中国儿童性早熟诊疗指南（2024版）

中国儿童性早熟诊疗指南（2024版）1定义与分类儿童性早熟是指女孩在8周岁之前、男孩在9周岁之前出现第二性征发育的异质性内分泌疾病，根据下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）是否提前启动，分为中枢性性早熟（CPP，也称为促性腺激素依赖性性早熟）、外周性性早熟（PPP，也称为非促性腺激素依赖性性早熟）、不完全性性早熟3类：（1）中枢性性早熟（CPP）：HPGA功能提前启动，促性腺激素分泌升高，性腺发育并分泌性激素，第二性征呈进行性发育，最终可完成性成熟并具备生育能力。约80%~90%的女孩CPP为特发性CPP（无器质性病变），男孩CPP仅40%左右为特发性，半数以上存在器质性病变。（2）外周性性早熟（PPP）：第二性征提前出现，性激素升高来源于性腺、肾上腺或外源性摄入等非中枢性途径，HPGA未启动，无性腺的整体性发育成熟过程，不会实现完整的性发育进程。（3）不完全性性早熟：属于性早熟的良性变异类型，仅出现单一第二性征提前发育，无HPGA的完整启动，多数呈自限性，不进展为完全性CPP，临床常见类型包括单纯乳房早发育、单纯阴毛早发育、单纯早初潮3种。2流行病学近年来全球儿童性早熟发病率呈逐年上升趋势，我国流行病学数据同样显示发病率显著升高。2023年中国妇幼保健协会儿童内分泌遗传代谢专业委员会完成的全国12省市分层整群抽样调查，共纳入172450名6~10岁健康在校儿童，结果显示我国儿童性早熟总患病率为3.07%，其中女孩患病率为4.21%，男孩为1.78%；城市患病率为3.92%，农村地区为2.15%；高发年龄区间为女孩7~8岁、男孩6~7岁，较2010年全国流调结果（总患病率1.08%）升高184%，整体呈现发病率上升、发病年龄提前、女孩发病率显著高于男孩、城市高于农村的特点。多项病例对照研究显示，性早熟儿童发生抑郁、焦虑、社交行为问题的风险较正常儿童升高2.1倍，成年后发生乳腺癌、子宫内膜癌、2型糖尿病的风险也略有升高，已成为影响我国儿童身心健康的常见儿童内分泌疾病。3病因与发病机制3.1中枢性性早熟（CPP）病因CPP的病因分为特发性和器质性两类：（1）特发性CPP：未发现明确的中枢神经系统病变或全身性疾病，占女孩CPP的80%~90%，男孩CPP的40%~50%。目前研究认为特发性CPP的发病是遗传、环境、营养多因素共同作用的结果：①遗传因素：约10%~25%的特发性CPP存在家族遗传性，已明确的致病基因包括MKRN3、KISS1、KISS1R、DLK1等，其中MKRN3基因突变是家族性CPP最常见的病因，占遗传性CPP的30%左右；②营养因素：肥胖是明确的CPP危险因素，我国儿童队列研究显示，儿童期体重指数（BMI）每升高1kg/m²，CPP发病风险升高16%，肥胖儿童CPP发病风险是正常体重儿童的2.8倍，营养过剩可通过升高瘦素水平，提前激活HPGA；③环境因素：环境内分泌干扰物（EDCs）如双酚A、邻苯二甲酸酯、类雌激素类农药残留等，可模拟雌激素作用，促进HPGA提前激活；此外，夜间光照过度可抑制褪黑素分泌，增加性早熟风险，研究显示长期夜间开灯睡觉的儿童，CPP发病风险升高1.9倍；④出生情况：出生低体重（<2500g）、出生巨大儿（>4000g）、小于胎龄儿，CPP发病风险均较适于胎龄儿升高1.5~2.2倍。（2）器质性CPP：存在明确的中枢或全身性病变，常见病因包括：①中枢神经系统肿瘤：最常见为下丘脑错构瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、视神经胶质瘤等，男孩CPP约40%由中枢神经系统肿瘤导致；②中枢神经系统损伤：脑炎、脑膜炎、颅脑外伤、颅脑放化疗术后、蛛网膜囊肿、脑积水等先天性或获得性损伤；③其他疾病继发：先天性肾上腺皮质增生症、原发性甲状腺功能减退症未规范治疗，可继发CPP。3.2外周性性早熟（PPP）病因PPP的性激素来源于非中枢途径，常见病因包括：①性腺疾病：女孩卵巢颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、卵巢自主功能性囊肿，男孩睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等；②肾上腺疾病：先天性肾上腺皮质增生症（21羟化酶缺乏最常见）、肾上腺皮质腺瘤、肾上腺癌等，可分泌雄激素导致男孩性早熟、女孩异性性早熟；③外源性性激素摄入：误服复方口服避孕药、长期摄入含类雌激素的保健品（如蜂王浆、雪蛤、不明成分增高保健品）、接触含雌激素的成人化妆品、丰胸产品等，是儿童PPP最常见的病因；④综合征性疾病：McCune-Albright综合征（MAS，典型三联征为外周性性早熟、皮肤牛奶咖啡斑、多骨性纤维结构不良）、家族性促性腺激素不敏感型性早熟（LHCGR激活突变，仅男孩发病）等。3.3不完全性性早熟病因多与短暂的雌激素一过性升高、乳腺组织对雌激素敏感性异常升高有关，多数无明确器质性病变，10%~20%的晚发型（3~7岁）单纯乳房早发育可进展为完全性CPP，需密切随访。4诊断标准与流程4.1诊断依据4.1.1病史采集需重点询问：①第二性征出现的时间、进展速度；②出生体重、胎龄，出生后生长发育情况；③有无误服药物、接触含性激素物品史，有无颅脑外伤、中枢疾病史；④家族性发育史，父母青春期启动年龄，计算遗传靶身高：女孩遗传靶身高（cm）=（父亲身高+母亲身高-13）/2±5，男孩遗传靶身高（cm）=（父亲身高+母亲身高+13）/2±5。4.1.2体格检查测量身高、体重、BMI，采用Tanner分期对第二性征进行分期：女孩检查乳房发育、阴毛分布、外生殖器发育，男孩采用Prader睾丸计测量睾丸容积，检查阴茎大小、阴毛分布、有无变声，常规检查皮肤有无异常色素改变（咖啡斑、色素沉着等）。4.1.3辅助检查（1）骨龄测定：拍摄左手腕部正位X线片，推荐采用TW3法（适合中国儿童骨龄评估）进行骨龄评分，也可采用G-P图谱法，骨龄较实际年龄超前1年及以上为异常，超前2年及以上具有明确临床意义。（2）基础性激素测定：推荐早8点空腹采血，检测基础性激素六项（促黄体生成素LH、卵泡刺激素FSH、雌二醇E2、睾酮T、孕酮、泌乳素），采用化学发光法检测，基础LH<0.1IU/L提示HPGA未启动，基础LH≥0.3IU/L提示HPGA已启动，初筛灵敏度达85%，特异性82%。（3）促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验：是诊断CPP的金标准，操作规范：静脉推注GnRH（戈那瑞林）100μg/m²（最大剂量100μg），分别于推注前（0min）、30min、60min采血测定LH和FSH峰值。诊断cutoff值：激发后LH峰值≥5IU/L，且LH峰值/FSH峰值≥0.6，即可诊断中枢性性早熟；男孩激发后LH峰值≥10IU/L可明确诊断。若激发后LH峰值<3IU/L，提示HPGA未启动，排除CPP。（4）影像学检查：①盆腔/睾丸超声：女孩经腹部超声测量子宫、卵巢大小，若子宫长径≥3.5cm、卵巢容积≥1ml、卵巢内可见多个直径≥4mm的卵泡，提示性腺发育；男孩睾丸超声提示睾丸容积≥4ml，提示睾丸开始发育；②头颅鞍区磁共振成像（MRI）增强扫描：所有确诊CPP的男孩、发病年龄<6岁的女孩、性发育进展迅速的女孩，均需行鞍区MRI检查，排查中枢神经系统器质性病变，6~8岁发病的特发性CPP女孩，可根据病情选择性检查。（5）基因检测：存在以下情况推荐行基因检测：①有CPP家族史；②发病年龄<3岁；③怀疑综合征性性早熟（如MAS、家族性限男性性早熟）；④排除器质性病变的早发性CPP，推荐行靶向基因测序或全外显子测序明确病因。4.2诊断标准4.2.1中枢性性早熟（CPP）诊断标准：同时满足以下4项即可确诊：①女孩8岁前、男孩9岁前出现第二性征；②GnRH激发试验提示HPGA已启动，符合上述CPP的激发试验cutoff值；③性腺增大：女孩卵巢容积≥1ml，可见多个直径≥4mm卵泡；男孩睾丸容积≥4ml；④生长速率加快（性早熟儿童早期年生长速率多>7cm/年，显著高于青春期前的4~5cm/年），骨龄较实际年龄超前1年及以上。4.2.2外周性性早熟（PPP）诊断标准：①女孩8岁前、男孩9岁前出现第二性征；②GnRH激发试验提示HPGA未启动，激发后LH峰值<3IU/L；③性激素升高符合外周性来源，无性腺的整体性发育。4.2.3不完全性性早熟诊断标准：仅单一第二性征提前出现，无进行性发育，HPGA未启动，骨龄无明显超前，符合上述非CPP的检查结果。4.3诊断流程儿童性早熟的诊断遵循分层流程：①首先发现第二性征提前，通过病史采集、体格检查明确第二性征发育情况，初步判断是否符合性早熟定义；②完善骨龄测定、基础性激素、盆腔/睾丸超声检查，初步筛查HPGA是否启动；③若初筛提示HPGA可能启动，行GnRH激发试验明确是否为CPP；④确诊CPP后，进一步完善鞍区MRI、基因检测，区分特发性CPP与器质性CPP；⑤排除CPP后，进一步完善肾上腺功能、性腺肿瘤标志物、病史排查，明确PPP的病因，诊断不完全性性早熟。5鉴别诊断5.1单纯乳房早发育vs早期CPP：单纯乳房早发育多发生于2岁以内，也可见于3~7岁儿童，仅表现为乳房轻度增大，无进行性增大，无阴毛发育、外生殖器改变，生长速度正常，骨龄无明显超前，GnRH激发试验LH峰值<3IU/L，多数在1~2年内自行消退，10%~20%可进展为CPP，需定期随访。5.2肥胖相关性乳房增大vs真性性早熟：肥胖儿童乳房部位脂肪堆积，可被误判为乳房发育，体格检查可触及柔软脂肪组织，无质地偏硬的乳核，无乳晕色素沉着，骨龄无明显超前，性激素检查正常，可鉴别。5.3先天性肾上腺皮质增生症（CAH）：21羟化酶缺乏型CAH，男孩可表现为外周性性早熟，出生后即可出现阴茎增大、阴毛发育，生长加速，骨龄超前，但睾丸容积无明显增大，可鉴别，若未规范治疗，后期可转化为CPP，需长期随访。5.4McCune-Albright综合征：多为女孩发病，表现为外周性性早熟，第二性征发育不规则，可反复出现阴道出血，同时存在皮肤不规则牛奶咖啡斑、多骨性骨纤维结构不良，GnRH激发试验阴性，GNAS基因检测可明确诊断。6治疗规范6.1总体治疗目标性早熟的治疗目标为：①抑制过早的性发育进程，延缓骨骺闭合，改善患儿最终成年身高；②避免过早性发育导致的心理行为问题，改善患儿生活质量；③针对器质性病因，积极治疗原发病，降低疾病不良预后风险。6.2治疗指征6.2.1CPP治疗指征：符合以下任意一条即可启动治疗：①确诊CPP，骨龄超前：女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁，预测成年身高：女孩<150cm，男孩<160cm，或预测成年身高低于遗传靶身高2个标准差；②性发育进程迅速，骨龄每年增长>1岁，预测身高明显受损，无论发病年龄；③发病年龄<6岁，均需启动治疗；④发病年龄6~8岁，虽骨龄略高，但过早出现月经初潮（<10岁），存在严重心理行为问题，经评估仍可获益者，可启动治疗。6.2.2不推荐治疗的情况：①不完全性性早熟、单纯性乳房早发育，无进展者，不推荐药物治疗；②骨龄已经闭合，女孩初潮后1年以上，男孩变声后1年以上，治疗无法改善身高，不推荐治疗；③性发育缓慢，骨龄无明显超前，预测成年身高在正常范围，不推荐治疗。6.3治疗方案6.3.1中枢性性早熟治疗：首选促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），目前国内常用药物为曲普瑞林缓释剂型、亮丙瑞林缓释剂型，长期安全性良好。剂量方案：初始剂量为80~100μg/kg，最大剂量不超过3.75mg，每28天（4周）皮下或肌肉注射1次；首次注射后1~2个月复查基础性激素，根据LH、E2/T水平调整剂量，维持剂量为60~80μg/kg，每28天1次，要求将抑制后的基础LH控制在2IU/L以下，雌二醇<20pg/ml，维持性发育抑制，生长速度稳定在4~6cm/年。疗程：GnRHa治疗总疗程一般不少于2年，停药指征为：女孩骨龄达到12~12.5岁，男孩骨龄达到13~13.5岁，预测成年身高达到遗传靶身高范围，可停药观察；停药后一般1~2年HPGA恢复发育，月经正常来潮，生殖功能发育不受影响。不良反应：GnRHa整体安全性良好，不良反应发生率低于5%，常见不良反应为注射部位局部红肿、瘙痒，多可自行缓解；少数患儿可出现一过性潮热、头痛、情绪波动，不影响治疗；长期大样本随访显示，GnRHa治疗不增加成年后多囊卵巢综合征、不孕不育、生殖系统肿瘤的发生风险，不影响患儿远期生育功能。联合治疗：GnRHa治疗后，若患儿年生长速度下降至<4cm，或预测成年身高仍低于靶身高2个标准差，排除生长激素缺乏等其他疾病后，可联合重组人生长激素（rhGH）治疗，rhGH剂量为0.15~0.2IU/kg/d，每晚睡前皮下注射，治疗期间每3个月监测身高体重、IGF-1、血糖、甲状腺功能，调整剂量，规范剂量下联合治疗安全性良好，不增加糖尿病、肿瘤的发生风险，可显著改善患儿最终成年身高，平均可增加成年身高2~5cm。6.3.2外周性性早熟治疗：核心为针对病因治疗：①外源性性激素摄入导致的PPP：立即停止接触含性激素的物品，多数患儿在3~6个月内第二性征逐渐消退，无需特殊药物治疗，定期随访即可；②性腺/肾上腺肿瘤导致的PPP：首选手术切除肿瘤，术后根据内分泌情况调整治疗，恶性肿瘤需联合放化疗；③先天性肾上腺皮质增生症：给予糖皮质激素（氢化可的松）长期替代治疗，抑制雄激素过度分泌，定期监测肾上腺功能、骨龄；④McCune-Albright综合征：可采用芳香化酶抑制剂（如来曲唑）控制性发育进程，改善身高。6.3.3不完全性性早熟治疗：无需特殊药物治疗，指导家长调整生活方式，避免接触含性激素物品，控制体重，每3~6个月随访评估即可，若进展为CPP，及时启动GnRHa治疗。6.3.4基础干预与心理治疗：所有性早熟患儿均需进行生活方式干预：控制体重，避免肥胖；减少环境内分泌干扰物接触；避免夜间开灯睡觉；增加户外活动时间。同时常规进行心理评估，针对患儿因第二性征提前出现导致的自卑、焦虑、社交恐惧等问题，及时进行心理疏导，指导家长正确照顾患儿，避免外界不良刺激，减少心理行为问题的发生。7随访管理7.1治疗中随访：接受GnRHa治疗的患儿，每次给药前需测量身高、体