甲状腺眼病泪腺相关表现的治疗干预临床诊疗总结2026

甲状腺眼病泪腺相关表现的治疗干预临床诊疗总结2026背景：甲状腺眼病（TED）是一种累及眶周和眼眶组织的自身免疫性疾病。TED的症状包括眼球突出、复视、视觉障碍以及泪腺相关症状。干涩/沙砾感、畏光和流泪是突出的泪腺系统相关症状。这些症状常被误诊为干眼症、慢性结膜炎或过敏。多种治疗干预措施可用于TED泪腺症状的管理。描述：泪腺功能障碍源于腺体组织的免疫细胞浸润，以及眼睑贴合功能不佳导致眼球表面过度暴露。泪腺系统异常的非侵入性治疗包括旨在保护眼表泪膜的局部支持措施、靶向炎症的全身和局部药物（如皮质类固醇），以及调节局部免疫反应的生物制剂。手术干预可减轻眼球突出和眼睑贴合不良对角膜暴露的负面影响。这些手术包括眼眶减压术和眼睑修复术。非医疗干预包括戒烟和患者教育。多学科护理可减少误诊、改善管理并降低TED对生活质量的负面影响。结论：目前有多种治疗方案可用于缓解TED中的泪腺系统功能障碍。更多靶向治疗正在涌现或已进入临床应用。轻度TED患者可从旨在缓解症状的支持性护理中获益。采用跨学科方法管理泪腺系统异常患者，可最大限度地减少TED中泪液分泌不足的影响。甲状腺眼病治疗策略与泪腺系统解剖左侧展示了甲状腺眼病的综合治疗策略，分为全身治疗、局部治疗、手术治疗和生活方式干预四大类；右侧展示了人眼泪腺系统的解剖结构，包括泪腺、泪小管、泪囊和鼻泪管，清晰标注了泪液产生和引流的完整通路。一、引言甲状腺眼病（TED，又称甲状腺相关性眼病）是一种自身免疫性疾病，眼眶结缔组织发生炎症和重塑。它最常与格雷夫斯病（GD）相关，估计在GD患者中的患病率为40%。高达8%的TED病例在没有可检测到的甲状腺异常的情况下出现。TED的病理生理学至少部分由针对促甲状腺激素受体（TSHR）的自身抗体驱动，可能还包括靶向胰岛素样生长因子I受体（IGF-IR）的抗体，导致眼眶组织发生结构和功能改变。这些组织被T细胞、纤维细胞、巨噬细胞和其他髓系细胞浸润。除TSHR外，IGF-IR也被认为参与了疾病过程。TED是成人眼球突出最常见的原因。此外，它还可伴有多种体征和症状，包括眼睑闭合不全、眼痛和复视。泪腺症状在TED中很常见，常与干眼症、无效性流泪增多和异物感相关。尽管TED患病率较高，但其泪腺症状常被误诊为干眼症、慢性结膜炎或过敏。本文综述了关于TED泪腺表现及其管理的相关文献。此外，我们还确定了目前在理解泪腺系统如何参与TED发病机制方面存在的差距，并提出了未来研究可能富有成效的方向。二、背景病理生理学TED中泪腺系统受累的病理生理学似乎是多因素的。在疾病过程中，泪腺可被T细胞、B细胞和单核细胞系等免疫细胞浸润，从而引发炎症反应。分泌IL-17A的Th17细胞通过激活介导纤维化和脂肪生成的通路，在组织重塑中发挥作用。IGF-IR被认为在TED中发生的眼眶成纤维细胞反应中起关键作用，尽管其机制尚未完全阐明。与健康个体相比，TED患者的泪腺表达多种细胞因子水平升高，包括IL-10、IL-12、IL-13、IL-6和TNF-α。近期的蛋白质组学研究在泪膜中也发现了许多相同的细胞因子。炎症和组织重塑可导致泪腺肿大。在晚期TED中，泪腺可变硬并缩小。除了直接驱动泪腺病理的因素外，其他因素也可能是泪腺症状的基础。TED眼眶的解剖和功能改变，如眼睑闭合不全和眼球突出，可导致不完全眨眼。角膜表面暴露增加会对泪腺功能障碍产生不利影响。TED中的泪腺症状与TED相关的泪腺症状包括干眼症、过度流泪、沙砾感、疼痛和畏光。干眼症是TED的主要组成部分，导致症状加重和生活质量（QoL）下降。泪膜与眼表学会（TFOS）是一个全球性的研究人员联盟，于2015年3月启动了TFOS干眼症研讨会II（TFOSDEWSII），以就干眼症（DED）达成全球循证共识。他们对DED的定义如下："干眼症是一种多因素眼表疾病，其特征是泪膜稳态丧失，并伴有眼部症状，其中泪膜不稳定和高渗性、眼表炎症、损伤和神经感觉异常起病因作用。"他们的框架进一步提出了DED的病因学连续体，从水液缺乏性干眼症（ADDE）到蒸发过强性干眼症（EDE）。在TFOSDEWSII框架中，TED最直接地与水液缺乏性干眼症相关，其中泪腺功能障碍破坏泪膜稳态并可导致眼表炎症；然而，蒸发因素也可能起作用，因为眼睑功能障碍导致角膜表面暴露增加。诊断DED需要患者同时出现症状和体征。一项针对TED的研究发现，超过三分之二的患者同时出现DED的主观和客观体征。另一项报告指出，最常见的症状是干眼症或沙砾感（57%的患者）、眼痛（54%）、畏光（48%）和过度流泪（48%）。这些症状通常持续很长时间（数年）。它们常伴有眼睑退缩、眶周炎症、球结膜水肿、眼球突出和眼睑闭合不全。虽然眼球突出、眼睑退缩和其他TED表现与泪腺系统没有直接关系，但它们会增加眼表暴露并改变眼睑动力学，从而加重泪腺相关症状。DED与甲状腺功能异常之间的联系一直存在争议。一些研究提出，自身免疫性甲状腺疾病可能通过泪腺功能障碍导致干眼症；然而，证据仍然不一致。Yu等人发现DED与甲状腺异常之间没有显著关联。相反，其他研究观察到有甲状腺疾病史的患者中DED患病率增加。总之，DED与甲状腺功能异常之间的任何关系仍不确定，这可能归因于这两种疾病都相对常见。对生活质量的影响TED患者报告生活质量下降。GD的眶周表现与职业残疾相关，一项研究发现36%的患者因TED请病假，28%残疾，5%提前退休，3%失去工作。阅读、驾驶、社交和就业等活动在这些患者中经常受到限制。很少有研究直接量化特定症状对TED患者生活质量的影响排名。一项调查的受访者报告说，干涩/沙砾感眼睛是最令人烦恼的症状之一。其次是畏光、眼球突出、眼痛/压力感和过度流泪。密切观察和治疗泪腺症状可能会改善生活质量。临床评估TED治疗决策通常基于临床活动度、严重程度和病程。2021年欧洲格雷夫斯眼病组（EUGOGO）医疗管理临床实践指南建议使用临床活动评分（CAS）系统评估疾病活动度。EUGOGO严重程度分类将疾病分为轻度、中重度和威胁视力型。眼球突出和复视等表现决定严重程度，而威胁视力型TED可由眼前节恶化或压迫性视神经病变引起。还设计了其他评分系统，包括VISA、NOSPECS和总眼评分，这些系统允许对各组成部分进行量化。这些系统似乎都没有被广泛用于常规临床实践。在治疗期间，建议使用GO-QOL问卷作为主要结局评估以及临床实践中的常规使用。或者，当GO-QoL的细节过于耗时，TED-QoL可能是一个不那么繁琐的替代方案，特别是在轻度疾病中。三、治疗策略A.治疗甲状腺激素水平升高GD中泪腺相关症状的管理选择有限。这个小"工具箱"在很大程度上是由于我们对免疫功能/功能障碍与泪腺系统之间复杂相互作用缺乏详细了解。甲状腺功能正常化和使患者恢复到甲状腺功能正常状态与改善泪腺功能没有明确的关联。值得注意的是，在接受放射性碘消融甲状腺的甲状腺癌患者中也可发现泪腺功能障碍。甲状腺激素对眼眶内容物的直接影响知之甚少，特别是与GD和TED中的泪腺系统功能障碍相关的方面。已经在非灵长类哺乳动物的哈德氏腺上进行了几项基础研究。人类没有哈德氏腺，但它在啮齿动物中提供了一些与泪腺重叠的功能。在甲状腺功能减退的大鼠中观察到泪腺重量减轻，但这些组织表达升高的甲状腺激素受体β1水平。甲巯咪唑（methimazole）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil）均用于治疗GD中发生的甲状腺功能亢进。它们可以控制腺体过度活动和激素合成增加。有证据表明，TED的病程受甲状腺功能障碍的影响，其最佳管理可能使疾病获得最佳结局。导致甲状腺毒症的甲状腺功能亢进、TED和皮肤病在GD中通常表现出独立的临床病程。因此，仅治疗甲状腺功能障碍不足以管理TED，包括直接归因于泪腺系统和DED的表现。重要的是，没有对照研究表明，使GD合并甲状腺功能亢进患者恢复甲状腺功能正常状态可改善TED结局或缩短其病程。B.硒补充剂微量元素硒（selenium）因其抗氧化和抗炎特性，可能对GD和TED具有治疗作用。2021年EUGOGO临床指南建议对轻度TED患者进行口服硒补充（200μg/天，持续6个月）。其有效性的科学证据相对较弱，可能仅限于硒缺乏的地理区域。美国国家科学院和医学研究院建议成人每日摄入量为55至70mcg，儿童和青少年为15至70mcg。在最近的一项荟萃分析（n=4）中，接受硒补充的患者表现出睑裂宽度显著减小以及其他非泪腺相关的疾病严重程度改善，从而减少了角膜表面暴露。在接受硒的组与接受安慰剂的组之间，不良事件发生率或疾病严重程度没有统计学显著差异。另一项研究检查了6个月硒补充的纵向效应，发现早期缓解了眼部症状和体征（即流泪、异物感、眼球突出），但在5年随访时与安慰剂相比没有差异。过量硒补充（长期≥200μg/天）与硒中毒、脱发、皮炎、非黑色素瘤皮肤癌、死亡率增加、2型糖尿病和前列腺癌风险增加相关。在地理上，硒缺乏在美国和加拿大很少见，但在中国、新西兰、欧洲部分地区和俄罗斯更为普遍。最近一项在硒充足地区（如韩国）进行的随机对照试验（RCT）发现，6个月时生活质量没有显著改善。在3个月时观察到硒对眼球突出的更大程度减轻，但这种改善在6个月时未能持续。需要进一步的研究来证实口服硒补充剂在硒充足和缺乏地理区域患者中的长期疗效和安全性。C.糖皮质激素全身用甲泼尼龙（methylprednisolone）和泼尼松（prednisone）：甲泼尼龙和泼尼松作为皮质类固醇全身作用。历史上，它们被认为是中重度活动性TED的一线药物治疗，尽管美国FDA未批准其用于TED。它们可以静脉内或口服给药，尽管静脉内给药是首选。皮质类固醇的假设益处来自其广泛的免疫抑制特性。这些特性减轻了眼眶和眶周炎症，包括球结膜水肿和水肿，从而可以改善眼表症状。几项研究表明，甲泼尼龙治疗改善了结局，包括减少复视和改善眼球运动，尽管这些研究缺乏严格的对照。关于类固醇对TED泪腺症状的具体影响的证据有限。一项前瞻性研究显示，高剂量甲泼尼龙治疗后泪膜中细胞因子水平显著降低，与临床参数改善一致。Xu等人发现，甲泼尼龙治疗12周显著降低了眼表疾病指数（OSD指数），推测是通过降低多种炎症介质的水平实现的。静脉注射类固醇可能比口服类固醇更有效地降低CAS评分。每日皮质类固醇给药比每周给药更有效地降低CAS评分。在评估全身类固醇对干眼症、流泪和畏光等泪腺症状的临床影响之前，需要进行进一步的研究。曲安奈德（triamcinolone）：曲安奈德是另一种皮质类固醇，也在TED中标签外使用。曲安奈德可以口服、局部给药或局部注射（通过眶周或结膜下注射）。对6项曲安奈德疗效研究的荟萃分析表明，它可能有助于减轻眼睑退缩。因此，局部给予曲安奈德可通过减轻眼睑退缩来减少角膜暴露。需要进一步的研究来确定该药物用于此适应症的有效性和安全性。倍他米松（betamethasone）：倍他米松比上述皮质类固醇表现出更强的抗炎作用和更长的持续时间。在两项随机对照试验中，比较了倍他米松与曲安奈德对眼睑退缩的减轻效果。在一项研究中，患者没有表现出眼球突出。如果边缘反射距离1（MRD1）正常化（≤4.5mm），则认为治疗有效。倍他米松注射在92.9%的患者中有效，平均所需注射次数为1.61±0.50次。相比之下，曲安奈德注射在60.7%的患者中有效，平均次数为2.36±1.16次。在另一项研究中，评估了倍他米松在有眼球突出患者中的疗效。如果MRD1≤4.5mm且Hertel读数≤18mm，则认为治疗有效。倍他米松注射在89.74%的患者中有效。相比之下，需要2.54±0.51次曲安奈德注射，在57.9%的患者中达到有效（平均3.74±1.18次注射）。两个治疗组均报告了眼压（IOP）升高（倍他米松治疗组2例，曲安奈德组4例）。四名患者报告了结膜下出血和眼睑瘀斑（每个治疗组2例）。在6至20个月的随访期间，两个研究组均未检测到眼睑褶皱/沟改变或眼睑退缩复发。因此，倍他米松可能更有效，需要的注射次数少于曲安奈德。在得出关于倍他米松作为该适应症有效和安全治疗的任何结论之前，需要更大规模、随访期更长的研究。D.生物制剂和免疫抑制剂近年来，靶向免疫抑制剂，无论是生物制剂还是小分子，都已成为管理TED及其泪腺相关症状的有前途的治疗药物。最近的研究表明，促甲状腺激素受体（TSHR）和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）形成受体-受体信号复合物。共聚焦成像和免疫共沉淀证明了TSHR和IGF-1R之间的物理相互作用。替妥木单抗（teprotumumab）：替妥木单抗是一种靶向IGF-IR的全人源抑制性单克隆抗体。该受体在GD和TED中的多种细胞类型中过表达，包括眼眶成纤维细胞、CD34+纤维细胞、B细胞和T细胞。替妥木单抗是第一个也是目前唯一一个FDA批准的TED治疗药物。其安全性和有效性已在五项注册临床试验和99周随访中进行了评估。据报道，复视改善率为73%，眼球突出反应率为68%。在一项前瞻性纵向研究中，评估了接受8次替妥木单抗输注（24周内，每3周一次，首次输注10mg/kg，后续输注20mg/kg）的患者（n=20）的泪腺体积和水液泪液分泌变化。研究眼（眼球突出更严重的眼睛）的平均泪腺体积从768mm³减少到486mm³（减少37%）。对侧泪腺体积从637mm³减少到379mm³（减少41%）。水液泪液分泌也增加了。研究眼的Schirmer试验增加了8.6mm（增加59%），对侧眼增加了8.7mm（增加69%）。视觉光敏感问卷-8（VLSQ-8）评分从18.2降至6.9（p<0.01），表明显著改善。研究眼和对侧眼的平均眼球突出测量值分别为4.3mm（p<0.01）和2.9mm（p<0.01）。在研究中，CAS评分从基线的5.0降至治疗后的0.6，下降了4.5分（p<0.01）。对侧眼的CAS评分从4.0降至0.8，下降了3.3分（p<0.01）。替妥木单抗显著减少了眼球突出和睑裂宽度，同时增加了泪液分泌；然而，未检测到泪腺体积变化与泪液分泌、眼睑高度（睑裂宽度）、CAS或眼球突出之间的统计学相关性。替妥木单抗可能直接影响泪腺和睑板腺。Parunakian等人报告了类似的结果。后者的报告侧重于畏光。在90名患者中，总平均VLSQ-8评分显著降低，包括72名患者（80%）的临床显著改善（降低≥2分）。眼球突出和CAS评分有所改善；然而，未发现畏光与CAS或眼球突出变化之间存在相关性。这些发现表明，角膜暴露等机械因素可能不能完全解释畏光等泪腺相关症状。美国甲状腺协会和欧洲甲状腺协会已推荐替妥木单抗作为表现出眼球突出和/或复视的中重度疾病患者的一线治疗。最佳给药剂量和治疗持续时间仍不确定，需要额外的临床试验。从随机对照试验和替妥木单抗的临床经验中都出现了一些担忧，主要与听力异常和听力损失（在两项关键试验中10%的患者报告）以及血糖控制恶化（8/84名患者出现高血糖，血清葡萄糖>160mg/dL）有关。此外，反应的持久性尚未完全确定。托珠单抗（tocilizumab,TCZ）：托珠单抗是一种人源化单克隆抗体，靶向IL-6受体。TCZ被批准用于类风湿性关节炎，但已在TED中标签外使用。一项纳入32名患者的双盲随机对照试验研究了TCZ在中重度皮质类固醇耐药活动性TED患者中的疗效。TCZ治疗组的CAS评分显著改善。在第16周，86.7%对35.3%（TCZ治疗组对安慰剂组）的患者CAS<3；然而，在40周时眼球突出和复视均未改善。与基线相比，第16周和第40周抗甲状腺过氧化物酶抗体水平降低，尽管抗甲状腺球蛋白抗体（anti-TG）、血清TSH和甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）未能正常化。本研究中的不良事件包括转氨酶水平升高和急性肾盂肾炎。这项随机对照试验表明，TCZ可以降低CAS和炎症。对12项研究（7项前瞻性、5项回顾性和1项双盲随机对照试验）的荟萃分析回顾了TCZ的疗效和安全性，并表明TCZ治疗可能对TED有益。该分析中的研究包括非安慰剂对照研究，因此任何结论都是初步的。TCZ必须在更大的安慰剂对照随机对照试验中进一步评估，包括未选择的患者人群。因此，虽然初步结果看起来很有希望，但需要更多关于TCZ在TED中有效性和安全性的证据。利妥昔单抗（rituximab,RTX）：利妥昔单抗是一种嵌合鼠-人单克隆抗体，靶向B淋巴细胞上的CD20抗原，导致其耗竭。利妥昔单抗的改善仅限于CAS评分降低。关于其疗效的证据仍然不一致，许多患者经历了不良事件。因此，需要更多证据来明确确定利妥昔单抗的疗效和安全性。硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）：硫唑嘌呤是一种DNA合成抑制剂，被认为是一种辅助治疗。结果表明它可能在降低CAS和改善复视方面有潜力，尽管这一证据价值有限。硫唑嘌呤与主要副作用相关，如骨髓抑制、肝毒性和胰腺炎。霉酚酸酯（mycophenolatemofetil,MMF）：霉酚酸酯是免疫抑制剂霉酚酸（MPA）的前体，广泛用于器官移植和其他自身免疫性疾病。霉酚酸酯在TED中的治疗通常与皮质类固醇联合使用，有适度的证据支持。它与包括胃肠道症状、转氨酶升高、低钾血症和轻度肝功能障碍在内的不良事件相关。霉酚酸酯治疗需要更强的证据证明其疗效和安全性，通常与皮质类固醇联合使用。新生儿片段结晶可结晶受体（FcRn）抑制剂：FcRn是一类跨膜受体蛋白，参与IgG再循环并延长其半衰期。巴托利单抗（batoclimab）是一种全人源单克隆抗体，可阻断FcRn上的IgG结合位点，从而促进抗体清除。一项概念验证、随机、安慰剂对照研究发现，在第12周时该药物对眼球突出没有显著反应，尽管在更早的时间点眼球突出反应显著。抗TSHR抗体水平和血清IgG水平也降低了。由于血清胆固醇水平升高，该试验提前终止。尽管研究结果有限，但巴托利单抗和一般FcRn抑制剂代表了TED的潜在治疗靶点。FcRn抑制剂在TED领域的任何作用都需要更有力的证据证明其疗效和安全性。四、直接靶向泪腺系统的治疗：眼表疾病TED的泪腺相关症状常表现为眼表疾病（OSD）。正在进行的研究表明，与TED相关的OSD源于解剖结构破坏（即眼球突出和角膜暴露）和眼表炎症（即泪膜异常和眼表细胞因子）。OSD和DED的一线治疗包括人工泪液和眼膏，以补充泪液量并改善泪膜稳定性。夜间湿房镜可用于维持水分并减轻轻度TED相关OSD的症状。对于人工泪液效果不佳的患者，局部抗炎药如0.05%环孢素（cyclosporine）乳剂是有用的。立他司特（lifitegrast）溶液是一种获批用于DED的白细胞功能相关抗原-1拮抗剂，可用于改善泪腺症状。促分泌剂如地夸磷索（diquafosol）和瑞巴派特（rebamipide）刺激粘蛋白和水液分泌，而全氟己基辛烷（perfluorohexyloctane）减少泪液蒸发。也使用自体血清泪液。这些已被证明可以改善泪膜稳定性并减轻与OSD相关的症状。隐形眼镜，包括眼表生态系统假体替代物（PROSE），可能会有所帮助。五、手术治疗TED的手术康复方法取决于这些手术的目标。它们部分由疾病表型决定。在紧急、威胁视力的情况下，如角膜失代偿或甲状腺相关视神经病变（DON），需要不同程度的紧急处理。导致严重眼表暴露的眼球突出和眼睑闭合不全可导致角膜失代偿。DON的手术管理通常与泪腺系统无关，但眼眶减压等手术的后果可以改善眼球覆盖。康复手术适用于导致角膜暴露的严重、功能破坏性眼球突出。眼眶减压术眼眶减压手术旨在通过去除眼眶脂肪和/或骨性眼眶壁来扩大功能性眼眶容积。手术结果取决于所使用的范围和解剖方法（即去除的壁数等）。通过这样做，减压手术可以减轻眼睑退缩。急性眼眶减压术适用于角膜失代偿和DON。在疾病非活动期，康复性眼眶减压术可能适用于减轻与眼球突出、慢性疼痛/不适和角膜暴露相关的泪腺体征和症状。眼睑手术TED中的眼睑修复可包括部分缝合（睑裂缝合术）或眼睑延长术。在紧急情况下，可能会采用这些方法之一来处理由角膜失代偿引起的视力威胁。这些眼睑手术可在活动性或慢性、非进展性TED期间进行。总之，手术是为了修复眼球突出的后果并保护角膜。眼表疾病处理用于改善TED中泪液蒸发加速的手术干预针对其解剖学基础。这些手术包括使用泪点塞或烧灼/破坏进行泪点闭塞、永久性睑裂缝合术、手术矫正眼睑退缩、羊膜移植和眼表重建。肉毒杆菌毒素（botulinumtoxin,BTX）注射可作为减轻上眼睑退缩的非手术方法。最近的一项荟萃分析得出结论，BTX治疗有效且耐受性良好，持续时间为1至6个月。副作用包括上睑下垂（13%）和复视（2%）。这些发现得到了另一项评估活动性T