首选，中位PFS超过3年，优于传统化疗免疫治疗。复发难治CLL，BTK抑制剂治疗进展后，推荐维奈克拉联合抗CD20单抗，或CAR-T细胞治疗、allo-HSCT。四、支持治疗1.粒缺感染防控：所有化疗后中性粒细胞缺乏（中性粒细胞<0.5×10^9/L）患者，体温≥38.3℃立即经验性给予广谱碳青霉烯类抗生素，根据病原学结果调整方案，低危患者可口服抗生素，高危患者予静脉用药，预计粒缺超过7天者预防性给予G-CSF支持。2.肿瘤溶解综合征预防：初诊WBC>100×10^9/L的高白细胞白血病，治疗前予水化（2000~3000ml/m²·d）、碱化尿液，口服别嘌醇或静脉拉布立酶降低尿酸，必要时行白细胞单采术降低白细胞负荷，预防急性肾功能损伤。3.输血支持：Hb<60g/L或合并明显缺氧症状者输注红细胞悬液，血小板<10×10^9/L无出血者预防性输注血小板，有出血或手术操作时放宽至<20×10^9/L。4.远期不良反应管理：TKI治疗需定期监测不良反应，伊马替尼常见轻中度水肿、胃肠道反应，达沙替尼需监测胸腔积液、肺动脉高压，尼洛替尼需监测血糖、血脂，及时调整剂量或更换TKI。长期缓解患者需定期筛查第二肿瘤，放化疗后10年第二肿瘤发生率约3%~5%，包括骨髓增生异常综合征、肺癌、乳