药疹诊疗指南

药疹诊疗指南一、定义与流行病学药疹是药物经口服、注射、吸入、外用、透皮吸收等任何途径进入人体后，引起的皮肤黏膜炎症性不良反应，严重可累及多系统脏器。据世界卫生组织（WHO）统计，药疹占所有药物不良反应的20%~30%，住院患者药疹发生率为1%~5%，门诊就诊患者中因药疹就诊占皮肤科门诊总量的0.5%~2%，重症药疹病死率可达10%~30%，是皮肤科常见的急重症之一。二、病因与发病机制（一）病因1.药物因素：任何药物都有诱发药疹的可能，临床常见致敏药物按发生频率排序依次为：①β-内酰胺类抗生素，以青霉素、头孢菌素最为多见，占所有致敏药物的30%以上；②非甾体抗炎药，包括阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚等；③抗癫痫药物，如卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平；④抗痛风药物，别嘌醇是目前我国重症药疹最常见的诱因之一；⑤抗结核药物，如异烟肼、利福平；⑥血清制品、疫苗；⑦中药及中药注射剂，因成分复杂，致敏性不容忽视，严重过敏反应发生率居临床注射剂前三位。近年随着抗肿瘤药物的发展，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）、酪氨酸激酶抑制剂等新型靶向药物诱发药疹的发生率逐年升高，最高可达30%，其中重症药疹占比约2%~5%，需提高临床警惕。2.个体因素：遗传背景、过敏体质、基础疾病状态是影响药疹发生的核心因素，研究显示HIV感染人群药疹发生率是普通人群的100倍，系统性红斑狼疮、恶性肿瘤患者药疹发生率也显著升高。（二）发病机制药疹发病机制分为免疫性与非免疫性两类：1.免疫性机制：约占所有药疹的70%，为药物或其代谢产物作为抗原诱发的变态反应，依据变态反应类型可分为：①Ⅰ型变态反应：诱发荨麻疹、血管性水肿，常见于青霉素过敏；②Ⅱ型变态反应：诱发紫癜、大疱性皮疹、溶血性贫血等，常见于解热镇痛药、抗生素诱发；③Ⅲ型变态反应：诱发血清病样综合征、皮肤血管炎；④Ⅳ型变态反应：是绝大多数药疹的发病机制，包括发疹型药疹、重症多形红斑、剥脱性皮炎等均为Ⅳ型变态反应介导。近年研究证实，遗传易感性HLA等位基因与重症药疹的发生密切相关：我国汉族人群中，别嘌醇诱发重症药疹患者HLA-B*58:01阳性率达90%以上，卡马西平诱发重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解症患者HLA-B*15:02阳性率达75%以上，阿巴卡韦诱发DRESS综合征HLA-B*57:01阳性率达95%以上，为基因筛查预防重症药疹提供了依据。2.非免疫性机制：约占30%，包括药物直接诱导肥大细胞脱颗粒释放组胺（如吗啡、造影剂直接诱发荨麻疹）、光毒性反应、药物蓄积作用（如碘剂、溴剂诱发痤疮样皮疹）、药物不良反应（如糖皮质激素诱发痤疮）等。三、临床表现与分型临床依据病情严重程度分为轻型药疹与重型药疹，分类对诊疗决策具有指导意义：（一）轻型药疹占所有药疹的90%以上，一般不累及内脏，预后良好，常见临床类型包括：1.发疹型药疹（麻疹样/猩红热样型）：是最常见的药疹类型，占所有药疹的70%~80%。临床表现为急性起病，泛发对称分布的红斑、丘疹，以躯干四肢为主，皮疹类似麻疹或猩红热，伴不同程度瘙痒，一般无系统症状或仅低热，停用致敏药物后1~2周皮疹消退，遗留色素沉着，预后好。2.固定型药疹：占药疹的10%~15%，临床特点为同一部位反复发疹，典型表现为圆形或椭圆形边界清楚的暗紫红色红斑，炎症明显者可出现水疱、糜烂，愈后遗留灰色色素沉着，可持续数月消退，好发于口腔黏膜、生殖器、手足部位，致敏药物以解热镇痛药、磺胺类、巴比妥类最为多见。3.荨麻疹型药疹：临床表现为大小不等的红色风团，比特发性荨麻疹风团更大，持续时间更长，瘙痒更明显，可伴发热、关节痛、淋巴结肿大，严重可出现过敏性休克，常见致敏药物为青霉素、血清制品。4.湿疹型药疹：多因外用药物接触致敏诱发，初始为接触部位湿疹样变，后可泛发至全身，表现为红斑、丘疹、苔藓化，伴渗出、瘙痒，类似慢性湿疹，病程较长。5.其他轻型：包括紫癜型（双下肢瘀点瘀斑）、痤疮样型（毛囊性丘疹脓疱，好发于面部躯干）、光感性药疹（暴露部位皮疹，与日光暴露相关），一般病情较轻。（二）重型药疹占药疹的10%以下，累及多系统脏器，病死率高，临床主要包括4类：1.重症多形红斑（SJS）与中毒性表皮坏死松解症（TEN）：目前认为二者为同一疾病谱系，依据表皮坏死松解累及体表面积（BSA）分为：SJS（<10%BSA）、SJS/TEN重叠（10%~30%BSA）、TEN（>30%BSA）。临床前驱表现为发热、乏力、咽痛，1~3天后出疹，初始为面部、躯干的水肿性红斑，迅速融合扩大，出现水疱、大疱，尼氏征阳性，表皮大片松解脱落，至少累及2处以上黏膜（口腔、眼、呼吸道、消化道、泌尿生殖道），可伴肝肾功能损伤、水电解质紊乱，继发感染。SJS病死率约1%~5%，TEN病死率可达20%~30%，常见致敏药物为卡马西平、别嘌醇、磺胺类、非甾体抗炎药。2.药物超敏反应综合征（DIHS，又称DRESS）：临床特点为潜伏期长，首次用药后2~6周发病，典型表现为“三联征”：发热、皮疹、内脏受累，皮疹初始为麻疹样红斑，可融合泛发，部分进展为红皮病，伴颈部等浅表淋巴结肿大，70%以上患者出现肝损伤，表现为肝酶升高，可出现黄疸、肝衰竭，其次可见肾损伤、肺间质损伤、心肌炎，实验室检查可见外周血嗜酸性粒细胞计数>1.5×10^9/L，伴异型淋巴细胞增多，部分患者可检测到人类疱疹病毒6型（HHV-6）再激活，病死率约10%，常见致敏药物为别嘌醇、卡马西平、苯巴比妥、阿巴卡韦。3.剥脱性皮炎型（红皮病型）药疹：临床表现为全身皮肤弥漫性潮红、肿胀，伴随大量脱屑，手足部位可出现手套袜套样大片鳞屑脱落，反复脱屑可导致低蛋白血症，伴持续高热、寒战、肝脾淋巴结肿大，严重可因继发感染、多器官衰竭死亡，多因发疹型药疹处理不当或长期用药诱发，致敏药物以抗癫痫药、磺胺类为主，病程可达数周。四、诊断与病情评估（一）诊断要点1.明确用药史：详细询问发病前1个月内所有用药史，包括处方药、非处方药、中成药，明确潜伏期：首次用药致敏潜伏期多为4~20天，DIHS为2~6周，再次用药致敏多在1~2天内，甚至数小时发病。2.典型临床表现：结合皮疹特点、系统症状判断类型，符合前述分型特点。3.辅助检查：（1）常规检查：血常规可见嗜酸性粒细胞升高，见于60%以上的药疹患者，DIHS升高更为显著；肝肾功能、电解质可评估脏器损伤情况；C反应蛋白、降钙素原可鉴别炎症或感染。（2）病因学检查：斑贴试验适用于接触性致敏的湿疹型、固定型药疹，阳性率为30%~60%；皮内试验适用于Ⅰ型变态反应的青霉素、血清制品过敏；HLA基因检测为目前重症药疹一级预防推荐手段，用药前筛查可显著降低发病风险；淋巴细胞转化试验可辅助检测致敏药物，阳性率约50%~70%。（3）组织病理活检：对于不典型皮疹、鉴别诊断困难的患者，尽早行皮肤活检，SJS/TEN病理可见表皮全层坏死、大量角质形成细胞凋亡，真皮炎症细胞浸润较轻；DIHS可见真皮浅层淋巴细胞浸润伴大量嗜酸性粒细胞浸润，可帮助鉴别诊断。（二）病情严重程度评估对于重症药疹，需常规评估严重程度，指导治疗方案及判断预后：SJS/TEN推荐采用SCORTEN评分，共7项指标，每项1分：①年龄>40岁；②合并恶性肿瘤；③静息心率>120次/分；④初始表皮坏死面积>10%体表面积；⑤血尿素氮>10mmol/L；⑥空腹血糖>14mmol/L；⑦血清碳酸氢根<20mmol/L。预后判断：0~1分病死率<3%，2分病死率12%，3分病死率35%，4分病死率>50%，≥5分病死率>90%。DIHS需常规评估受累脏器损伤程度，按器官损伤分级制定治疗方案。（三）鉴别诊断发疹型药疹需与麻疹、猩红热等发疹性传染病鉴别：传染病多有明确流行病学史，麻疹可见Koplik斑，伴卡他症状，猩红热可见咽峡炎、杨梅舌，发疹性传染病嗜酸性粒细胞多正常，可资鉴别；SJS/TEN需与葡萄球菌烫伤样皮肤综合征（SSSS）鉴别：SSSS好发于婴幼儿，为金黄色葡萄球菌感染所致，表皮坏死松解位于颗粒层，黏膜受累少见，预后好；DIHS需与传染性单核细胞增多症、淋巴瘤、川崎病鉴别：传染性单核细胞增多症嗜异凝集试验阳性，EB病毒抗体阳性，无明确用药史；淋巴瘤可见病理特征性淋巴瘤细胞浸润；剥脱性皮炎需与银屑病、特应性皮炎继发红皮病鉴别，后者无明确用药诱因，病程迁延反复。五、治疗（一）治疗原则①立即停用所有可疑致敏药物，避免使用结构相似、存在交叉过敏的药物；②促进体内药物排泄，根据病情补液或利尿；③轻型药疹以抗过敏、对症治疗为主，重症药疹尽早启动系统治疗，加强支持治疗，防治并发症，降低病死率。（二）轻型药疹治疗1.系统治疗：停用致敏药物后，给予第二代H1抗组胺药物口服，如氯雷他定10mg每日1次，西替利嗪10mg每日1次，瘙痒严重者可联合第一代抗组胺药物（如氯苯那敏4mg每晚1次）睡前服用；给予维生素C1~2g/d口服或静脉滴注，降低血管通透性；皮疹泛发、瘙痒明显者，可给予中小剂量泼尼松（20~30mg/d）口服，皮疹消退后逐渐减量停药，总疗程1~2周。2.局部治疗：无渗出皮疹外用炉甘石洗剂止痒，或中弱效糖皮质激素乳膏（如地奈德乳膏、糠酸莫米松乳膏）每日1~2次外用；有糜烂渗出者采用3%硼酸溶液冷湿敷，每日2~3次，每次15~20分钟。（三）重型药疹治疗1.一般处理：重症药疹一旦确诊，需立即收入具备重症救治条件的病房，实施严格无菌隔离，使用消毒的床单敷料，医护人员操作遵循无菌原则，减少交叉感染风险；密切监测生命体征、24小时出入量，定期复查血常规、肝肾功能、电解质、白蛋白，每日观察皮疹及黏膜变化。2.系统药物治疗（1）糖皮质激素：为重症药疹一线治疗药物，确诊后24小时内尽早足量使用，剂量按泼尼松当量计算：SJS/TEN、DIHS给予1~2mg/(kg·d)，病情进展迅速者可采用甲泼尼龙冲击治疗：甲泼尼龙琥珀酸钠500~1000mg/d静脉滴注，连续3~5天，冲击后改为常规剂量维持。当患者体温恢复正常，无新发皮疹，原有皮疹颜色转淡、水疱干涸后，可逐渐减量，SJS/TEN总疗程控制在3~4周，DIHS减量需缓慢，避免反跳，总疗程为8~12周。用药期间需监测激素不良反应，预防消化道出血、血糖升高、感染扩散。（2）静脉用免疫球蛋白（IVIG）：推荐用于SJS/TEN及重症DIHS，与糖皮质激素联合使用可降低病死率，总剂量为2~3g/kg，分3~5天输注，常用方案为1g/(kg·d)连用2天，或0.4g/(kg·d)连用5天，对于激素禁忌、合并严重感染、激素治疗无效的患者尤为适用。（3）其他免疫调节治疗：对于激素减量复发、激素抵抗的重症药疹，可联合使用环孢素3~5mg/(kg·d)口服，或吗替麦考酚酯，起效后逐渐减量；对于难治性重症药疹，可采用血浆置换治疗，清除循环中致敏抗体及炎症介质，快速控制病情。DIHS合并HHV-6病毒再激活、脏器损伤进展者，可加用更昔洛韦抗病毒治疗。3.支持治疗：支持治疗是降低重症药疹病死率的关键措施，需根据患者渗出情况、体重计算能量及营养需求，保证每日热量30~35kcal/kg，蛋白质1.5~2g/kg，及时纠正低蛋白血症，补充白蛋白，维持水电解质平衡，大面积表皮脱落患者每日丢失大量体液及蛋白质，需及时补充，避免容量不足及电解质紊乱。4.皮肤黏膜护理（1）皮肤护理：未破溃的红斑使用无菌干纱布覆盖，保持创面干燥，完整大水疱可抽去疱液保留疱壁，破溃糜烂创面采用凡士林油纱或湿性愈合敷料覆盖，定期换药，预防感染，创面细菌培养阳性者，局部应用敏感抗生素纱布湿敷。（2）黏膜护理：口腔黏膜每日用生理盐水或2%碳酸氢钠溶液漱口，清除分泌物，糜烂面外用重组人表皮生长因子凝胶促进愈合；眼部护理尤为重要，需每日用生理盐水冲洗清除分泌物，交替使用抗生素眼膏及人工泪液，预防睑球粘连、角膜溃疡，严重者请眼科协同处理；外阴黏膜每日清洁，保持干燥，预防粘连。5.并发症处理（1）感染：是重症药疹首位死亡原因，占死亡病例的40%~70%，需密切监测体温、创面分泌物培养、血培养，不推荐预防性使用广谱抗生素，明确感染后尽早选用致敏性低的敏感抗生素治疗，避免交叉过敏。（2）脏器损伤：肝损伤给予保肝降酶治疗，严重肝衰竭可行人工肝支持治疗；肾损伤维持水电解质平衡，必要时行血液透析治疗。（3）远期后遗症：SJS/TEN患者远期可出现眼部干涩、睑球粘连、角膜瘢痕，甚至失明，需长期随访，必要时眼科手术干预。六、预防1.用药前详细询问药物过敏史，对有药物过敏史患者，禁止使用同类及结构相似的存在交叉过敏的药物