卵巢癌诊疗指南（2022年版）

卵巢癌诊疗指南（2022年版）1筛查与遗传风险评估2020年IARCGLOBOCAN全球癌症统计数据显示，中国新发卵巢癌约55342例，死亡约37519例，死亡率居女性生殖系统恶性肿瘤首位，因早期症状隐匿，约70%患者确诊时已为晚期，整体5年总生存率约30%，规范诊疗可显著改善患者预后。1.1风险分层普通人群：无卵巢癌家族史及已知致病性基因突变，终身发病风险约1.3%。高危人群：满足任一条件即为高危：①携带BRCA1/2致病性突变；②Lynch综合征、Peutz-Jeghers综合征等遗传性肿瘤综合征；③一级亲属确诊卵巢癌，且携带RAD51C、RAD51D、BRIP1等中致病性突变；④既往有乳腺癌病史。不同突变携带者70岁卵巢癌累积发病风险：BRCA1为39%~46%，BRCA2为10%~27%，RAD51C约11%，RAD51D约14%，BRIP1约9%，Lynch综合征患者累积发病风险约10%。1.2筛查推荐普通人群：不推荐进行常规人群筛查，现有手段灵敏度、特异度不足，筛查获益不明确。高危人群：推荐从30~35岁开始每年进行1次经阴道超声检查联合血清CA125检测；对于已完成生育的BRCA1/2突变携带者，推荐年龄≥40岁后行预防性双侧输卵管卵巢切除，可降低90%以上的卵巢癌发病风险。1.3遗传咨询与分子检测推荐所有确诊上皮性卵巢癌患者，均推荐行遗传咨询及胚系BRCA1/2致病性突变检测；胚系BRCA阴性者，推荐行体细胞BRCA检测，进一步行同源重组缺陷（HRD）检测；所有复发难治性患者，推荐行错配修复蛋白（MMR）检测及微卫星不稳定（MSI）检测，指导后续治疗。胚系BRCA突变患者，其一级亲属需行遗传咨询及携带者筛查。2诊断2.1临床表现早期卵巢癌多无明显特异性症状，部分患者仅表现为轻度腹胀、腹部不适；晚期患者典型表现为进行性腹胀、腹块、腹腔积液，可伴消瘦、乏力、消化道症状；功能性卵巢肿瘤可出现不规则阴道流血、绝经后出血等内分泌相关症状。2.2影像学检查①超声检查：为卵巢肿瘤首选初筛手段，可明确肿瘤部位、大小、形态、囊实性，评估良恶性，推荐采用BI-RADS分类系统评估风险。②盆腔磁共振成像（MRI）：对盆腔软组织分辨率高，可准确判断肿瘤侵犯范围、盆腔转移情况，适用于超声检查发现盆腔肿块需进一步定性，以及评估新辅助化疗后肿瘤反应。③胸腹部增强CT：可明确腹膜、淋巴结、远处脏器转移情况，用于术前分期评估。④18F-FDGPET-CT：不推荐作为常规术前分期手段，推荐用于怀疑复发、评估隐匿性转移、判断新辅助化疗疗效。2.3肿瘤标志物检查①CA125：是卵巢癌最常用的肿瘤标志物，约80%上皮性卵巢癌患者出现血清CA125升高，但早期上皮性卵巢癌仅约50%升高，部分良性疾病也可出现轻度升高。②人附睾蛋白4（HE4）：特异性高于CA125，对早期卵巢癌诊断灵敏度优于CA125，联合CA125计算ROMA指数（卵巢癌风险预测值），对绝经后女性卵巢恶性肿瘤的诊断准确率可达90%以上，ROMA指数截断值：绝经前>11.4%、绝经后>29.9%提示卵巢癌高风险。③其他特异性标志物：甲胎蛋白（AFP）升高提示卵巢卵黄囊瘤；绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-HCG）升高提示卵巢绒癌、无性细胞瘤；乳酸脱氢酶（LDH）升高提示无性细胞瘤；鳞状细胞癌抗原（SCC）升高提示卵巢鳞状细胞癌。2.4诊断原则卵巢恶性肿瘤的确诊需依靠组织病理学检查，仅对于无法耐受手术、无法获得活检组织的晚期患者，可通过腹水或胸腔积液细胞学检查结合影像学、肿瘤标志物明确诊断；术前疑似恶性的盆腔肿块，不推荐进行细针穿刺活检，避免肿瘤细胞种植扩散。3组织学分类与分期3.1组织学分类采用WHO2020版女性生殖器官肿瘤分类，主要分为：①上皮性卵巢癌：占卵巢恶性肿瘤的90%以上，最常见亚型为高级别浆液性癌（HGSOC，占上皮性卵巢癌的70%），其余亚型包括低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液性癌、癌肉瘤等；②恶性生殖细胞肿瘤：占卵巢恶性肿瘤的5%~10%，好发于年轻女性，主要包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤、卵巢绒癌等；③性索间质肿瘤：占卵巢恶性肿瘤的5%左右，主要包括颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、支持间质细胞瘤等；④转移性卵巢癌：占卵巢恶性肿瘤的5%~10%，原发灶多来自胃肠道、乳腺、生殖道等。3.2分子分型基于分子特征，目前将上皮性卵巢癌分为两类：①HRD阳性：包括BRCA突变型及BRCA野生型HRD，约50%的高级别浆液性癌为HRD阳性；②同源重组正常（HRP）：约占50%。分子分型对维持治疗方案选择及预后判断具有核心指导价值。3.3手术病理分期采用国际妇产科联盟（FIGO）2014版分期标准：I期：病变局限于卵巢或输卵管；II期：病变累及盆腔脏器（子宫、输卵管、阔韧带、膀胱、直肠等）；III期：病变累及腹膜后淋巴结或盆腔外腹膜转移；IV期：存在腹膜外远处转移，包括胸腔积液细胞学阳性、肝脾实质转移、腹股沟淋巴结转移等。初次减瘤术后按残留病灶大小分为：R0（无肉眼残留病灶）、R1（残留病灶最大径<1cm）、R2（残留病灶最大径>1cm），R0切除是影响晚期卵巢癌预后的最重要独立因素。4治疗4.1上皮性卵巢癌初始治疗4.1.1手术治疗（1）早期卵巢癌（FIGOI~II期）：首选全面分期手术，手术范围包括：留取腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查，全面探查盆腹腔腹膜并多点活检，全子宫切除+双侧附件切除，大网膜切除，盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫（清扫范围需达到肾静脉水平）。保留生育功能指征：仅适用于满足以下所有条件的患者：①FIGOIA/IB期；②对侧卵巢外观正常，子宫无受累；③有生育需求；④可完成严密随访；完成生育后推荐择期切除保留的子宫及对侧卵巢，降低复发风险。（2）晚期卵巢癌（FIGOIII~IV期）：治疗核心目标是达到满意减瘤（R0切除）。术前通过腹腔镜或影像学评估切除可能性，评估可达到R0切除者，首选初次肿瘤细胞减灭术（PDS）；评估无法达到R0切除，或患者一般情况无法耐受手术者，首选新辅助化疗（NACT）3~4周期后行间歇性减瘤术（IDS）。NACT前必须获得组织学或细胞学确诊，IDS需在NACT完成后2~4周内进行，术后继续补充化疗3~4周期。腹腔热灌注化疗（HIPEC）推荐：IDS术后达到R1及以内残留者，推荐术中行HIPEC，方案为顺铂100mg/m²，温度控制在41℃~43℃，灌注时间60~90分钟，可显著延长患者总生存期，降低复发风险。4.1.2初始化疗所有上皮性卵巢癌术后，除IA期G1/G2分化的患者外，均推荐术后辅助化疗，标准一线化疗方案为铂类联合紫杉类化疗：标准方案：卡铂AUC5~6+紫杉醇175mg/m²，静脉滴注，每3周1次，共6周期；替代方案：对于年龄较大、一般情况较差的患者，可选择剂量密集周疗方案：紫杉醇80mg/m²d1、d8、d15+卡铂AUC6d1，每3周1次，共6周期。不同组织学亚型的方案调整：①低级别浆液性癌对铂类化疗敏感度低，化疗结束后推荐芳香化酶抑制剂维持治疗；②黏液性卵巢癌不推荐常规使用PARP抑制剂维持，可联合贝伐珠单抗化疗；③透明细胞癌仍首选TC方案化疗，HRD阳性者推荐PARP抑制剂维持。4.1.3一线维持治疗初始治疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后，根据分子分型选择维持治疗方案：（1）BRCA突变阳性（胚系/体细胞）：无论分期如何，均推荐PARP抑制剂单药维持治疗，维持时间为2年。基于SOLO-1研究数据，PARP抑制剂维持可使BRCA突变患者中位无进展生存期（PFS）达到56个月，显著优于安慰剂组的13.8个月，降低67%的复发风险。（2）BRCA突变阴性、HRD阳性：推荐PARP抑制剂联合贝伐珠单抗，或PARP抑制剂单药维持治疗。PAOLA-1研究显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗中位PFS达到37.2个月，显著优于安慰剂联合贝伐珠单抗组的17.7个月，降低41%的复发风险；PRIMA研究显示，尼拉帕利单药治疗HRD阳性患者中位PFS达到21.9个月，显著优于安慰剂组的10.4个月。（3）HRD阴性（HRP）：推荐尼拉帕利单药维持，或贝伐珠单抗维持治疗。PRIMA研究显示，尼拉帕利可使HRP患者中位PFS从5.4个月延长至8.1个月，降低32%的复发风险。对于IA~IB期高危（分化差、肿瘤破裂）高级别浆液性癌，也推荐行PARP抑制剂维持治疗。4.2复发上皮性卵巢癌治疗末次铂类化疗结束后复发间隔>6个月定义为铂敏感复发（PSR），≤6个月定义为铂耐药复发（PRR）。4.2.1铂敏感复发治疗首先评估二次减瘤术可行性，满足以下条件推荐行二次减瘤术：①复发间隔≥6个月；②评估可达到R0切除；③无远处广泛转移。二次减瘤术后行含铂联合化疗，化疗达到CR/PR后行PARP抑制剂维持治疗。无法行二次减瘤者，直接行含铂联合化疗，后续维持治疗同一线维持策略。常用含铂联合方案：卡铂+紫杉醇、卡铂+吉西他滨、卡铂+脂质体多柔比星，客观缓解率（ORR）可达60%~80%。对于BRCA突变的铂敏感复发患者，PARP抑制剂单药治疗PFS优于含铂化疗，可优先选择。4.2.2铂耐药复发治疗治疗目标为改善生活质量、延长生存，不推荐常规减瘤手术。优先选择非铂单药化疗，常用药物包括：脂质体多柔比星、吉西他滨、拓扑替康、紫杉醇周疗，客观缓解率（ORR）约10%~15%。推荐联合抗血管生成药物贝伐珠单抗，可将ORR提高至20%~30%，延长PFS。治疗方案选择：①既往未使用过PARP抑制剂的BRCA突变患者，优先选择PARP抑制剂单药治疗，ORR可达30%~40%，中位PFS可达11个月；②dMMR/MSI-H型复发患者，优先选择PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，ORR可达30%以上；③低级别浆液性癌复发，对铂化疗不敏感，优先选择芳香化酶抑制剂，或MEK抑制剂曲美替尼，疾病控制率可达60%以上。4.3恶性生殖细胞肿瘤治疗恶性生殖细胞肿瘤多好发于年轻未生育女性，对化疗敏感，预后好，总体5年生存率可达80%以上。手术治疗：无论分期，只要患者有生育需求，且子宫及对侧卵巢未受累，均推荐行保留生育功能手术，手术范围为患侧附件切除+全面分期手术（大网膜切除+淋巴结清扫），保留子宫及对侧卵巢。化疗：①IA期G1未成熟畸胎瘤、IA期无性细胞瘤，术后无需辅助化疗，定期随访；②其余所有分期及病理类型，术后均需辅助化疗，标准方案为BEP方案：博来霉素30U每周1次+依托泊苷100mg/m²d1~d5+顺铂20mg/m²d1~d5，每3周1次，共3~4周期；③复发耐药患者，可选用VIP方案（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂）化疗。4.4性索间质肿瘤治疗手术治疗：I期年轻有生育需求患者，可行保留生育功能手术，保留子宫及对侧卵巢；晚期患者行肿瘤细胞减灭术。辅助治疗：①I期低危患者，术后无需辅助治疗，定期随访；②I期高危（IC期、分化差、肿瘤直径>10cm）及晚期患者，术后推荐BEP方案化疗，共4~6周期；③复发患者首选含铂联合化疗，进展后可选择芳香化酶抑制剂、舒尼替尼等靶向治疗。4.5不良反应与支持治疗PARP抑制剂常见不良反应管理：①血液学毒性：主要为贫血、中性粒细胞减少、血小板减少，推荐尼拉帕利对于基线体重<77kg、血小板计数<150×10^9/L的患者，起始剂量调整为200mgqd，可降低30%以上的3~4级血小板减少发生率；血红蛋白<100g/L暂停用药，<80g/L予输血治疗，恢复后减量维持；②胃肠道毒性：恶心呕吐多发生于用药前3个月，予5-HT受体拮抗剂对症治疗，多可耐受；③其他：乏力、高血压，多数为1~2级，予对症处理，严重者减量或停药。其他支持治疗：卵巢癌患者静脉血栓栓塞（VTE）发生率可达20%，围手术期及化疗期间高危患者推荐低分子肝素预防，确诊VTE后予抗凝治疗至少6个月；恶性腹腔积液患者，穿刺引流后予腹腔灌注贝伐珠单抗，可有效控制积液；疼痛患者按三阶梯止痛原则规范止痛，改善生活质量；晚期恶病质患者予规范营养支持与心理干预，提升生