黑色素瘤分子检测及其诊疗应用的专家共识（2025版）

摘要色素瘤的分子检测及其诊疗应用进行讨论后制定下述支持证据强度高的10条共识，旨在提供如何运用分子检测指导黑色素瘤的诊疗决其诊疗应用进行讨论后制定下述支持证据强度高的10条共识(表1),临床应用所有黑色素瘤患者均应进行BRAF基因突变检测首选NGS法，PCR法可作为常规检测。IHC仅用于初筛，抑制剂靶向治疗不用于指导治疗决策NRAS突变患者预后较差，推荐PCR或NGS检测，M制剂(如妥拉美替尼)可用于治疗建议在难治性病变的多线治疗后进行NTRK1-3、ROS1、ALK、RET及BRAF基因融合检测基因融合发生率低(<1%),但可通过RNA可行NF1、RET、CDKN2A、SWI/SNF、TERT、TP53、cyclinD1及CDK4等基因变异的检测部分基因异常(如CDKN2A缺失、CDK4扩增)可指导靶向推荐检测PD-L1、TMB/TNB、MSI及HED等生物标志以指导免疫治疗策略选择高TMB(≥10mut/Mb)、MSI-H或HED高表达患者可能对志物检测建议作为临床研究的伴随检测基因表达谱(GEP)检测可用于风险分层和床意义需进一步验证具有潜在预后效用的生物标志物(如CCNE1、Ki-67、31-GEP用于辅助决策)CCNE1扩增与肢端黑色素瘤预后不良相关，KiGNAQ/11等)检测建议作为临床研究的伴随检测液体活检(ctDNA、CTC、MRD及外泌体)可用于早期辅助诊断、治疗监测及预后评估提示早期皮肤黑色素瘤预后较差cLDNA动态监测可预测复发风险，MRD检测可早于影像学发现转移共识1:黑色素瘤患者均行BRAF基因突变检测。临床常用聚合酶链式反应法，首选下一代基因测序法。[3,5-6,9-10,12-13,15]。采用免疫组织化学的方法进行初筛(免疫组织化学的方法方便、快速和分子检测方法的一致性较高),然后采用聚合酶链式反应(polymerasechainreaction,PCR)或下一代基者总生存期更差，常与脑转移相关[5,9,11-13,16-19]。中国黑色素瘤人群中BRAF总体突变率约为25.0%(23.3%～25.9%),因检测方为非肢端皮肤黑色素瘤患者，约为41.7%～43.3%,而肢端和黏膜黑基因突变常见于第600位密码子(V600),最常见V600E(80%),也有V600K(15%)和V600R/M/D/G(5%)。约5%的黑色素瘤有V600时间推荐1年，来自中国的多中心回顾性数据显示延长靶向辅助治疗的时间可显著降低复发转移率[9-10,12,16,19-20,22-23],因此可酌率为15%～30%,此差异性受肿瘤进化、转移部位及不同检测技术共同影响[13,15-16,20]。临床需结合高灵敏度技术(如NGS)和多病共识2:建议对黑色素瘤患者行CKIT基因突变检测，用于指导亚型，主要在黏膜和肢端病变中多见[9,18,21,24-26]。一项中国研究显示，KIT基因总体突变率为10.8%,高于西方国家；另一队列研究显示突变率为9.77%,另有研究指出KIT拷贝数增加发生率为7.4%。因此，KIT基因畸变率为17.1%,突变类型异质性高，热点突变仅占40%左右。KIT突变也存在于2%～3%慢性暴露于阳光的皮肤黑色素瘤KIT突变可能发生在基因多个“热点”上，对KIT感性不同。KIT抑制剂对KIT外显子11突变疗效最佳，外显子13突KIT抑制剂在KIT突变黑色素瘤中具有一定活性，治疗客观反应率(objectiveresponserate,ORR)8%～29%,但中位无进展生存期(medianprogression-freesurvival,mPFS)仅为2.5～4.2个活性良好，确认的ORR为23%,mPFS为7.3个月，中位缓解持续时间为9.1个月[6-7,9,22,25]。其对肿瘤缓解因既往KIT抑制剂治疗暴露而异，初治患者ORR为29%,mPFS为10.2个月；经治患者ORR为生的脂肪酶升高是唯一3级治疗相关不良事件，未发生4～5级事件。制剂治疗的患者ORR为20%,mPFS为3.0个月，中位总生存时间 (medianoverallsurvival,mOS)为11.8个月；接受程序性死亡为35%,mPFS为3.2个月，mOS为22.5个月[9]。KIT外显子2、11、17突变对抗PD-1治疗有临床反应。同时接受抗CTLA-4和抗PD-1治疗的患者中，仅1例对2种ICI均有反应，7例对其中1种治疗有反目前，多项临床指南推荐晚期KIT突变黑色素瘤患者接受KIT抑共识3:建议对黑色素瘤患者行NRAS基因突变检测，并可选择助识别无法从其他分子检测获益的患者，且影响免疫治疗疗效黑色素瘤中NRAS基因突变主要集中于第2外显子和第3外显子激酶活性发挥抗肿瘤作用。2023年美国临晚期NRAS突变黑色素瘤患者的Ⅱ期关键注册临床研究纳入100例患者，截至2023年2月19日，经独立评审委员会评估，有效性分析集中经确认的ORR为34.7%,mPFS为4.2个月，疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为72.6%,1年生存率为57.2%,既往接受过免疫治疗的ORR达到39.1%[31]。2024年3月中国国家食品药品监督管理局批准妥拉美替尼胶囊上市，适用于含抗PD-1/程序性死亡配体 素瘤的治疗提供新的靶向药物选择，如Spitz痣恶变而来黑色素瘤NTRK1-3的融合在黑色素瘤的各个亚型中不常见(<1%)。在肺常见(<1%的发生率)。在黑色素瘤中有个案报道显示拉罗替尼或恩 或点突变，CDK4的扩增可能对免疫治疗和靶向治疗都有影响共识6:具有潜在免疫治疗效用的生物标志物检测如PD-L1、据结果选择治疗方案。PD-1/PD-L1治疗是黑色素瘤主要治疗方式，占据重要地位阳性比例分数(tumorproportionscore,TPS)和综合阳性评分 仅统计肿瘤细胞膜染色；CPS指每100个肿瘤细胞中，PD-L1阳性肿肿瘤突变负荷/肿瘤新生抗原负荷(tumormutationburden,子测序)或液体活检(bTMB),但不同平台阈值未统一，临床应用仍预测抗PD-1治疗的反应。微卫星是基因组上长度为1～6bp的短串肿瘤类型(如结直肠癌、胃癌等)密切相关，但目前大部分研究表明，黑色素瘤的MSI状态较为少见。黑色素瘤通常不表现出MSI,且其突常见MSI,仍建议对存在该特征的患者进行MSI检测，以帮助临床决evolutionarydiverge患者对ICI(如抗PD-1)的生存获益更为显著,因其MHC-I复合物完整性更高(43%低表达者对抗CTLA-4耐药)。高HED肿瘤微环境呈共识7:生物标志物如肿瘤浸润性肿瘤细胞、3级淋巴结构及肿肿瘤浸润性肿瘤细胞(tumorinfiltratin细胞或调控免疫微环境发挥抗肿瘤作用。TILs分布与密度影响免疫肿瘤相关的3级淋巴结构(tertiarylymphoidstructure,TLS)及肿瘤浸润性B细胞(tumorinfiltrat成[48]。成熟TLS包含生发中心，是其重要特征。B细胞浸润及TLS[28,43,45-46,50,52-54],有待进一步研究。共识8:基因表达谱检测在黑色素瘤患者中的临床意义未知，但可用于风险分层和预后预测。基因表达谱检测(geneexpressionprogrammin表达分析鉴别黑色素瘤和痣的敏感性为90%,特异性为91%,但需进素瘤)通过分析特定基因表达水平评估皮肤黑色素瘤患者转移风险，已通过前瞻性验证，能提供独立于分期的预后信息，将患者分为低、中、高不良结局风险[55-61]。需要对前瞻性收集的独立队列进行验共识9:具有潜在预后效用的生物标志物如CCNE1、Ki-67、 细胞周期蛋白E1(cyclinE1,CCNE1)是细胞周期由G1期向S期转变的关键调节因子，其能够激活细胞周期蛋白依赖性激酶2使用QuantiGenePlexDNA测定法检查490份肢端黑色素瘤样本者的mPFS时间短于无CCNE1拷贝数增加的患者(17.0个月vs.27.0加患者的mPFS时间短于无CCNE1拷贝数增加预后相关，Ki-67表达水平越高预后越差，突变的发生率分别为4.6%和4.9%。GNAQ/11外显子5的突变仅发生个月vs.26.0个月，P=0.031)或GNA11突变(15.0个月vs.26.0个月，P=0.039)黏膜黑色素瘤患者的阳性与6个月无复发生存率降低显著相关[2-3,8,37,65],提示CTC