甲状腺功能亢进症诊疗指南（2024版）

甲状腺功能亢进症诊疗指南（2024版）1流行病学根据2020年中国甲状腺疾病流行病学调查数据，我国18岁以上成人甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）总患病率为1.86%，其中临床甲亢患病率1.22%，亚临床甲亢患病率0.64%，年发病率约8.7/10万。甲亢存在明显的性别与年龄差异，女性患病率为男性的3~5倍，发病高峰集中在20~50岁中青年人群。病因构成上，Graves病（Gravesdisease,GD）占所有甲亢的70%~80%，是甲亢最常见的病因；其次为毒性多结节性甲状腺肿（toxicmultinodulargoiter,TMNG，占10%~15%）、甲状腺自主高功能腺瘤（toxicadenoma,TA，占5%左右），其余类型如碘致甲亢、药物性甲亢、垂体性甲亢等占不足5%。近年来，随着居民健康意识提高、甲状腺筛查普及，亚临床甲亢、老年淡漠型甲亢的检出率较10年前升高23%，早诊早治率提升，但仍存在约17%的甲亢患者未得到规范诊断与治疗。2病因与分类2.1甲状腺源性甲亢指甲状腺本身合成与分泌甲状腺激素过多导致的甲亢，占所有甲亢的95%以上：（1）Graves病：属于器官特异性自身免疫病，病因是机体产生促甲状腺激素受体刺激性抗体（TSAb），结合甲状腺滤泡上皮细胞表面的TSH受体，持续刺激甲状腺激素合成与分泌。遗传易感性（HLA-DR3、CTLA-4等基因位点突变）是核心发病基础，环境诱因包括吸烟、精神应激、碘摄入过量、感染、药物（胺碘酮、锂剂、免疫检查点抑制剂等）、妊娠等。（2）毒性多结节性甲状腺肿：多继发于长期单纯性结节性甲状腺肿，结节出现功能自主性变异，不依赖TSH调节合成甲状腺激素，多发生于中老年人群，碘缺乏地区患病率更高。（3）甲状腺自主高功能腺瘤：多为单发良性腺瘤，因TSH受体体细胞突变导致功能自主，不受下丘脑-垂体轴调节，腺瘤直径多大于3cm时出现明显甲亢症状。（4）其他甲状腺源性甲亢：包括碘致甲亢（多发生于结节性甲状腺肿患者长期高碘摄入或使用含碘造影剂、胺碘酮后）、药物性甲亢（外源性补充左甲状腺素过量）、滤泡状甲状腺癌（癌组织合成大量甲状腺激素）、新生儿甲亢（母亲TRAb经胎盘传递给胎儿）等。2.2垂体性甲亢因垂体TSH腺瘤分泌过量TSH，刺激甲状腺合成甲状腺激素，属于继发性甲亢，占所有甲亢不足1%，特点为TSH不降低反而升高，伴FT3、FT4升高，多合并垂体占位表现。2.3其他特殊类型甲亢包括卵巢甲状腺肿（卵巢畸胎瘤中含异位甲状腺组织，自主合成甲状腺激素，罕见）、异源性TSH综合征（绒毛膜癌、葡萄胎、胃癌等分泌异位TSH样物质，罕见）。3临床表现3.1典型临床表现核心为甲状腺激素过多导致的高代谢综合征与多系统受累：①高代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、多食易饥、体重显著下降、体乏力；②精神神经系统：易激动、烦躁焦虑、失眠多梦、手震颤、腱反射活跃；③心血管系统：心悸、静息心率增快（多＞90次/分）、脉压增大，长期未控制甲亢可出现甲亢性心脏病，表现为心脏扩大、心力衰竭、心律失常，10%~15%甲亢患者会出现心房颤动，老年患者房颤发生率可达30%；④消化系统：大便次数增多、稀便，严重者可出现慢性腹泻、肝功能异常、肝肿大；⑤生殖内分泌：女性表现为月经稀发、经量减少甚至闭经，男性表现为性欲减退、阳痿，少数出现乳腺发育；⑥肌肉骨骼：约2%的中青年男性GD患者可出现低钾性周期性瘫痪，多在饱餐、剧烈运动、饮酒后诱发，表现为对称性四肢软瘫，严重可累及呼吸肌；部分患者出现甲亢性肌病，表现为近端肌肉进行性无力、萎缩；长期甲亢可导致骨量丢失，增加骨质疏松与骨折风险；⑦皮肤毛发：皮肤变薄光滑、脱发、指甲与甲床分离。3.2不典型临床表现老年甲亢多表现为不典型的淡漠型甲亢，占老年甲亢的15%~20%，无典型高代谢兴奋表现，反而以不明原因消瘦、乏力、嗜睡、情绪淡漠、厌食为主要表现，常以心房颤动、心力衰竭为首发症状，漏诊率高达40%，需格外警惕。少数儿童甲亢表现为身高增长过快、注意力不集中、学习成绩下降，易被误诊为多动症。3.3Graves眼病（Gravesorbitopathy,GO）是GD最常见的甲状腺外表现，约50%GD患者会出现不同程度的GO：①轻度GO：仅表现为眼睑退缩、轻度突眼（突眼度＜18mm），无明显眼部不适；②中度GO：突眼度18~20mm，出现复视、眼球活动受限、眼部异物感；③重度GO：突眼度＞20mm，明显复视、角膜暴露，威胁视力的GO可出现角膜溃疡、视神经受压，甚至失明。根据活动度评估，临床活动评分（CAS）≥3分提示为活动期GO，＜3分为稳定期GO。4诊断与鉴别诊断4.1功能诊断甲亢诊断流程第一步为明确甲状腺功能状态，血清TSH是筛查甲亢的首要指标：（1）临床甲亢：血清TSH低于参考值下限（通常为0.4mIU/L，根据检测试剂调整），游离甲状腺素（FT4）和/或游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）升高，即可诊断。（2）亚临床甲亢：血清TSH低于参考值下限，FT4、FT3均在正常参考范围内，进一步分层为：轻度亚临床甲亢（TSH0.1~0.39mIU/L），重度亚临床甲亢（TSH＜0.1mIU/L）。4.2病因诊断功能诊断明确后需进一步明确病因：①促甲状腺激素受体抗体（TRAb）：是GD诊断的首选标志物，对GD的诊断灵敏度达91%~96%，特异度达96%~99%，90%以上活动期GD患者TRAb呈阳性，目前推荐所有初诊甲亢患者常规检测TRAb；②甲状腺超声：GD表现为甲状腺弥漫性肿大，血流丰富呈“火海征”，可明确甲状腺大小、结节数量与性质，辅助鉴别TMNG、TA；③甲状腺131碘摄取率：GD表现为摄取率升高，高峰前移，目前主要用于鉴别破坏性甲状腺毒症（亚急性甲状腺炎等）与碘致甲亢，不作为GD常规诊断项目；④甲状腺核素扫描：对于TMNG、TA的诊断具有明确价值，TA表现为单发“热结节”，周围甲状腺组织受抑制，TMNG表现为多个热结节，部分区域摄碘降低。4.3GO评估对于GD患者初诊时需常规评估GO，包括突眼度测量、CAS评分、视力、眼底检查，中重度GO需完善眼眶CT或核磁共振检查，明确眼外肌增粗与视神经受压情况。CAS评分共7项，每项1分：①自发性眼球后疼痛；②眼球运动时疼痛；③眼睑充血；④结膜充血；⑤结膜水肿；⑥泪阜水肿；⑦眼睑水肿，总分≥3分定义为活动期GO。4.4鉴别诊断（1）破坏性甲状腺毒症：包括亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎，因甲状腺滤泡破坏，储存的甲状腺激素释放进入循环导致一过性甲状腺毒症，不是真正的合成过多，特点为：甲亢症状轻、病程短，TRAb阴性，甲状腺131碘摄取率显著降低，血沉增快（亚急性甲状腺炎），可自行缓解，无需长期ATD治疗；（2）其他伴体重下降、心悸的疾病：如糖尿病、恶性肿瘤（尤其是老年淡漠型甲亢消瘦需排除消化系统恶性肿瘤）、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、原发性心律失常，通过检测甲状腺功能即可明确鉴别；（3）单纯性突眼：需与眼眶肿瘤、炎性假瘤鉴别，TRAb阴性、无甲亢可鉴别。5治疗5.1一般治疗与对症处理所有甲亢患者均需严格限碘，GD活动期禁用高碘食物（海带、紫菜、海鲜、碘盐等），严格戒烟，吸烟会加重GO、增加GD复发风险；注意休息，避免情绪激动与过度劳累；对于心悸、手抖症状明显的患者，无禁忌症者均推荐使用β受体阻滞剂，控制静息心率＜80次/分，优先选择选择性β1受体阻滞剂（美托洛尔、比索洛尔），合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病的非选择性β受体阻滞剂禁忌者，可使用钙通道阻滞剂对症控制心率。5.2抗甲状腺药物（ATD）治疗目前临床常用ATD为甲巯咪唑（MMI）与丙硫氧嘧啶（PTU），MMI为除特殊情况外的首选药物，肝毒性更低、疗效更稳定。（1）适应症：①轻中度病情、甲状腺轻中度肿大；②孕妇、高龄或合并严重基础疾病不能耐受手术/131碘治疗；③GD合并中重度活动期GO的首选治疗；④手术或131碘治疗前的准备；⑤术后复发且不适合131碘治疗者。（2）禁忌症：对ATD严重过敏、出现严重粒细胞缺乏、重度肝功能损伤者禁用。（3）用药方案：MMI半衰期长，可每日1次顿服，初治剂量根据病情调整：轻度甲亢10~15mg/天，中度甲亢20~30mg/天，重度甲亢30~40mg/天，每2~4周复查甲功，根据结果调整剂量，逐步减量至维持量5~10mg/天，总疗程12~18个月。PTU仅推荐用于妊娠早期（T1期，12周以内）GD、甲状腺危象抢救，初治剂量100~300mg/天，分3次口服，维持剂量50~100mg/天。妊娠中后期可转换为MMI，低剂量MMI（≤10mg/天）妊娠安全性优于PTU。（4）不良反应监测：最常见不良反应为粒细胞减少，发生率约5%~10%，严重粒细胞缺乏（中性粒细胞绝对值＜0.5×10^9/L）发生率约0.1%~0.3%，多发生于治疗前3个月，需告知患者，治疗初期出现发热、咽痛等症状立即停药并检测血常规；肝损伤：PTU所致重度肝损伤发生率约3/10000，MMI所致肝损伤多为轻度转氨酶升高，无需停药，定期监测即可；过敏反应：轻度皮疹发生率约2%~5%，可予抗组胺药物治疗，无需停药，重度皮疹需停药转换其他治疗方案；其他少见不良反应包括ANCA相关性血管炎（PTU多见）、关节痛等。（5）停药与复发：停药指征为：总疗程满1.5~2年，甲功维持正常，TRAb转阴，甲状腺缩小至正常，满足以上条件停药后1年复发率约20%~30%；若TRAb持续阳性、甲状腺仍明显肿大，停药后5年复发率可达50%~80%，复发患者推荐131碘或手术治疗，也可再次尝试ATD治疗。5.3131碘治疗131碘通过释放β射线破坏甲状腺滤泡上皮，减少甲状腺激素合成，治愈率高，简便安全，目前是欧美国家GD的首选治疗方法。（1）适应症：①ATD治疗无效、复发或ATD过敏；②甲状腺中度至重度肿大；③合并肝功能损伤、粒细胞减少、心脏病不能耐受手术；④稳定期GO患者。（2）禁忌症：绝对禁忌症为妊娠、哺乳期女性，重度活动性GO患者禁用。（3）剂量与疗效：剂量通常根据甲状腺质量与摄碘率计算，一般每克甲状腺组织给予2.5~3.0MBq（80~100μCi）131碘，甲状腺质地硬、肿大明显者可适当加量。治疗后2~4周起效，3~6个月甲亢缓解，一次治愈率达80%~85%，总有效率超过95%，未缓解者可于6个月后行第二次治疗。（4）不良反应：①甲状腺功能减退：是131碘治疗最常见的转归，治疗后1年发生率为40%~60%，10年发生率达70%~90%，甲减需终身补充左甲状腺素（L-T4）治疗，剂量调整简单，不影响正常生活与工作；②放射性甲状腺炎：少见，多为一过性颈前疼痛，对症处理即可缓解；③甲状腺危象：罕见，多发生于严重甲亢未控制者，因此推荐131碘治疗前使用ATD将甲功控制至接近正常后再行治疗；④GO加重：活动期GO患者131碘治疗后GO加重风险约15%，若必须行131碘治疗，可于治疗前后予糖皮质激素预防。5.4手术治疗（1）适应症：①甲状腺显著肿大（Ⅲ度以上）压迫邻近组织；②胸骨后甲状腺肿伴甲亢；③结节性甲状腺肿伴甲亢怀疑恶变；④ATD治疗无效、过敏，不适合131碘治疗；⑤TA。（2）禁忌症：重度活动性GO、严重心肝肾疾病不能耐受手术、妊娠T1期（＜12周）与T3期（＞28周）。（3）术前准备：术前使用ATD将甲功控制至正常范围，术前7~10天加用复方碘溶液，每次3~5滴，每日3次，使甲状腺质地变硬减少术中出血，心率快者加用β受体阻滞剂控制心率。（4）手术方式与并发症：目前多采用甲状腺次全切除术或甲状腺近全切除术，可在腔镜或开放下完成，手术并发症发生率＜1%，主要包括术后出血、感染、喉返神经损伤（声音嘶哑）、甲状旁腺损伤（低钙血症）。5.5特殊类型甲亢管理（1）妊娠甲亢：分为妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）与GD合并妊娠。GTT多由妊娠早期hCG升高刺激甲状腺激素合成，伴妊娠剧吐，TRAb阴性，无需ATD治疗，予止吐补液等对症处理，14~18周可自行恢复；GD合并妊娠占妊娠的0.1%~0.5%，控制目标为FT4维持在正常范围上限，使用最小剂量ATD，T1期使用PTU，T2、T3期转换为MMI，禁用131碘治疗，仅在ATD无效或出现严重不良反应时，于妊娠T2期行手术治疗。产后低剂量ATD（MMI≤20mg/天、PTU≤300mg/天）可安全哺乳，推荐哺乳后服药，间隔3~4小时后再次哺乳。（2）亚临床甲亢：轻度亚临床甲亢（TSH0.1~0.39mIU/L）：年龄＜65岁、无临床症状、无骨质疏松与房颤者，可随访观察，每3~6个月复查甲功；年龄≥65岁，或合并房颤、骨质疏松、明显症状者，推荐治疗；重度亚临床甲亢（TSH＜0.1mIU/L）：所有患者均推荐启动治疗，治疗方案同临床甲亢，根据病因选择。研究证实，TSH＜0.1mIU/L者房颤风险是TSH正常者的2.8倍，髋部骨折风险升高1.9倍，规范治疗可显著降低并发症风险。（3）老年甲亢：老年甲亢以TMNG多见，多合并心血管疾病，推荐小剂量ATD治疗，不能耐受ATD者可选择131碘治疗，亚临床甲亢也需积极治疗，减少心血管与骨骼并发症。（4）儿童青少年甲亢：首选ATD治疗，总疗程需延长至2~3年，复发率高于成人，约60%，ATD无效或甲状腺显著肿大者，10岁以上儿童可安全选择131碘治疗，不影响生长发育。（5）GO管理：轻度GO：戒烟、控制甲功，局部使用人工泪液、眼罩等对症处理，无需特殊治疗；中重度活动期GO：首选静脉糖皮质激素冲击治疗，方案为甲泼尼龙500mg静脉滴注，每周1次，共6次，随后改为250mg每周1次，共6次，总剂量不超过7.5g，有效率可达70%~80%；激素无效或不能耐受激素者，可选择眼眶放疗或新型免疫抑制剂治疗；威胁视力的GO需紧急行眼眶减压手术。（6）甲状腺危象：是甲亢最严重的并发症，多发生于未控制的严重甲亢，因感染、手术、创伤、131碘治疗诱发，病死率约10%~20%，未治疗者病死率超过50%。诊断要点为：甲亢基础上出现高热（＞39℃）、心动过速（＞140次/分）、大汗、呕吐、腹