2024中国类风湿关节炎诊疗指南

2024中国类风湿关节炎诊疗指南一、定义与流行病学类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是一种以对称性多关节滑膜炎为主要表现的慢性系统性自身免疫病，可进行性破坏关节软骨与骨，导致关节畸形、功能丧失，可累及全身多系统出现关节外表现。我国最新流调数据显示，中国大陆RA患病率为0.42%，总患病人数约500万，发病高峰为30~50岁，女性患病率为男性的3~4倍。我国RA疾病负担沉重，真实世界研究数据显示，RA发病1年、3年、10年的累积致残率分别为10.5%、32.4%、55.5%，合并肺间质病变等关节外表现者10年死亡率可达30%以上，早诊早治、规范达标治疗可显著降低致残率，改善患者远期预后。二、诊断（一）分类标准与诊断流程目前临床推荐采用2010年ACR/EULARRA分类标准进行诊断，评分规则如下：1.受累关节：1个中大关节（0分），2~10个中大关节（1分），1~3个小关节（2分），4~10个小关节（3分），>10个关节（至少含1个小关节，5分）；2.血清学：RF和抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体均阴性（0分），RF或抗CCP抗体低滴度阳性（2分），RF或抗CCP抗体高滴度阳性（≥3倍正常上限，4分）；3.滑膜炎持续时间：<6周（0分），≥6周（1分）；4.急性时相反应物：ESR或CRP均正常（0分），ESR或CRP升高（1分）。总分≥6分即可确诊RA。本指南补充：约20%~30%的RA为抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）阴性RA，临床特征多为起病隐匿、寡关节受累、骨破坏进展慢，部分患者可满足分类标准但评分不足6分，对临床高度怀疑RA（对称性小关节炎、晨僵≥30分钟）但评分不足6分者，需每1~3个月随访复查，结合影像学结果动态判断，避免漏诊。RA需要与骨关节炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、系统性红斑狼疮关节炎等鉴别：骨关节炎多见于中老年人，以负重关节、远端指间关节受累为主，RF/ACPA阴性，X线以骨质增生为主无骨侵蚀；痛风性关节炎多急性起病，首发第一跖趾关节，伴高尿酸血症，关节腔穿刺可见尿酸盐结晶；银屑病关节炎多有银屑病史，以不对称远端指间关节炎、附着点炎为主要表现；系统性红斑狼疮关节炎多伴多系统受累，抗双链DNA、抗Sm抗体阳性，关节畸形少见。（二）辅助检查1.实验室检查：①自身抗体：类风湿因子（RF）灵敏度为70%~80%，特异性约60%~70%，高滴度RF提示不良预后；ACPA（以抗CCP抗体为代表）对RA诊断特异性达95%以上，灵敏度约60%~80%，高滴度ACPA与骨破坏进展、远期致残显著相关，是核心预后预测指标；其他抗体包括抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（抗MCV）、抗角蛋白抗体等，可作为补充检测，提高ACPA阴性RA的诊断率。②急性时相反应物：红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）与疾病活动度正相关，可用于评估活动度、监测治疗反应，约10%~20%的临床活动期RA可出现ESR/CRP正常，需结合临床体征判断。③其他：血常规可出现轻度贫血，血小板升高提示疾病活动，肝肾功能检测用于用药前基线评估与监测。2.影像学检查：①X线：是RA诊断和结构损伤评估的基础检查，典型表现为对称性关节间隙狭窄、囊性变、骨侵蚀，对早期RA灵敏度低。②关节超声：对滑膜炎、滑膜增生、血流信号增加、早期骨侵蚀的灵敏度显著高于临床查体和X线，可用于早期诊断、活动度评估、药物疗效监测，推荐对所有疑似RA的关节炎患者常规行关节超声检查。③关节MRI：可清晰显示骨髓水肿、滑膜炎、早期骨侵蚀，骨髓水肿是RA骨破坏进展最强的预测因子，对超声不能明确的早期RA推荐行MRI检查。（三）病情与预后评估1.疾病活动度评估：临床常用DAS28-ESR/CRP评分，分层标准为：DAS28<2.6分为临床缓解，2.6~3.2分为低疾病活动度，3.2~5.1分为中疾病活动度，>5.1分为高疾病活动度；复杂病例可联合CDAI、SDAI评分提高评估准确性。2.结构损伤与功能评估：关节结构损伤采用Sharp/vanderHeijde评分评估骨侵蚀与关节间隙狭窄进展，关节功能采用健康评估问卷（HAQ）评估，HAQ>1提示功能明显受损。3.预后分层：存在以下因素提示不良预后：①高滴度RF/ACPA阳性；②≥3个小关节受累；③确诊时已存在骨破坏；④持续高疾病活动度；⑤合并肺间质病变、血管炎等关节外表现；⑥女性、吸烟、肥胖；⑦csDMARD治疗3个月未达标。存在≥2项不良预后因素者需尽早启动强化治疗。三、治疗（一）治疗目标与原则RA治疗遵循达标治疗（T2T）原则，核心目标是达到临床缓解或低疾病活动度，早期RA（病程<1年）要求1~3个月达标，中病程RA要求3~6个月达标，最大程度延缓结构进展、减少残疾、改善生活质量、降低死亡率。治疗原则：确诊后尽早启动改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗，根据疾病活动度、预后分层、合并症个体化制定方案，定期评估调整，实现持续达标。（二）一般治疗包括患者教育，使患者正确认识疾病，规范用药，避免听信偏方；急性期关节制动休息，缓解期坚持关节功能锻炼，维持关节功能；戒烟、控制体重，合并骨质疏松者常规补充钙剂和维生素D；存在焦虑抑郁的患者予以心理干预，必要时精神科协助诊疗。（三）药物治疗1.非甾体抗炎药（NSAIDs）：NSAIDs是对症治疗药物，可快速减轻关节炎症疼痛，不能控制病情进展，仅用于改善症状，不单独作为长期维持治疗。用药原则：个体化选择，采用最小有效剂量短疗程使用，禁止两种或以上NSAIDs联合使用，避免不良反应叠加。风险分层管理：①胃肠道高风险（既往消化性溃疡、出血，年龄>65岁，联合激素使用）优先选择选择性COX-2抑制剂（塞来昔布、依托考昔等）；②心血管高风险（高血压、冠心病、卒中病史）避免大剂量长期使用NSAIDs，选择最低有效剂量，密切监测血压与心血管事件。NSAIDs总体严重不良反应年发生率为0.3%~1.5%，最常见为胃肠道不良反应（发生率10%~20%），其次为心血管事件、肾损伤，用药期间需监测相关指标。2.传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）：csDMARDs是RA治疗的核心基础用药，确诊RA后无禁忌证需立即启动使用。（1）甲氨蝶呤（MTX）：作为RA治疗的锚定首选药物，无禁忌证均需作为一线用药。用法：起始剂量10~15mg/周口服，每2~4周增加5mg，目标剂量15~25mg/周，维持剂量多为10~15mg/周；口服吸收不良者可改为皮下注射，生物利用度更高；用药同时补充叶酸5mg/周（非MTX用药日服用），可降低胃肠道、肝酶异常等不良反应。禁忌症：妊娠、哺乳期女性，严重肝肾功能不全，酒精成瘾，活动性肝病，严重骨髓抑制，活动性肺间质病变。不良反应：轻度胃肠道反应、一过性肝酶升高、轻度骨髓抑制，严重不良反应为药物性肺间质损伤，发生率<1%，用药期间每1~3个月监测血常规、肝肾功能。（2）来氟米特（LEF）：适用于MTX不耐受或疗效不佳的患者，可与MTX联合使用。用法：起始负荷剂量10~20mg/日，维持剂量10~20mg/日口服。不良反应：肝酶升高、高血压、脱发、体重下降，有致畸性，妊娠备孕期禁用。循证证据显示，MTX联合来氟米特治疗中高活动度RA的疗效优于MTX单药，达标率提高15%~20%。（3）柳氮磺吡啶（SASP）：适用于轻症早期RA，或合并外周关节炎的脊柱关节病患者。用法：起始0.5g每日2次口服，每周增加0.5g，目标剂量2~3g/日分2~3次服用。不良反应：轻度胃肠道反应、皮疹、粒细胞减少，对磺胺类药物过敏者禁用。（4）羟氯喹（HCQ）：适用于轻症RA或作为联合用药的基础组成，对合并糖尿病、血栓风险的RA患者获益更明确。用法：0.2~0.4g/日口服，按体重调整，<6.5mg/kg/日。不良反应：罕见视网膜病变，用药前需基线眼底检查，用药后每6~12个月复查眼底，存在视网膜病变者禁用。（5）艾拉莫德：我国自主研发的csDMARD，适用于MTX应答不佳的RA，可单药或联合MTX使用。用法：25mg每日2次口服。不良反应：轻度肝酶升高、胃肠道反应、白细胞减少，有致畸性，妊娠备孕期禁用。真实世界研究显示，艾拉莫德联合MTX治疗12个月的达标率较MTX单药提高18.3%，安全性良好，无严重性腺抑制等不良反应。（6）csDMARD初始治疗方案推荐：低疾病活动度无不良预后因素者可选择MTX单药或HCQ单药；中高疾病活动度或存在不良预后因素者，初始即可选择两种csDMARD联合治疗（MTX+HCQ、MTX+LEF、MTX+SASP）。3.生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）：适应症为csDMARD规范治疗3~6个月未达标，或存在不良预后因素的中高活动度RA。根据作用机制分为五类：（1）肿瘤坏死因子α抑制剂（TNF-i）：目前临床最常用的bDMARD，包括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗及多种国内获批的生物类似药。循证数据显示，TNF-i联合MTX治疗1年，临床缓解率为40%~60%，可抑制80%以上患者的骨破坏进展，疗效明确。用药前必须常规筛查结核、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎，活动性结核、活动性病毒复制期乙肝禁用，潜伏结核需先预防性抗结核治疗2~4周再启动用药，HBsAg阳性患者用药期间需联合预防性抗病毒治疗，定期监测病毒载量。不良反应主要为上呼吸道感染、结核复发、注射部位反应，严重不良反应发生率<3%。（2）白细胞介素6（IL-6）抑制剂：包括托珠单抗（静脉、皮下剂型）、司妥昔单抗、萨特利珠单抗，适用于TNF-i治疗应答不佳、合并全身症状、ACPA阴性的RA患者。循证证据显示，IL-6抑制剂联合MTX的疗效不劣于TNF-i，对TNF-i失败的患者治疗1年缓解率可达35%~50%，对合并贫血、血小板升高的活动期RA起效更快。不良反应：一过性肝酶升高、血脂升高、中性粒细胞减少，感染风险与TNF-i相当，同样需要筛查结核乙肝。（3）T细胞共刺激调节剂阿巴西普：适用于ACPA阳性RA，尤其适用于老年、感染风险高、既往有恶性肿瘤病史的患者，安全性优于TNF-i和JAK抑制剂。对TNF-i治疗失败的患者仍有30%~40%的缓解率，不良反应发生率低。（4）B细胞清除剂利妥昔单抗：适用于高滴度RF/ACPA阳性、难治性RA、合并B细胞淋巴瘤、TNF-i/IL-6i治疗失败的RA，一般每6个月给药1次，两个疗程后评估疗效，对难治性RA的缓解率可达40%左右。不良反应：输液反应、低丙种球蛋白血症，感染风险低于其他bDMARD。（5）其他：IL-1抑制剂等因疗效有限，不推荐常规使用。4.靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）：即JAK抑制剂，目前国内获批用于RA的包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼，适应症为csDMARD治疗应答不佳，或bDMARD治疗应答不佳的中高活动度RA，口服给药，使用方便。循证数据显示，JAK抑制剂单药或联合MTX的疗效不劣于bDMARD，对csDMARD失败患者1年缓解率可达40%~55%，对bDMARD失败患者也可达30%以上。用药注意事项：JAK抑制剂存在潜在的血栓风险，年龄≥65岁、有血栓病史、长期吸烟、合并肥胖、长期大剂量激素使用等血栓高危人群，优先选择其他类药物；JAK抑制剂带状疱疹发生率约5%~10%，多为轻中度，治疗后可好转，不影响后续用药。其他不良反应包括肝酶升高、血脂升高、轻度感染，严重恶性肿瘤、心血管事件发生率极低，用药期间需每3个月监测血常规、肝肾功能、血脂。5.糖皮质激素（GC）：糖皮质激素可快速抑制炎症，推荐作为RA起始治疗或疾病活动期复发的桥接治疗，不推荐长期大剂量使用，也不推荐单独使用GC维持治疗。用法：起始桥接治疗时，泼尼松每日剂量不超过10mg（或等效其他GC），疗程不超过3~6个月，达标后尽快逐渐减量停用，最长维持剂量不超过7.5mg/日。关节腔注射GC适用于单个大关节持续炎症，可快速改善局部症状，全身不良反应小，同一关节1年内注射不超过3次。循证证据显示，短期小剂量GC桥接可提高早期RA的达标率10%~15%，不增加严重不良事件的发生率，长期大剂量GC会显著增加感染、骨质疏松、糖尿病、心血管病的风险，需严格限制剂量和疗程。6.植物药：①雷公藤多苷：适用于csDMARD治疗无效的RA，用法：20mg每日3次口服，不良反应包括性腺抑制、卵巢早衰、肝酶升高、胃肠道反应，有生育需求的男女禁用；②白芍总苷：适用于轻症RA或联合用药，用法：0.6g~1.2g/日口服，不良反应轻，以轻度腹泻为主，多可自行缓解，适合老年、肝肾功能异常的患者。（四）个体化治疗路径1.初治RA：①低疾病活动度无不良预后：MTX单药起始，3个月评估；②中高活动度无不良预后：MTX单药起始，3个月评估；③中高活动度伴不良预后：初始MTX联合csDMARD，或MTX联合bDMARD/tsDMARD，MTX不耐受者可选择bDMARD/tsDMARD单药，3个月评估。2.csDMARD治疗未达标：①无不良预后：调整为联合csDMARD方案，3个月再评估，仍未达标加用bDMARD/tsDMARD；②伴不良预后：直接加用bDMARD或tsDMARD，3~6个月评估。3.bDMARD治疗未达标：优先换用不同作用机制的bDMARD，或换用tsDMARD，换用不同机制药物的疗效优于换用同机制药物。4.tsDMARD治疗未达标：换用bDMARD，或换用另一种JAK抑制剂。（五）特殊人群治疗推荐1.老年RA（≥65岁）：优先选择安全性高的药物，如HCQ、阿巴西普，csDMARD适当减量，避免大剂量GC，JAK抑制剂需充分评估血栓、感染风险，有高危因素者避免使用，用药监测间隔缩短至1~2个月。2.有生育需求人群：男性备孕需提前3个月停用MTX、LEF、雷公藤、JAK抑制剂；女性备孕要求病情缓解至少6个月，停用致畸药物，MTX停用至少3个月，LEF停用至少2年或经消胆胺洗脱后妊娠，妊娠期间可安全使用HCQ、小剂量GC、培塞利珠单抗，禁用MTX、LEF、JAK抑制剂、其他bDMARD，哺乳期间HCQ、小剂量GC、培塞利珠单抗可安全使用。3.合并肺间质病变（RA-ILD）：轻度稳定型RA-ILD可使用MTX，中重度活动型RA-ILD优先选择利妥昔单抗、托珠单抗或JAK抑制剂，定期监测肺功能，避免大剂量长期GC。4.合并感染性疾病：活动性结核、活动性乙肝需先控制感染，再启动RA治疗，潜伏结核预防性抗结核后用药，HBsAg阳性者用药期间全程抗病毒监测。5.合并恶性肿瘤：