原发性胆汁性胆管炎二线治疗药物研究进展总结2026

原发性胆汁性胆管炎二线治疗药物研究进展原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，熊去氧胆酸 推动了二线治疗药物的持续研发。近日，欧洲肝2026)于西班牙巴塞罗那召开。多项PBC新药公布研究进展，本文整理了法尼醇X受体(FXR)激动剂linafexor、过氧化物酶体增殖物激活受研究一：Linafexor治疗对UDCA应答不足PBC患者的Ⅱ期试验约40%的PBC患者对UDCA应答不足，提示仍存在未满足的治疗需求。Linafexor是一种新型脉冲式FXR激动剂，半衰期短(约1小时),旨在发挥利胆和抗炎作用的同时，最大限度减少因持续性FXR受体激活带来的相关毒性。本研究评估linafexor用于UDCA应答不足PBC患者的疗研究方法≥6个月后，ALP仍>1.67倍正常值上限(ULN)]或UDCA不耐受的PBC患者。患者按1:1:1随机接受linafexor2mg、linafexor4mg或安慰剂，每日一次，治疗12周，随后进入40周开放标签扩展期(OLE)。主要终点为第12周ALP较基线的百分比变化。次要终点包括复合生化应答，即ALP<1.67×ULN、ALP降低≥15%且总胆红素正常；其他肝脏研究结果共74例患者完成随机分组。第12周时，linafexor2mg组ALP较基线平均下降18.1%(95%CI:-28.1--8.1),linafexor4mg组下降20.6% (95%CI:-30.9--10.4),而安慰剂组升高5.6%(95%CI:-3.9-15.2)。复合生化应答率linafexor2mg组为20.8%,4mg组为33.3%,安慰剂组为3.8%。Y-谷氨酰转移酶、转氨酶和免疫球蛋白M水平均出现显著治疗的患者，在启动linafexor后也出现明显改善。累计复合应答率在原linafexor治疗者中达到39.6%,在交叉治疗者中达到30.8%。为轻至中度，仅1例为CTCAE3级。整个研究期间，开放标签扩展期未Linafexor作为一种新型脉冲式FXR激动剂，可在PBC患者中显著并持研究二：Elafibranor治疗既往接受OCA或贝特类药物的UDCA应答不足PBC患者：ELEVATE-PBC真实世界研究结果UDCA是PBC一线治疗药物，但仍有40%的患者应答不足。Elafibranor是一种PPAR激动剂，可降低ALP且安全性良好。ELEVATE-PBC研究旨在评估elafibranor在既往治这项多中心研究纳入意大利PBC登记系统中自2024年10月以来接受共纳入281例患者，主要为女性(n=244,86.8%),中位年龄61岁(IQR54-67)。中位病程为8.9年。77例(27.4%)存在肝硬化。自身免疫性肝炎重叠综合征20例(7.1%)。中位肝脏硬度值(LS)为7.2kPa。80例(28.5%)患者既往使用过贝特类药物，193例(68.7%)使用过奥贝胆酸。末次OCA和贝特类治疗至elafibranor启动的中位洗脱期分别为7.5个月(IQR3.7-10.3)和0.11个月(IQR0.0-9.5)。71例(25.3%)位值为0.67mg/dL,ALT中位值为0.9×ULN。基线时131例(47%)已达生化应答标准，24例(8.6%)达完全生化应答。随访方面，3个月随访数据可及78例，6个月随访数据可及39例。治疗3个月：84.2%(64例)达生化应答，41.0%(40例)达完全生化应答；治疗6个月：82.1%(32例)达生化应答，41%(16例)达完全生化应答。治疗6个月未观察到血清肌酐或总胆红素水平升高；无论既往是否接受过二线治疗，患者应答水平均相近。15例患者终止治主要原因为胃肠道不耐受(7例，占46.6%)。ELEVATE-PBC研究的初步真实世界数据与临床试验结果一致。对于既往接受OCA或贝特类治疗的UDCA应答不足PBC患者，elafibranor研究三：Seladelpar治疗PBC的真实世界有效性和安全性：基于全国性Seladelpar是一种选择性PPARδ激动剂，于2024年8月获得美国食品药品监督管理局(FDA)有条件批准用于PBC二线治疗。然而，合并自身免疫性肝炎(AIH)重叠综合征或代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的PBC患者有效性和安全性数据尚缺乏。本研究旨在评估seladelpar在不这是一项回顾性队列研究，数据来自EpicCosmos联邦电子健康记录平为3个互斥亚组：单纯PBC、PBC-AIH重叠和PBC-MASLD。主要结局为6个月时按照POISE标准评估的生化应答(ALP<1.67×ULN、ALP降低≥15%且胆红素正常)。次要结局包括ALP正常化和肝毒性(ALT>在666例具有基线ALP数据的患者中，209例(31.4%)为单纯PBC,76例(11.4%)为PBC-AIH重叠，381例(57.2%)为PBC-MASLD。患者平均年龄63.9岁，89.8%为女性。整体肝硬化比例为35.6%,其中PBC-AIH重叠组(52.6%)、PBC-MASLD组(45.4%)肝硬化占比显6个月时(n=248),POISE应答率在单纯PBC组为68.8%,PBC-MASLD组为64.2%,PBC-AIH重叠组为48.5%(p=0.13)。肝硬化患者的6个月POISE应答率低于非肝硬化患者(55.6%vs68.5%;p=0.04)。ALP正常化率方面，单纯PBC组、PBC-MASLD组和PBC-AIH重叠组分别为48.4%、38.4%和27.3%(p=0.11)。ALT>3×ULN的比例由基线的3.5%降至6个月时的1.1%;6个月时未观察到ALT>5×ULN。各亚组平均ALT水平均在6个月时下降。未观察到新的DILI病例。在有估算肾小球滤过率(eGFR)和肌酸激本一致。合并MASLD并未削弱治疗应答；PBC-AIH重叠患者应答率在数值上较低，仍需进一步研究。总体来看，seladelpar在不同PBC人群1.XiaoXiao,HongYou,JiaShang.LinafexorinUDCA2.AlessandraBonfichi,ElivalidationofelafibranorinUDCAnon-respondersprevioustreatedwithOCAorfibrat3.AdriellyMartins,CynthiaLevy.Real