中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）

中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）一、肺癌的筛查与早诊早诊根据国家癌症中心2024年发布的最新肿瘤登记数据，我国肺癌年新发病例约81.6万，年死亡病例约71.5万，发病率、死亡率均位居我国恶性肿瘤首位，肺癌5年整体生存率约18%，早期肺癌经规范治疗后5年生存率可达70%~90%，因此规范筛查与早诊早诊是改善肺癌预后的核心措施。1.高危人群定义本指南推荐对40~80岁、满足以下任一条件的高危人群进行肺癌筛查：（1）吸烟史≥20包年，包括戒烟时间不足10年者；（2）长期暴露于二手烟（≥20年，每日暴露≥1小时）、室内厨房油烟（非通风环境下烹饪≥15年）、职业暴露（石棉、氡气、砷、铬、煤焦沥青、芥子气等致癌物质暴露史）；（3）一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）确诊肺癌，患病风险较普通人群升高2~3倍；（4）既往有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特发性肺纤维化或肺结核病史；（5）既往患有其他部位恶性肿瘤病史。2.筛查方法推荐采用低剂量螺旋CT（LDCT）作为肺癌筛查首选方法，LDCT的肺癌检出敏感度达96%，较胸部X线片降低肺癌死亡风险约20%；荷兰-比利时NELSON研究数据显示，对高危人群采用LDCT筛查可降低肺癌全因死亡率17%，降低男性肺癌死亡率26%。不推荐胸部X线片、痰脱落细胞学检查作为常规筛查方法。3.筛查频率与结节管理首次LDCT筛查未发现肺结节者，推荐1~2年复查1次；发现结节者根据结节大小、密度分类管理：（1）实性结节：最大径<6mm者，12个月复查；6~8mm者，6~12个月复查，无变化者18~24个月再次复查；>8mm者，3个月复查，可行PET-CT进一步评估，高度怀疑恶性者可行活检或手术切除。实性结节整体恶性概率约7%，>10mm实性结节恶性概率可达30%。（2）部分实性结节：最大径<8mm者，6个月、12个月、24个月复查，无变化者每年复查；>8mm者，3个月复查，若结节持续存在，推荐进一步活检或手术切除，部分实性结节恶性概率约15%，高于实性及纯磨玻璃结节。（3）纯磨玻璃结节：最大径<5mm者，每年复查1次即可；5~10mm者，间隔6个月复查，连续2年无变化者改为每年复查；>10mm者，3个月复查，若持续存在，推荐活检或手术切除，纯磨玻璃结节恶性概率约5%，多为惰性生长的腺癌。二、病理学与分子诊断1.组织学分类本指南采用2021版WHO肺肿瘤分类标准，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC占肺癌总数的85%，SCLC占15%；NSCLC中，肺腺癌占比约60%，肺鳞癌约30%，大细胞癌约5%，其余为唾液腺型肿瘤等少见病理类型。病理学诊断要求所有肺癌病例均需明确组织学类型，对于晚期NSCLC，在明确组织学类型的基础上必须完成驱动基因检测与PD-L1表达检测，以指导后续治疗方案选择。2.分子诊断规范（1）检测人群：所有经病理学确诊的晚期不可切除NSCLC，以及II期及以上可切除NSCLC，均需完成分子检测；对于组织标本不足或无法获取组织的病例，可采用循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检作为替代检测手段，ctDNA对驱动基因检测的特异度接近100%，敏感度约70%~80%，液体活检阴性者仍需尽量补充组织活检，避免假阴性漏诊。（2）必检基因：本指南2024版更新后，必检驱动基因包括：EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、KRASG12C突变、MET14号外显子跳跃突变、RET融合、BRAFV600E突变、NTRK融合，共8个靶点，覆盖超过90%的已知可用药驱动基因；检测可采用大Panel二代测序（NGS）或多个靶点单检，优先推荐NGS检测提高检测效率。（3）PD-L1表达检测：推荐采用肿瘤比例评分（TPS）对PD-L1表达进行分级，TPS≥50%为高表达，TPS1%~49%为低表达，TPS<1%为阴性，PD-L1表达结果用于指导晚期NSCLC一线免疫治疗方案选择。（4）微小残留病（MRD）检测：本指南新增术后MRD检测推荐，对于可切除NSCLC术后，采用ctDNA检测MRD可精准分层复发风险：MRD阴性患者术后复发风险不足10%，可考虑豁免辅助治疗；MRD阳性患者复发风险超过70%，需强化术后辅助治疗。MRD也可用于晚期NSCLC治疗后疗效监测，提前识别进展风险，调整治疗策略。三、临床分期本指南采用国际肺癌研究协会（IASLC）2017年发布的第八版TNM分期系统，具体分期规则如下：1.T分期（原发肿瘤）T1：肿瘤最大径≤3cm，局限于肺及脏层胸膜，未累及主支气管；T1a：最大径≤1cm；T1b：>1cm且≤2cm；T1c：>2cm且≤3cm；T2：肿瘤最大径>3cm且≤5cm，或累及主支气管（未达隆突）、累及脏层胸膜、伴随部分肺不张或阻塞性肺炎；T2a：>3cm且≤4cm；T2b：>4cm且≤5cm；T3：肿瘤最大径>5cm且≤7cm，或直接侵犯胸壁、膈神经、心包，或伴随全肺不张，或同一肺叶内存在多个肿瘤结节；T4：肿瘤最大径>7cm，或侵犯纵隔、心脏、大血管、隆突、气管、食管、椎体、喉返神经，或同侧不同肺叶、对侧肺叶存在肿瘤结节。2.N分期（区域淋巴结）N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧支气管周围、同侧肺门淋巴结转移，肿瘤直接侵犯肺内淋巴结；N2：同侧纵隔、隆突下淋巴结转移；N3：对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌、锁骨上淋巴结转移。3.M分期（远处转移）M0：无远处转移；M1a：胸腔内远处转移，包括胸膜播散、恶性胸腔积液/心包积液、胸膜结节、对侧肺叶肿瘤结节；M1b：单个器官、单个部位远处转移；M1c：多个器官、多个部位远处转移。根据TNM组合，肺癌分为I期（IA1~IA3、IB）、II期（IIA、IIB）、III期（IIIA、IIIB、IIIC）、IV期（IVA、IVB），其中IA1期5年生存率约92%，IVB期5年生存率不足5%。四、非小细胞肺癌的治疗（一）可切除NSCLC的治疗可切除NSCLC定义：I期、II期、部分IIIA期（单站N2纵隔淋巴结转移，淋巴结短径≤3cm，或多站N2但预估可完成R0切除）、部分选择性IIIB期（T3N2单站转移）NSCLC。1.手术治疗肺叶切除联合系统性纵隔淋巴结清扫是可切除NSCLC的标准手术方式，推荐优先选择胸腔镜等微创入路，对患者创伤更小，生存获益与开胸手术一致。对于直径≤2cm的周围型早期NSCLC，以磨玻璃成分为主，可选择解剖性肺段切除术或楔形切除术，JCOG0802研究证实肺段切除术的总生存优于肺叶切除术，且更好保留肺功能。2.术后辅助治疗（1）IA期：R0切除后不推荐辅助化疗或辅助靶向治疗，定期随访即可；（2）IB期：R0切除后无高危因素（肿瘤分化差、脉管侵犯、胸膜侵犯、肿瘤直径>4cm、切缘近、亚肺叶切除）者不推荐辅助化疗，存在高危因素者可考虑行辅助化疗；（3）II期~IIIB期：R0切除后，驱动基因阳性者推荐辅助靶向治疗：EGFR敏感突变阳性者，推荐奥希替尼辅助治疗3年，ADAURA研究证实奥希替尼辅助治疗可使II~IIIB期患者5年OS率达到83%，较安慰剂组降低死亡风险32%，显著优于一代TKI；ALK融合阳性者，推荐阿来替尼辅助治疗2年，ALINA研究证实阿来替尼可显著改善无病生存期（DFS），降低复发风险；驱动基因阴性者，推荐4周期铂类为基础的辅助化疗，研究证实辅助化疗可降低死亡风险约10%；对于PD-L1高表达的驱动基因阴性II~IIIB期患者，可考虑在辅助化疗基础上联合免疫辅助治疗，目前已有充分循证医学证据支持。3.新辅助治疗对于IIB~IIIA期可切除NSCLC，推荐优先进行新辅助治疗：驱动基因阴性者，推荐新辅助免疫治疗联合铂类化疗，CheckMate816研究证实，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可使病理完全缓解率（pCR）达到24%（对照组仅2.2%），5年OS率达到53%（对照组36%），显著改善长期生存；驱动基因阳性者，EGFR敏感突变阳性IIIA~IIIB期患者，可选择奥希替尼新辅助治疗，neoADAURA研究显示主要病理缓解率（MPR）达到30%，安全性良好，可提高R0切除率。（二）不可切除局部晚期NSCLC的治疗不可切除局部晚期NSCLC指病变局限于胸腔，无远处转移，但无法完成R0切除的III期NSCLC，标准治疗为：PS评分0~1分者，优先推荐同步放化疗，随后予度伐利尤单抗巩固治疗1年，PACIFIC研究证实该方案中位OS达到47.5个月，5年OS率达到42.9%，较单纯同步放化疗显著改善生存；对于无法耐受同步放化疗者，可选择序贯放化疗，序贯放化疗后仍推荐度伐利尤单抗巩固治疗，PACIFIC-6研究证实序贯后巩固治疗的安全性与同步放化疗一致，可带来显著生存获益。（三）晚期转移性NSCLC（IV期）的治疗1.驱动基因阳性晚期NSCLC的治疗中国肺腺癌驱动基因阳性率超过60%，针对不同驱动基因推荐一线靶向治疗，具体方案如下：（1）EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R、G719X、L861Q等）：占中国肺腺癌的50%左右，一线优先推荐三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。FLAURA研究显示奥希替尼一线治疗中位OS达到38.6个月，5年OS率达到31.1%（一代TKI仅18.8%）；阿美替尼AENEAS研究显示中位PFS达到19.3个月（吉非替尼9.9个月），OS获益明确，三个三代TKI均为一线I类推荐。一线三代TKI进展后，根据进展模式选择治疗：局部进展或缓慢进展者，可继续三代TKI联合局部治疗；快速进展者，再次行基因检测，若合并MET扩增，推荐奥希替尼联合赛沃替尼，SAFFRON研究显示联合治疗中位PFS达到10.8个月（化疗仅4.8个月）；若存在C797S单发突变，可根据突变类型选择Brigatinib联合抗EGFR单抗或新一代靶向药物；无可用靶点者，推荐化疗联合免疫治疗。（2）ALK融合：占中国NSCLC的5%~7%，一线优先推荐二代TKI阿来替尼，ALEX研究显示阿来替尼中位PFS达到34.8个月，5年OS率达到62.5%，显著优于一代克唑替尼；也可选择恩沙替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼作为一线选择。一线阿来替尼进展后，推荐三代TKI洛拉替尼，客观缓解率（ORR）达到55%，中位PFS达到11个月，为首选方案。（3）ROS1融合：占NSCLC的1%~2%，一线优先推荐恩曲替尼，对合并脑转移患者颅内ORR达到55%，整体ORR达到67%，中位PFS达到15.7个月；也可选择克唑替尼，进展后推荐洛拉替尼。（4）KRASG12C突变：占中国肺腺癌的8%~10%，二线及以上治疗推荐索托拉西布、阿达格拉西布，CodeBreaK100研究显示索托拉西布ORR达到37.1%，中位PFS达到6.8个月，中位OS达到12.5个月，疗效显著优于化疗，一线治疗对于PS评分较好者，也可选择KRASG12C抑制剂单药或联合免疫治疗。（5）MET14号外显子跳跃突变：占NSCLC的3%~4%，一线推荐赛沃替尼、卡马替尼，赛沃替尼国内注册研究显示ORR达到49.2%，中位PFS达到9.7个月，安全性可控，为首选一线方案。（6）RET融合：占NSCLC的1%~2%，一线推荐普拉替尼、塞尔帕替尼，普拉替尼注册研究显示ORR达到65%，颅内ORR达到56%，疗效显著优于化疗，为首选方案。（7）BRAFV600E突变：占NSCLC的1%~2%，推荐达拉非尼联合曲美替尼，ORR达到64%，中位PFS达到10.9个月，中位OS达到24.6个月，为首选方案。（8）NTRK融合：占NSCLC的0.1%~0.5%，推荐拉罗替尼、恩曲替尼，ORR达到70%左右，中位PFS超过20个月，为首选方案。2.驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗（1）PD-L1TPS≥50%：一线优先推荐PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，也可选择免疫治疗联合铂类化疗，对于肿瘤负荷大、症状明显的患者，联合治疗的缓解率更高，疾病控制更优，帕博利珠单抗KEYNOTE-024研究显示单药治疗中位OS达到30个月，5年OS率达到31%，显著优于化疗。（2）PD-L1TPS1%~49%：一线推荐免疫治疗联合铂类化疗，对于不能耐受化疗的患者，可选择PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，联合治疗较单纯化疗中位OS延长6~8个月，显著改善生存。（3）PD-L1TPS<1%：一线推荐免疫治疗联合铂类化疗，非鳞NSCLC可在此基础上联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物，IMpower150研究显示四药方案较三药方案进一步降低死亡风险，提高中位OS至19.2个月。对于一线治疗达到疾病控制的患者，可采用免疫治疗维持治疗，直至疾病进展或用满2年，非鳞NSCLC也可采用培美曲塞维持治疗。五、小细胞肺癌的治疗SCLC恶性程度高，倍增时间短，易发生远处转移，约70%的SCLC确诊时为广泛期。SCLC分为局限期（LD-SCLC，病变局限于一侧胸腔，可被单个放射野完整包含）和广泛期（ED-SCLC，病变超出局限期范围）。（一）局限期SCLC的治疗T1~T2N0M0的LD-SCLC，推荐行手术切除（肺叶切除联合淋巴结清扫），术后行4周期铂类为基础的辅助化疗，术后N阳性者推荐行纵隔放疗，所有术后达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者推荐行预防性脑照射（PCI）。对于T1~T2N0以外的LD-SCLC，PS评分0~2分者，标准治疗为同步放化疗，化疗1~2周期后尽早开始放疗，放疗剂量推荐为45Gy/30次（每日2次）或60~66Gy/30~33次（每日1次）；同步放化疗后达到CR/PR的患者，推荐行PCI，剂量为25Gy/10次，PCI可降低脑转移发生率30%以上，提高5年生存率约5%；对于不愿意接受PCI的患者，可采用头部MRI密切随访。（二）广泛期SCLC的治疗一线标准治疗为PD-L1抑制剂联合依托泊苷+顺铂（EP方案），目前国内获批的方案包括：度伐利尤单抗+EP（CASPIAN研究中位OS13.0个月，对照组10.3个月，3年OS率17.6%vs5.8%）、阿得贝利单抗+EP（CAPSTONE-1研究中位OS15.3个月，对照组12.8个月）、阿替利珠单抗+EP等，均为I类推荐。一线治疗后达到CR/PR的患者，推荐行胸部原发灶巩固放疗，可降低胸部复发风险，提高2年OS率约15%；无颅内转移者可观察，有脑转移无症状者可先完成全身治疗再行脑部放疗，有症状脑转移优先行脑部放疗；达到CR/PR的患者可考虑PCI，降低脑转移风险。二线治疗：一线免疫联合化疗进展后，PS评分0~2分者，推荐拓扑替康化疗，或安罗替尼靶向治疗，或鲁比卡丁，鲁比卡丁二线治疗ORR达