【1111】传出神经系统药理概论

传出神经系统药理概论——药理学主讲人：医学生文献学习神经系统解剖学分类中枢神经系统（CNS）组成：脑+脊髓外周神经系统（PNS）组成：脑、脊髓之外全部神经+神经节外周神经系统功能学分类功能：将外周感受器信号向中枢传导传入神经系统（afferentnervoussystem）功能：把中枢指令向外周效应器官传导，是传出神经药物作用靶点传出神经系统（efferentnervoussystem）传出神经系统药物作用机制药物通过干预以下任一环节产生药理效应：神经递质的合成神经递质的贮存神经递质的释放神经递质的失活（降解、重摄取等）递质与相应受体结合过程第一节|概述一、传出神经系统两大组成12细分：交感神经系统+副交感神经系统+肠神经系统（ENS）支配靶点：内脏器官、平滑肌、腺体活动特点：非随意活动，不受主观意识控制举例：心脏泵血、血流调配、胃肠道消化自主神经系统（旧称：植物性神经系统）支配靶点：骨骼肌活动特点：随意活动，可自主控制举例：躯体肌肉运动、有意识呼吸动作运动神经系统（躯体运动神经）二、传出神经信号传递机制传递媒介：神经末梢释放神经递质传递部位：神经元之间、神经细胞与效应器细胞之间（突触结构）具体过程：递质释放入突触间隙→结合突触后膜特异性受体→兴奋/抑制靶细胞功能药物作用方式：模拟或拮抗内源性神经递质，选择性调控传出神经功能作用效应组织：心肌、平滑肌、血管内皮、外分泌腺、突触前神经末梢等三、按末梢释放递质分类传出神经包含纤维：交感、副交感神经全部节前纤维全部副交感神经节后纤维运动神经极少数交感神经节后纤维（支配汗腺分泌、骨骼肌血管舒张）胆碱能神经（递质：乙酰胆碱）包含纤维：几乎全部交感神经节后纤维去甲肾上腺素能神经（主要递质：去甲肾上腺素）图片四、肠神经系统（ENS）专项要点归属：隶属于自主神经系统结构位置：神经元胞体位于肠壁壁内丛，构成局部复杂神经网络功能定位：胃肠道功能独立整合调节系统，相对独立于中枢神经系统独立证据：离体肠道仍可完成蠕动反射；切断迷走/交感神经，胃肠运动受影响极小神经联系：可接收交感、副交感传入冲动，也能反向投射至神经节与中枢药理学特点：调控递质种类繁多，机制更复杂

代表递质/信号分子：5-HT、NO、ATP、P物质、各类神经肽（NP）第二节|传出神经系统的递质和受体核心作用靶位：传出神经系统的神经递质、受体两类起效途径间接作用：干预递质合成、贮存、释放、代谢等全过程；直接作用：药物直接和受体相结合，进而产生生物学效应。学习逻辑：先系统学习递质、受体基础概念，再讲解传出神经系统药理。作用于传出神经系统药物的作用靶点与作用方式一、传出神经系统的递质01（一）化学传递学说发展史早期争议神经之间、神经-肌肉间的冲动传递，究竟是电传递还是化学物质传递。关键里程碑事件1898年：Lewandowsky发现肾上腺提取物效应与刺激交感神经效果相近；1901年：Langley证实该提取物作用靶点为交感神经末梢；1921年：Loewi完成经典离体双蛙心灌流实验，证实迷走神经兴奋可释放抑制心脏收缩的化学物质；1926年：明确该抑制物质为乙酰胆碱（ACh）；该发现获1936年诺贝尔生理学或医学奖；1946年：VonEuler分离提纯得到高纯度去甲肾上腺素（NE/NA），确认其是哺乳动物交感神经节后纤维递质。学说结论传出神经化学传递学说完整确立，已被形态学、生理学、生化、药理学多学科实验证实。（二）化学传递的化学物质分类及功能共分为五大类：经典神经递质、神经肽、神经调质、神经激素、神经蛋白，广泛分布于神经系统，介导神经元间、神经元-靶细胞间信息传递。神经递质合成部位：神经元内部；储存位置：突触前囊泡；传递流程：突触前膜释放→进入突触间隙→结合效应细胞受体→触发靶细胞功能改变，完成跨突触信息传递。神经调质合成来源：突触前神经元合成；核心特点：不直接介导跨突触信号传递，不会单独直接改变效应细胞功能，仅对主递质发挥调控作用；作用途径：旁突触途径释放，无需经过典型突触结构，作用于邻近或远距离靶细胞。（三）传出神经突触的超微结构1.突触概念起源1897年由Sherrington从生理学角度提出；定义：神经元之间、神经元与非神经元靶细胞间特化细胞连接；结构上无原生质连通，仅相互接触。2.化学性突触三分结构（电镜下）突触前部：递质释放一侧，膜特化增厚为突触前膜；突触后部：分布受体一侧，膜特化增厚为突触后膜；突触间隙：前后膜之间空隙，宽度15～1000nm。（三）传出神经突触的超微结构4.交感神经末梢膨体结构神经分支断续膨大、呈串珠样结构，命名为膨体；单个交感神经元约含3万个膨体，每个膨体有约1000个囊泡；囊泡功能：递质合成、转运、贮存场所；去甲肾上腺素能神经囊泡：高浓度去甲肾上腺素；胆碱能神经囊泡：大量乙酰胆碱。3.运动神经末梢突触特征突触前膜附近聚集大量囊泡，直径20～50nm；单个运动神经末梢囊泡数量＞30万个；单个囊泡内含1000～50000分子乙酰胆碱；突触后膜皱褶内存在胆碱酯酶，可快速水解乙酰胆碱。（四）传出神经递质的生物合成与贮存1.乙酰胆碱（ACh）合成部位：主要在胆碱能神经末梢合成，神经元胞体仅少量合成。合成原料：胆碱+乙酰辅酶A（AcCoA）关键合成酶：胆碱乙酰化酶（ChAT，胆碱乙酰转移酶）：胞体合成，经轴浆运输至神经末梢。AcCoA跨线粒体转运流程线粒体内部生成AcCoA，无法直接穿出线粒体膜；AcCoA+草酰乙酸→枸橼酸盐（可跨膜入胞质）；胞质内枸橼酸裂解酶催化，重新生成AcCoA。完整合成步骤：胞质内胆碱+AcCoAChAT

ACh。转运入囊泡与阻断药胆碱摄取：钠依赖性高亲和力载体（转运体A）摄取胆碱，是ACh合成限速步骤，可被密胆碱阻滞；ACh入囊泡：囊泡乙酰胆碱转运体（转运体B）将胞质ACh转运进囊泡，与ATP、囊泡蛋白共存贮存，可被Vesamicol阻滞。（四）传出神经递质的生物合成与贮存去甲肾上腺素（NE/NA）合成主要部位：去甲肾上腺素能神经末梢。分步合成路径酪氨酸经钠依赖性转运体（转运体A）摄入神经末梢；酪氨酸酪氨酸羟化酶（TH）多巴；多巴多巴脱羧酶（DDC）多巴胺（DA）；DA经囊泡转运体（转运体B）进入囊泡；囊泡内DA多巴胺β-羟化酶（DβH）NA；NA与ATP、嗜铬颗粒蛋白结合，储存于囊泡；额外途径：NA经PNMT甲基化，生成肾上腺素。限速酶要点：酪氨酸羟化酶（TH）酶活性低、反应速率慢、底物专一性强；负反馈调节：胞质游离DA、NA浓度升高→抑制TH活性，合成减慢；底物不足时抑制解除，酶活性回升，递质合成加速。（五）传出神经递质的释放1.胞裂外排（exocytosis）触发条件：神经冲动抵达神经末梢，Ca²⁺内流进入末梢。分子过程：囊泡膜上VAMPs与突触前膜SNAPs相互结合、融合，膜上形成裂孔。释放过程：囊泡内全部递质（ACh或NA）排入突触间隙，随即结合突触前/后膜受体产生生理效应。特异性抑制剂胆碱能神经囊泡融合释放：肉毒杆菌毒素阻断；去甲肾上腺素能神经囊泡融合释放：溴苄铵、胍乙啶阻断。01020304（五）传出神经递质的释放2.量子化释放（quantalrelease）核心观点：单个囊泡是ACh释放的基本功能单元。静息状态：少量囊泡自发释放递质，单个囊泡所含约5000分子ACh为1个量子；产生微小终板电位（0.3～3.0mV），不足以触发动作电位。兴奋时：神经冲动到达，上百个量子同步释放，递质总量大幅升高，诱发动作电位，产生效应。观测证据：骨骼肌、平滑肌可记录到终板电位、接头电位。（五）传出神经递质的释放3.其他释放机制（1）微量自然溢流交感神经静息时，少量NA持续从囊泡溢出；释放量极低，无明显生理效应。（2）药物置换释放部分药物被交感末梢摄取并进入囊泡贮存，同时将囊泡内储存的NA置换外流；释放量显著升高，可产生药理效应。（五）传出神经递质的释放4.补充通用规律适用范围：ACh、NA的释放机制具有代表性，多巴胺、5-HT、氨基酸、嘌呤、多肽等递质释放模式与之相近。共同传递（cotransmission）很多神经末梢可同时储存、释放2种及以上递质；举例：多数去甲肾上腺素能神经可同步释放NA、ATP、多巴胺、神经多肽Y。（六）传出神经递质作用的消失乙酰胆碱（ACh）灭活方式：酶水解灭活关键酶：乙酰胆碱酯酶（AChE）酶分布：神经元胞体合成，经轴浆转运至末梢，富集于运动终板突触前膜、突触间隙、突触后膜及后膜皱褶处。水解效率极高：1分子AChE每分钟可水解105分子ACh。药理意义：抑制AChE可升高突触间隙ACh浓度，产生拟胆碱作用，具备临床治疗价值。（六）传出神经递质作用的消失2.去甲肾上腺素（NA/NE）灭活：摄取+酶降解（摄取为首要途径）（1）摄取-1（神经摄取，主动转运，贮存型摄取）转运位置：去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜，由NA转运体介导；回收占比：释放后的NA有75%～90%经该途径重摄取回神经末梢，是NA失活最主要方式；归宿：大部分再次转运入囊泡重新贮存，可重复利用；少量滞留胞质，被线粒体膜上**单胺氧化酶（MAO）**代谢破坏；转运蛋白结构：NA、多巴胺、5-HT转运体同属GABA类转运蛋白，含12个跨膜区，N、C端均位于胞内；囊泡转运蛋白同样12个跨膜区，但氨基酸序列与之不同。（六）传出神经递质作用的消失2.去甲肾上腺素（NA/NE）灭活：摄取+酶降解（摄取为首要途径）（2）摄取-2（非神经摄取，代谢型摄取）摄取组织：心肌、血管、肠道平滑肌等非神经组织；特点：摄取容量大，但对NA亲和力远低于摄取-1；归宿：摄入的NA不贮存，迅速被组织内儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）+MAO彻底降解。（3）次要灭活途径少量NA扩散入血液循环，最终在肝脏、肾脏等器官经COMT、MAO代谢失活。过程代表药物作用位点效应动作电位传递局麻药、河鲀毒素神经轴浆阻滞钠通道，阻断传导递质合成密胆碱胆碱能神经末梢：膜阻断胆碱摄取并减慢其合成α-甲基酪氨酸肾上腺素能神经末梢和肾上腺髓质：细胞质阻断合成递质储存Vesamicol胆碱能神经末梢：囊泡阻止储存，耗竭递质利血平肾上腺素能神经末梢：囊泡阻止储存，耗竭递质递质释放肉毒毒素胆碱能神经囊泡阻止递质释放蜘蛛毒胆碱能神经囊泡增加递质释放酪胺、苯丙胺肾上腺素能神经末梢增加递质释放递质释放后重摄取可卡因、三环类抗抑郁药肾上腺素能神经末梢阻止摄取；增加递质在突触后受体的作用6-羟多巴胺肾上腺素能神经末梢破坏末梢自主神经递质自动转运和药物效应过程代表药物作用位点效应受体激动药或阻断药去甲肾上腺素肾上腺素能神经接头受体结合α受体；激动受体酚妥拉明肾上腺素能神经接头受体结合α受体；阻断受体异丙肾上腺素肾上腺素能神经接头受体结合β受体；激动腺苷酸环化酶普萘洛尔肾上腺素能神经接头受体结合β受体；阻断受体烟碱胆碱能神经接头烟碱受体(自主神经节，神经肌肉终板)结合烟碱受体；打开突触后膜离子通道筒箭毒碱神经肌肉终板阻止激动氯贝胆碱受体，副交感神经效应器细胞(平滑肌，腺体)结合并激动毒蕈碱受体阿托品受体，副交感神经效应器细胞结合并阻断毒蕈碱受体递质的酶解失活新斯的明胆碱能神经突触(乙酰胆碱酯酶)抑制酶；延长并加强递质的活性反苯环丙胺肾上腺素能神经末梢(单胺氧化酶)抑制酶；增加储存的递质池自主神经递质自动转运和药物效应（续表）二、传出神经系统的受体02（一）传出神经系统受体命名规则依据神经末梢对应结合的递质种类命名：乙酰胆碱受体：特异性结合乙酰胆碱（ACh）M胆碱受体（毒蕈碱型胆碱受体）：效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱敏感；N胆碱受体（烟碱型胆碱受体）：神经节、神经肌肉接头处胆碱受体，对烟碱敏感。肾上腺素受体：特异性结合去甲肾上腺素、肾上腺素根据激动药、阻断药敏感性差异，分为α肾上腺素受体、β肾上腺素受体两大类。（二）传出神经系统受体亚型细分1.M胆碱受体亚型受体类别：G蛋白偶联受体超家族成员；分型依据：分子克隆检出5种基因编码亚型，分为M₁、M₂、M₃、M₄、M₅；结构特征：含460～590个氨基酸残基，一级序列已明确；分布与生理功能：M₁：中枢神经、外周神经元、胃壁细胞，介导兴奋效应；M₂：心脏、突触前膜，主要调控心率；M₃：腺体、平滑肌，促进腺体分泌、平滑肌收缩；M₄、M₅：主要分布于中枢神经系统，生理功能尚未完全阐明。（二）传出神经系统受体亚型细分N胆碱受体亚型按分布位置划分2种亚型：Nₘ受体（肌肉型烟碱受体）：分布于神经肌肉接头；Nₙ受体（神经元型烟碱受体）：分布于自主神经节、中枢神经系统。受体分型亚型激动药拮抗药分布组织生理效应分子机制毒蕈碱型（M受体）M₁乙酰胆碱阿托品、哌仑西平自主神经节、腺体、CNS去极化（延迟EPSP）；促进胃酸分泌升高胞内Ca²⁺M₂乙酰胆碱阿托品、异丙托溴铵窦房结、心房、房室结、心室窦房结：自律性下降、超极化；心房：APD缩短、收缩力减弱；房室结：传导减慢；心室：轻度收缩力下降激活K⁺通道；抑制腺苷酸环化酶；抑制L型钙通道M₃乙酰胆碱阿托品、达非那新平滑肌、血管内皮、腺体平滑肌收缩；血管内皮释放NO舒张血管；腺体分泌增加同M₁M₄乙酰胆碱阿托品、异丙托溴铵CNS运动增强同M₂M₅乙酰胆碱阿托品CNS—同M₁烟碱型（N受体）N_M（骨骼肌型）烟碱筒箭毒碱神经肌肉接头终板去极化，骨骼肌收缩开启阳离子通道N_N（外周神经节型）烟碱曲美芬自主神经节、肾上腺髓质神经节节后神经元去极化；髓质细胞去极化、释放儿茶酚胺开启阳离子通道N_N（中枢神经型）烟碱、地棘蛙素亚型选择性拮抗药脑与脊髓调控接头前神经递质释放由α₂-α₉、β₂-β₄亚基组合构成受体胆碱受体亚型特点（二）传出神经系统受体亚型细分3.肾上腺素受体亚型α受体主流分型：α₁、α₂；精细基因亚型：α₁A、α₁B、α₁D；α₂A、α₂B、α₂C，共6种克隆亚型。β受体明确分为3种亚型：β₁、β₂、β₃。肾上腺素受体亚型特点受体激动药拮抗药分布组织效应α₁Epi≥NE≫Iso去氧肾上腺素哌唑嗪血管平滑肌尿道平滑肌肝肠平滑肌心脏收缩收缩糖原分解、糖异生超极化、松弛增强收缩力、诱发心律失常α₂Epi≥NE≫Iso可乐定育亨宾胰岛β细胞血小板神经末梢血管平滑肌减少胰岛素分泌促进血小板聚集抑制去甲肾上腺素释放血管收缩β₁Iso＞Epi=NE多巴酚丁胺美托洛尔CGP20712A心脏肾小球旁细胞增强心肌收缩力、提升心率、加快房室结传导促进肾素分泌β₂Iso＞Epi≫NE特布他林ICI118551血管、支气管、胃肠道、尿道平滑肌骨骼肌肝脏平滑肌松弛糖原分解、摄取钾离子糖原分解、糖异生β₃Iso=NE＞EpiBRL37344ICI118551CGP20712A脂肪组织脂肪分解（三）传出神经系统受体功能及其分子机制1.M胆碱受体①结构基础共5种亚型，一级氨基酸序列已明确，含460～590个氨基酸残基；属于G蛋白偶联受体。②分型偶联通路M₁、M₃、M₅：偶联Gq/11蛋白激活磷脂酶C（PLC），生成第二信使IP₃、DG，进而触发下游生理效应。M₂、M₄：偶联Gi/o蛋白A.抑制腺苷酸环化酶活性；B.激活K⁺通道、抑制Ca²⁺通道。③补充：各亚型分布、效应、分子机制存在差异（三）传出神经系统受体功能及其分子机制2.N胆碱受体受体大类：配体门控离子通道型受体，五聚体空间结构。亚基组成已克隆17个家族亚基：α（10种）、β（4种）、γ、δ、ε（各1种）；经典结构：2个α亚基+β+γ+δ亚基，围成中空跨膜离子通道。激活机制:2个α亚基存在ACh结合位点；ACh结合后通道开放，调控Na⁺、K⁺、Ca²⁺跨膜流动。神经肌肉接头信号传导全过程神经冲动抵达运动神经末梢，胞裂外排释放ACh；ACh结合肌接头Nₘ受体，离子通道开放，Na⁺、Ca²⁺内流，产生终板电位；终板电位达到阈值，激活电压门控离子通道，大量阳离子内流，产生动作电位，肌肉收缩。特殊亚型（α7）₅：全部由α7亚基构成五聚体，分布于神经元、非兴奋性细胞；对Ca²⁺高度通透，参与细胞增殖、存活调控及胆碱能抗炎通路。（三）传出神经系统受体功能及其分子机制3.肾上腺素受体受体归类：同M受体，属于G蛋白偶联受体。分子结构特征由400余个氨基酸残基构成，含7次跨膜亲脂螺旋区段；形成3个胞外环、3个胞内环，第5、6跨膜段之间胞内环较长。各亚型下游信号通路α₁受体：激动后激活磷脂酶C/D/A₂，升高IP₃、DG第二信使浓度，发挥效应；α₂受体：激动后抑制腺苷酸环化酶，胞内cAMP水平下降；全部β受体（β₁/β₂/β₃）：激动后激活腺苷酸环化酶，胞内cAMP升高，启动下游不同生理效应。分布特点：主要分布在绝大多数交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上。肾上腺素受体及其效应系统受体偶联G蛋白基本效应β₁Gₛ腺苷酸环化酶激活，L型Ca²⁺通道激活β₂Gₛ腺苷酸环化酶激活β₃Gₛ腺苷酸环化酶激活α₁Gq磷脂酶C激活Gq磷脂酶D激活Gq，Gi/Go磷脂酶A₂激活Gq钙通道激活α₂Gi腺苷酸环化酶活性降低Gi（βγ亚单位）钾通道开放Go抑制钙通道（L型；N型）第三节|传出神经系统的生理功能一、传出神经系统药物总体药理特点药理作用总规律：分为拟传出神经功能、拮抗传出神经功能两大类。学习逻辑：必须先掌握胆碱能神经、去甲肾上腺素能神经正常生理效应，才能理解各类药物作用机制。二、两类神经支配特点支配模式：体内绝大多数效应器官同时接受胆碱能神经、去甲肾上腺素能神经双重支配。效应关系：两条神经兴奋后产生的生理作用大多相互拮抗。优势支配原则：二者同步兴奋时，占优势支配地位的神经效应最终表现出来。三、实例（窦房结心率调节）去甲肾上腺素能神经兴奋：心率加快；胆碱能神经兴奋：心率减慢；优势对比：心脏胆碱能神经调节效应更强；共同兴奋最终结果：整体呈现心率减慢。传出神经系统作用部位及其功能器官细分结构交感作用副交感作用效应受体效应受体眼虹膜-辐射肌收缩α₁——虹膜-环状肌——收缩M₃睫状肌舒张β收缩M₃心脏窦房结加速β₁、β₂减慢M₂异位起搏点加速β₁、β₂减慢M₂收缩增强β₁、β₂减弱M₂血管皮肤、内脏血管收缩α——骨骼肌血管舒张β₂——骨骼肌血管收缩α——骨骼肌血管舒张M——内皮——释放EDRFM₃支气管支气管平滑肌舒张β₂收缩M₃传出神经系统作用部位及其功能（续）器官细分结构交感作用副交感作用效应受体效应受体胃肠道胃肠壁舒张α₂、β₂收缩M₃括约肌收缩α₁舒张M₃分泌——分泌增加M₃肠肌丛——激活M₁泌尿生殖道膀胱壁舒张β₂收缩M₃尿道内括约肌收缩α₁舒张M₃子宫（妊娠）舒张β₂收缩M₃阴茎、精囊射精α勃起M传出神经系统作用部位及其功能（续）器官细分结构交感作用副交感作用效应受体效应受体胃肠道胃肠壁舒张α₂、β₂收缩M₃代谢活动肝脏-糖异生增强β₂、α——肝脏-糖原分解增强β₂、α——脂肪细胞-脂肪分解增强β₃——肾脏-肾素释放增加β₁——自主神经末梢交感——减少NE释放M副交感减少ACh释放α——受体亚型-效应对应速记受体大类核心分布器官核心效应α受体（α₁为主）血管平滑肌、尿道括约肌、虹膜辐射肌、胃肠括约肌平滑肌收缩、括约肌关闭、瞳孔散大β受体（β₁为主）心脏、肾小球旁细胞心肌正性变时/变力、肾素释放β受体（β₂为主）支气管、胃肠壁、膀胱壁、骨骼肌血管平滑肌舒张、气道扩张、内脏松弛β受体（β₃为主）脂肪组织脂肪分解、产热M受体（M₃为主）虹膜环状肌、睫状肌、支气管、胃肠、膀胱、腺体平滑肌收缩、腺体分泌、瞳孔缩小M受体（M₂为主）心脏窦房结、心房心肌负性变时/变力、减慢传导第四节|传出神经系统药物基本作用及其分类一、传出神经系统药物基本作用药物作用两大核心靶点：受体、神经递质。直接作用于受体作用方式：药物直接结合胆碱受体/肾上腺素受体。药物分类激动药：药物与受体结合后，产生的效应和内源性递质作用一致；阻断药（拮抗药）：结合受体后几乎不激动受体，同时阻碍内源性递质、激动药与受体结合，产生和递质相反的效应。临床价值：该类激动药、阻断药适用范围广，用于心血管、呼吸、消化、神经肌肉疾病及外科手术相关治疗。一、传出神经系统药物基本作用2.间接作用：影响递质全过程影响递质生物合成代表药物：密胆碱（抑制A