宫颈癌诊疗指南（2022年版）

宫颈癌诊疗指南（2022年版）一、病因与一级预防高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌发生的必要病因，99.7%的宫颈癌患者可检测到高危型HPV整合感染，其中HPV16、18型贡献了约70%的宫颈鳞癌和85%的宫颈腺癌死亡病例。其他协同危险因素包括：多个性伴侣、初次性生活年龄<16岁、早年分娩、多产、主动或被动吸烟、长期口服避孕药、免疫功能缺陷（HIV感染、器官移植术后长期使用免疫抑制剂）、慢性生殖道炎症、性传播疾病史等。2020年全球新发宫颈癌病例约60.4万，死亡病例约34.2万，中国年新发宫颈癌约11万，死亡约5.9万，是中国女性生殖道发病率最高的恶性肿瘤，发病人群呈年轻化趋势。一级预防为HPV疫苗接种，我国目前获批上市的HPV疫苗包括国产二价、进口二价、进口四价、进口九价，接种适应症为：二价疫苗适用于9~45岁女性，四价疫苗适用于20~45岁女性，九价疫苗适用于16~26岁女性。WHO明确推荐9~14岁未发生性行为的女孩为HPV疫苗首要接种人群，该年龄段接种可获得最佳保护效果，免疫原性显著高于成年女性。完成全程接种后，保护效力可持续至少20年，目前无循证医学证据提示需要常规加强接种。现有疫苗对已感染对应型别HPV的人群无治疗作用，仅可预防未感染型别的持续感染，因此即使完成疫苗接种，仍需定期进行宫颈癌筛查。二、宫颈癌筛查（二级预防）（一）筛查人群与起始终止年龄普通人群筛查起始年龄为25岁，<25岁女性宫颈癌发病率极低，且年轻女性HPV感染多为一过性，可自行转阴，因此不推荐常规筛查，仅存在性生活过早、免疫缺陷、HIV感染等高危因素者可提前筛查。筛查终止年龄为65岁，若65岁前10年内连续2次宫颈细胞学筛查阴性（两次间隔≥3年），或连续2次高危型HPV检测阴性（两次间隔≥5年），且最近1次筛查结果在5年以内，可终止筛查；既往存在宫颈癌前病变病史者，需继续筛查至少20年。高危人群（免疫缺陷、宫颈癌前病变治疗后、宫颈癌病史、宫颈癌患者一级亲属）需缩短筛查间隔，起始筛查年龄提前至初次性生活后。（二）筛查方法与方案常用筛查方法包括高危型HPV检测、宫颈液基细胞学（TCT）检查，目前推荐高危型HPV检测作为首选初筛方法，其敏感性高于细胞学，阴性预测值可达99%以上。不同年龄段的筛查方案为：①25~29岁：推荐每3年进行1次单独宫颈细胞学筛查，也可采用高危型HPV初筛，阳性者进行分流；②30~64岁：优先推荐每5年进行1次高危型HPV+细胞学联合筛查，也可选择每5年1次单独高危型HPV筛查，或每3年1次单独细胞学筛查。（三）异常筛查结果的分流策略1.高危型HPV阳性分流：①HPV16/18型阳性：直接转诊阴道镜检查，必要时多点活检；②其他12种高危型HPV阳性：若细胞学结果为阴性，可12个月后复查HPV+细胞学，或采用p16/Ki-67免疫细胞化学双染分流，双染阳性者转诊阴道镜，阴性者常规随访；若细胞学结果≥ASC-US（意义未明的不典型鳞状细胞），直接转诊阴道镜。2.细胞学异常分流：①细胞学ASC-US：采用HPV检测分流，HPV阳性转诊阴道镜，HPV阴性常规随访；②细胞学≥LSIL（低度鳞状上皮内病变）：直接转诊阴道镜检查。三、诊断与分期（一）临床表现早期宫颈癌常无明显症状，仅可出现接触性出血（性生活后、妇科检查后阴道流血）、不规则阴道流血、经量增多经期延长、阴道排液（白色或血性、稀薄如水样或米泔样、伴腥臭味）等非特异性症状；晚期宫颈癌根据病灶侵犯范围可出现继发性症状，侵犯膀胱可出现尿频、尿急、血尿，侵犯直肠可出现便秘、便血、里急后重，侵犯宫旁组织压迫输尿管可引起输尿管梗阻、肾盂积水、肾功能不全，压迫盆腔神经可引起下肢水肿、盆腔疼痛，终末期可出现恶病质。早期宫颈癌妇科查体可仅表现为宫颈糜烂样改变，无明显赘生物；外生型宫颈癌可见宫颈菜花样或息肉样赘生物，触之易出血；内生型宫颈癌表现为宫颈增大、质硬，宫颈管膨大，表面可光滑；晚期宫颈癌癌组织坏死脱落可形成溃疡，伴恶臭味，阴道壁受累可见阴道壁质硬赘生物，宫旁受累可扪及宫旁组织增厚、结节状，固定于盆壁。（二）影像学检查影像学检查用于评估病灶范围、转移情况，为分期和治疗方案制定提供依据：①经阴道超声：价格低廉便捷，可初步评估宫颈病灶大小、间质浸润深度，是初筛首选影像学方法；②盆腔MRI：软组织分辨率高，是评估宫颈癌局部病灶大小、间质浸润深度、宫旁浸润、阴道侵犯、盆腔淋巴结转移的首选方法，对宫颈间质浸润深度诊断准确性可达85%~90%，对宫旁浸润诊断敏感性约75%、特异性约90%；③增强CT：对钙化病灶敏感，可评估全身淋巴结转移、远处转移，适用于无法耐受MRI检查的患者；④PET-CT：对淋巴结转移和远处转移的诊断敏感性显著高于CT和MRI，准确性约90%，推荐用于局部晚期宫颈癌、怀疑复发转移宫颈癌的分期评估，可发现约20%常规影像学检查未检出的转移病灶。（三）病理诊断病理诊断是宫颈癌确诊的金标准，推荐采用2020版WHO女性生殖器官肿瘤分类进行病理分型：①鳞状细胞癌：最常见，占宫颈癌的70%~75%，与HPV16感染关系密切；②腺癌：占20%~25%，近年发病率呈上升趋势，约70%与HPV18感染相关；③其他特殊类型：包括腺鳞癌、神经内分泌癌、透明细胞癌、浆液性癌、宫颈肉瘤、原发性宫颈淋巴瘤等，恶性程度普遍高于普通鳞癌、腺癌，预后更差。病理报告必须包含以下核心信息：标本类型、肿瘤部位、组织学类型、分化程度、间质浸润深度、水平扩散范围、淋巴脉管浸润状态、手术切缘状态、宫旁受累情况、淋巴结转移数目及部位，必要时补充HPV分型、免疫组化检测结果。（四）分期本指南采用国际妇产科联盟（FIGO）2018年宫颈癌分期，具体分期标准如下：Ⅰ期：肿瘤严格局限于宫颈（扩展至宫体不改变分期）ⅠA期：镜下浸润癌，间质浸润深度≤5.0mm，水平扩散范围≤7.0mmⅠA1：间质浸润深度≤3.0mm，水平扩散≤7.0mmⅠA2：间质浸润深度>3.0mm且≤5.0mm，水平扩散≤7.0mmⅠB期：肉眼可见病灶局限于宫颈，或镜下病灶范围大于ⅠA期ⅠB1：肉眼可见病灶最大径线≤4.0cmⅠB2：肉眼可见病灶最大径线>4.0cmⅡ期：肿瘤超出子宫，但未累及阴道下1/3，未扩散至骨盆壁ⅡA期：肿瘤累及阴道上2/3，无宫旁浸润ⅡA1：肉眼可见病灶最大径线≤4.0cmⅡA2：肉眼可见病灶最大径线>4.0cmⅡB期：肿瘤存在宫旁浸润Ⅲ期：肿瘤累及阴道下1/3，或扩散至骨盆壁，或导致肾积水/肾无功能，或累及盆腔/腹主动脉旁淋巴结ⅢA：肿瘤累及阴道下1/3，未扩散至骨盆壁ⅢB：肿瘤扩散至骨盆壁，或导致肾积水/肾无功能（除外其他原因导致的肾功能异常）ⅢC：无论肿瘤大小和原发扩散范围，存在盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移，仅盆腔淋巴结转移为ⅢC1期，合并腹主动脉旁淋巴结转移为ⅢC2期Ⅳ期：肿瘤超出真骨盆范围，或侵犯膀胱/直肠黏膜（仅泡状水肿不纳入Ⅳ期）ⅣA：肿瘤侵犯膀胱黏膜或直肠黏膜ⅣB：远处转移四、治疗宫颈癌治疗方案需根据肿瘤分期、患者年龄、生育需求、全身基础状况、医疗资源条件综合制定，主要治疗手段包括手术治疗、放射治疗、全身治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）。（一）保留生育功能治疗适应症：要求保留生育功能，临床分期ⅠA1~ⅠB1期，肿瘤最大径线≤2cm，病理类型为鳞癌，影像学检查无淋巴结转移证据，切缘阴性。具体治疗方案：1.ⅠA1期无淋巴脉管浸润：可行宫颈冷刀锥切术，要求锥切切缘阴性（至少3mm阴性切缘），术后定期随访，完成生育后建议切除子宫；2.ⅠA1期伴淋巴脉管浸润、ⅠA2期、ⅠB1期肿瘤≤2cm：可选择宫颈锥切术+盆腔淋巴结清扫术，或根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术，必要时行腹主动脉旁淋巴结取样，要求宫颈近端切缘阴性，术后密切随访，建议术后6~12个月再尝试妊娠，总体妊娠率可达30%~50%，自然流产率约10%~20%。（二）早期宫颈癌（ⅠA1~ⅡA2期）不保留生育功能治疗1.ⅠA1期无淋巴脉管浸润：首选筋膜外全子宫切除术，对于年龄较大、基础疾病多无法耐受手术者，若锥切切缘阴性也可选择随访观察；2.ⅠA1期伴淋巴脉管浸润、ⅠA2~ⅠB1期、ⅡA1期：推荐根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，必要时行腹主动脉旁淋巴结取样。年轻患者若卵巢未见异常，可保留卵巢，放疗高风险者可行卵巢移位术，将卵巢移至盆腔照射野外，保留卵巢内分泌功能；3.ⅠB2、ⅡA2期：首选根治性同期放化疗，预后与手术相当，不良反应更低；也可选择根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结取样，术后根据病理结果补充辅助治疗。4.术后辅助治疗指征：（1）低危组：ⅠB1期，肿瘤最大径线<2cm，无淋巴脉管浸润，淋巴结阴性、切缘阴性、宫旁阴性：无需辅助治疗，定期随访；（2）中危组：淋巴结阴性、切缘阴性、宫旁阴性，符合Sedlis中危标准（满足任意一项：①间质浸润深度≥1/3宫颈全层伴淋巴脉管浸润；②间质浸润深度≥2/3宫颈全层，无论淋巴脉管状态；③肿瘤最大径线≥4cm，无论其他因素）：推荐辅助盆腔放疗，或同期放化疗，可降低局部复发风险约15%；（3）高危组：任意一项高危因素（淋巴结转移阳性、宫旁浸润阳性、手术切缘阳性）：推荐术后同期放化疗，可降低死亡风险约15%，5年总生存率提高10%~12%，是目前标准治疗方案。（三）局部晚期宫颈癌（ⅡB~ⅣA期）治疗局部晚期宫颈癌标准治疗方案为根治性同期放化疗，总体5年生存率可达50%~60%。1.放射治疗：包括盆腔外照射+近距离后装放疗，优先推荐调强适形放疗（IMRT），可改善靶区剂量分布，降低胃肠道、泌尿生殖道正常组织受量，减少不良反应。外照射总剂量为45~50Gy/25~28次，针对肿大转移淋巴结可局部推量至60~65Gy；腹主动脉旁淋巴结转移者采用延伸野照射。近距离后装放疗优先推荐三维后装，A点总剂量需达到80~85Gy，阴道下1/3受累者补充阴道黏膜表面照射。2.同期化疗：首选顺铂周疗方案，顺铂40mg/m²，每周1次，放疗期间共给药5~6次；也可选择顺铂+5-氟尿嘧啶方案，每3周1次，共给药2~3次。对于顺铂不耐受者，可替换为卡铂。PD-L1阳性或高肿瘤负荷患者，可在同期放化疗基础上联合贝伐珠单抗，进一步提高局部控制率。新辅助化疗后手术仅推荐用于无法开展规范同期放化疗的地区，方案为紫杉醇联合铂类，2~3周期后手术，目前循证医学证据显示其总生存率不优于同期放化疗，不推荐作为常规方案。（四）复发转移性宫颈癌（ⅣB期、治疗后复发）治疗对于孤立复发转移灶（如孤立肺转移、孤立盆腔淋巴结复发），无其他远处转移，可选择局部切除+根治性放疗，联合全身系统治疗，部分患者可获得长期生存；对于多发转移或无法局部根治的复发灶，以全身治疗为主，联合姑息放疗缓解疼痛、出血等症状。1.一线治疗：①PD-L1CPS≥1：推荐紫杉醇+顺铂/卡铂+贝伐珠单抗+帕博利珠单抗，KEYNOTE-826研究证实该方案可降低死亡风险33%，中位总生存期从16.3个月延长至24.4个月，是目前标准一线方案；对于不能耐受联合化疗的患者，可选择帕博利珠单抗单药治疗；②PD-L1CPS<1：推荐紫杉醇+顺铂/卡铂+贝伐珠单抗，该方案较单纯化疗延长中位总生存期3~4个月，是传统标准方案。2.二线治疗：①既往未接受过免疫治疗，PD-L1阳性：首选帕博利珠单抗单药，客观缓解率约14.3%，中位缓解持续时间超过18个月；②既往接受过免疫和贝伐珠单抗治疗：可选择拓扑替康、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇单药化疗，或戈沙妥珠单抗（TROP2阳性）、PARP抑制剂（BRCA突变）等新型药物，客观缓解率约10%~20%。3.中心性复发：既往未接受过放疗，或放疗后仅中心性复发无远处转移，可选择盆腔廓清术，术后5年生存率可达30%~40%。五、特殊类型宫颈癌诊疗（一）宫颈神经内分泌癌约占宫颈癌的1%~3%，恶性程度高，侵袭性强，早期即可发生淋巴结和远处转移，预后差。治疗原则：早期患者行根治性手术切除，术后辅助同期放化疗，化疗方案采用依托泊苷联合顺铂，和小细胞肺癌方案一致；局部晚期和转移性患者，采用同期放化疗联合全身系统治疗，一线推荐EP方案联合免疫治疗，5年总生存率早期约30%~40%，晚期不足10%。（二）宫颈腺癌近年发病率逐年上升，占宫颈癌的20%~25%，多为HPV18型感染，发病较隐匿，早期容易漏诊，更容易发生淋巴结转移和远处转移，预后较同期别鳞癌差。治疗原则和鳞癌一致，保留生育功能需要严格筛选，仅肿瘤≤2cm、间质浸润深度<1/2、淋巴结阴性、切缘阴性者可尝试保留生育，术后需密切随访。特殊病理类型如透明细胞癌、浆液性癌，无论分期，术后都推荐辅助化疗。（三）妊娠合并宫颈癌指妊娠期间至产后12个月内诊断的宫颈癌，发病率约1/10000~1/1000次妊娠，处理原则结合孕周、分期、生育意愿制定：①ⅠA1期：要求保留胎儿者可延迟治疗，每2~3个月复查阴道镜评估肿瘤进展，待胎儿成熟（34周以后）剖宫产终止妊娠后再行规范治疗；②ⅠB~ⅡA期：孕周<20周，建议终止妊娠后规范治疗；孕周>20周，要求继续妊娠者可延迟至32~34周，胎儿成熟后剖宫产同时行宫颈癌根治术；③ⅡB期以上：无论孕周，若胎儿已可存活，应立即终止妊娠后开始放化疗，胎儿未成熟者可短期延迟不超过4周，尽快终止治疗；④诊断注意：孕期禁止行宫颈管搔刮，诊断性锥切仅用于高度怀疑浸润癌时，孕周以14~20周进行为宜，锥切深度不超过10mm，降低流产风险，早孕期禁止化疗，中晚孕期可给予化疗，不增加致畸风险，分娩后停用。六、随访宫颈癌治疗后80%的复发发生在治疗后2年内，95%发生在治疗后5年内，随访方案