中国肾脏移植受者泌尿系统肿瘤临床诊疗指南（2023版）

瘤已经成为肾脏移植受者除心血管疾病和感染外的第3大死亡原因4。率更高⑤;约为普通人群的3.1~3.5倍，且平均发病年龄为56岁，南拟解决的19个临床问题，涉及肾脏移植受者泌尿系统肿瘤的流行(二)证据检索与筛选检索MEDLINE(PubMed)、WebofScience、万方知识数据服务平台 “尿路上皮癌(urotheliumcarcinoma)”“膀胱癌(bladdercancer)”尿管癌(ureteralcarcinoma)”“肾盂癌(renalpelviscancer)”所有文献检索时间为1992年1月至2023年10月，发表语言限定中(三)证据分级和推荐强度分级本指南使用《牛津循证医学中心分级2009版》对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级(表1)。推荐强度证据级别描述A结果可信区间小的RCTB访率>20%者)C4例对照研究D5研究或临床经验的推测)(四)推荐意见的形成利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的38条推会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体二、尿路上皮癌尿路上皮癌(urotheliumcarcinoma,UC)根据发生位置不同，可分为膀胱癌及上尿路尿路上皮癌(uppertracturothelialcarcinoma,UTUC),后者包括输尿管癌及肾盂癌。一项荟萃分析结果显示，肾脏移植受者膀胱癌的标准化发病率(standardincidenceratio,SIR)比普通人群高3.18倍(95%CI:1.34~7.53,P=0.008);按种族分层，欧洲和亚洲肾脏移植受者的膀胱癌SIR分别为2.00(95%CI:1.51~2.65,P=0.001)和14.74(95%CI:3.66~59.35,P=0.001)文献报道在0.7%~3.8%,且在女性中发生风险更高，约6倍于男性8。泌尿系统肿瘤发生率为3.8%,在所有肿瘤中占比50%~70%,明显高于其他类型肿瘤；而UC在泌尿系统肿瘤中的占比高达85.5%9。这一结临床问题1:肾脏移植受者新发UC可能涉及的病因学和危险因推荐意见1:免疫抑制剂应用、马兜铃酸用药史、多瘤病毒感染与既往泌尿系统恶性肿瘤病史等是肾脏移植受者新发UC的危险因素，推荐注意收集相关病史信息(推荐强度A,证据等级1b)。推荐意见遗传因素等都是导致肾脏移植受者罹患UC的移植受者新发UC可能涉及的病因学和危险因素包括以下几类：1应用免疫抑制剂肾脏移植术后长期使用免疫抑制药物是该类人群癌症无统计学差异1。在一项涉及231例肾脏移植受者的RCT研究中，低剂量维持环孢素A组的癌症发生率低于较高维持剂量环孢素A组(药能正常且接受常规免疫抑制治疗肾脏移植受者的癌症发生率高于免制剂的使用及较强的免疫抑制方案与抑制程度显著促进了肾脏移植急性排斥反应治疗与非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴细胞增生性疾病、单独评价免疫抑制药物的剂量与类型对肾脏移植术得注意的是，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mammaliantargetofrapamycininhibitors,mTORi)如西罗莫司，作为免疫抑制剂和抗择(详见本章“治疗”部分)。2马兜铃酸用药史马兜铃酸类化合兜铃酸的肾脏移植受者在术后发生UC的中位时间为30个月，明显早于未服用马兜铃酸组受者(60.3个月)[20]。另有多项研究显示，肾脏移植术后发生UC受者中，既往有马兜铃酸服药史受者占比在41%~54%;虽然马兜铃酸相关UC虽多见于女性，但女性受者相较男性8。3多瘤病毒感肾脏移植受者UC的另一个特异性危险因素是多瘤项纳入55697例肾脏移植受者的研究发现，接受BK病毒肾病治疗受了943例BK病毒阳性与943例BK病毒阴性的肾脏移植受者，发现膀BK病毒阳性受者发生膀胱癌的风险比为11.7倍，甚至明显高受者的5.6倍。此外，一项对1例确诊JC病毒移植肾病5年后发生高级别UC受者的肿瘤及正常组织的研究发现，JC病毒大T抗原及细提示JC病毒具有诱导尿路上皮恶变的能力30;这也提示多瘤病毒可以整合于人类基因组，高表达大T抗原抑制P53表达，可能是其致癌的原因31。4其他肾脏移植术后发生肿瘤的关键危险因素还包括移发生的独立危险因素，其中50~60岁的受者为肿瘤发生率最高的年龄风险会上升约40%33。(二)分期和分级临床问题2:肾脏移植受者UC应该采用哪种分期分级系统?推荐意见2:推荐采用WHO2004/2016版分级标准以及国际抗癌联盟2017年发布的第8版TNM分期法(推荐强度A,证据等级1a)。皮肿瘤分为低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤(papillaryurothelialneoplasmsoflowmalignantpotential,PUNLMP)、 (UnionforInternationalCancerControl,UICC)在2017年发布的第8版TNM分期法36。其中Tis、Ta、T1期的膀胱癌，统称为非肌层浸润性膀胱癌(nonmuscleinvasivebladdercancer,NMIBC);T2期及T2期以上的膀胱癌，称肌层浸润性膀胱癌(muscleinvasivebladdercancer,MIBC)。原位癌(Tis)虽然也属于NMIBC,但一般分化差，发生肌层浸润的风险较高，属于高级别肿瘤37。因此，应见表2、3。(三)诊断临床问题3:肾脏移植受者UC常见的临床表现和诊断方法有哪推荐意见3:血尿及原肾积水是肾脏移植受者UC最常见的症状，推荐肾脏移植受者出现上述症状时积极筛查UC(推荐强度B,证据等级3a)。推荐意见4:建议采用超声检查进行肾脏移植受者UC的筛查和初始疾病评估，结合超声造影提高检出率，预测UC的浸润程度 (推荐强度C,证据等级4)。推荐意见5:推荐采用CT泌尿系统成像或多参数磁共振成像对肾脏移植受者UC进行诊断与影像学分期(推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见6:怀疑UC的肾脏移植受胱尿道镜检查以排除可能合并的膀胱和尿道肿瘤(推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见7:怀疑原肾UTUC的肾脏移植受者不推荐常规行输尿管镜检查(推荐强度B,证据等级2a)。表2国际抗癌联盟第8版膀胱癌TNM临床分期[36]原发肿瘤无法评估无原发肿瘤证据非浸润性乳头状癌原位癌显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织宫、阴道、盆壁和腹壁区域淋巴结无法评估无区域淋巴结转移无远处转移区域淋巴结以外的淋巴结转移表3国际抗癌联盟第8版上尿路尿路上皮癌TNM临床分期[36]原发肿瘤无法评估无原发肿瘤证据非浸润性乳头状癌原位癌(肾盂)肿瘤浸润超过肌层，侵及肾盂周围脂肪或旁脂肪区域淋巴结无法评估无区域淋巴结转移单个淋巴结转移，最大径>2cm,或多个淋巴结转移无远处转移推荐意见8:推荐应用尿细胞学检查、荧光原位杂交进行辅助诊移时的补充检查(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见说明：1临UTUC的诊断中具有一定价值45]。3CT检查CT泌尿系统成像 (computedtomographyu及淋巴结转移情况，有助于鉴别肿瘤性质，决定诊疗方案的制订46。影，敏感度在67%~100%,特异度在93%~99%,是目前诊断UTUC首选诊断准确性高于CT,对淋巴结的显示与CT相仿；对于小病灶的显示重要价值，敏感性在90%~94%,特异性在87%~95%49。5内镜检查和敏感性和特异性分别为82%和84%53。因此，必要时可以行PET/CT检(四)预后影响因素临床问题4:肾脏移植受者UC有哪些影响预后的特异性危险因素?推荐意见9:高龄、肿瘤多灶性、分级高、分期晚、淋巴结转移与淋巴血管侵犯、切缘阳性是明确影响肾脏移植受者UC预后的危险因素，推荐有上述危险因素的肾脏移植受者接受更加积极的治疗(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见说明：研究发现，相比非移植患者，肾脏移植受者UC更具侵袭性(肌层浸润比例高),分化更差；66%的肾脏移植受者UC在诊断时已处于中晚期(≥T2期)57;这是不同，肾脏移植受者UC的1、5、10年后的癌症特异性生存率大约在89%~100%、50%~75%和0~61%58,60。确诊时年龄大于60岁是肿瘤复发(五)治疗临床问题5:肾脏移植受者UC的生物学特点对治疗方案的制定有哪些影响?推荐意见10:因长期使用免疫抑制剂，肾脏移植受者UC的肿瘤建议对肾脏移植受者UC进行更加积极的治疗和严格的随访管理策略以改善预后(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见说明：研究显示，临床问题6:肾脏移植UC受者的免疫抑制剂方案应如何调整?推荐意见11:权衡减少免疫抑制药物的获益与移植肾丢失的风荐强度B,证据等级2b)。推荐意见12:肾脏移植受者一旦确诊UC,推荐转换为以mTORi为基础的免疫抑制方案(推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见说明：肾脏移植受者在确诊UC后将面临免加入mTORi可以降低肾脏移植受者的UC发生率16;将免疫抑制药物临床问题7:肾脏移植受者NMIBC有哪些治疗方式?推荐意见13:推荐按照非肾脏移植群体NMIBC的治疗原则选择合理的治疗方式(推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见14:建议注治疗的选择之一，使用期间应对卡介苗的不良反应进行严密监测 (推荐强度C,证据等级4)。推荐意见说明：经尿道膀胱肿瘤切除推荐对怀疑存在残余病灶、标本不含肌层组织、T1期或高级别肿瘤患者行术后早期诱导和维持膀胱灌注化疗，维持6~12个月。在灌注星、羟喜树碱、丝裂霉素、吉西他滨等。卡介苗(BacilleCalmetteGuerin,BCG)在免疫抑制人群中的疗效及安全性存在争议，免疫抑密监测。此外，由于对T1期肿瘤的分期准确性差，27%~51%的T1期临床问题8:肾脏移植受者MIBC有哪些治疗方式?推荐意见15:建议按照非肾脏移植群体MIBC的治疗原则选择合膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见16:为避免移植物损伤，建议根据术中情况，谨慎进行移植肾同侧盆腔淋巴结清扫术(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见17:行肾脏移植受者UC的膀胱根治性切除时，可根据受者具体情况，选择不同尿流改道方式(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见18:疫抑制剂量进行调整，以减少副反应(推荐强度B,证据等级2c)。风险显著增加(37%比24%),并且侵袭性更强、进展风险更高、预期根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术(pelviclymphnode行手术，以避免移植物损伤80。具体手术入路可根据医生既往经验、行围手术期化疗；包括术前新辅助与术后辅案在肾脏移植受者UC中具有较好的安全性，但由于化疗药物和免疫方案可在参考《中国临床肿瘤学会尿路上皮癌诊疗指南2023版》[87]临床问题9:肾脏移植受者UTUC有哪些治疗方式?推荐意见19:根治性肾输尿管全长切除联合膀胱袖状切除术是者行输尿管部分切除或内镜治疗等保留原肾的手术方式(推荐强度A,可选择行对侧上尿路预防性切除(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见21:建议有预后不良危险因素的肾脏移植UTUC受者术后行膀胱灌注化疗(推荐强度D,证据等级5)。推荐意见说明：根治性肾输开放行肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除术外，也可用单一体位完全经腹途径腹腔镜肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除术治疗肾脏移植受临床问题10:肾脏移植受者转移性尿路上皮癌有哪些治疗方式与原则?推荐意见22:推荐含铂类的化疗方案作为局部进展和晚期肾脏移植受者UC的一线化疗方案，应根据受者移植肾功能进行剂量调整(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见23:不建议在肾脏移植受者UC的治疗中应用免疫检查点抑制剂进行辅助治疗或晚期治疗(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见24:辅助治疗可能导致移植肾功治疗决策(推荐强度D,证据等级5)。推荐意见说明：对于肾脏移平均生存时间较单纯手术组更长(31个月比14个月),但需警惕对行辅助治疗或晚期治疗⁹4]。其他新型药物，诸如抗体药物偶联物 (antibody-drugconjugate,ADC)、成纤维细胞生长因子受体 移植受者UC的治疗中已展现出较好的临床应用前景，但具体疗效仍和辅助治疗可能导致移植肾功能的损伤，甚至需要恢复至血液透析。临床问题11:肾脏移植受者如何对UC进行常规筛查与监测?推荐意见25:肾脏移植受者应每年至少进行1次泌尿外科肿瘤筛查，推荐行原肾及移植肾超声、腹部和盆腔CT检查(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见说明：由于肾脏移植受者发生UC的风险较者应每年至少进行1次泌尿外科肿瘤筛查，除尿常规外，还包括原肾临床问题12:经过UC治疗的肾脏移植受者应如何进行随访?推荐意见26:已确诊UC并行手术治疗的肾脏移植受者，建议2年内每3个月进行1次复查，第3年每6个月进行1次复查，随后每年复查1次，直至术后5年无复发或转移。移植肾功能稳定受者建议复查CTU,接受尿流改道受者在随访中需要同时检查尿流改道相关并发症。(推荐强度D,证据等级5)推荐意见说明：对于已经确诊UC盆腔CT复查，保留膀胱的受者应接受膀胱镜检查，直至术后5年无三、肾癌有研究显示，90%的肾癌来源于原肾971;而移植肾癌的发病率仅为0.2%~0.5%98。肾脏移植术后原肾恶性肿瘤的发生可能是获得性囊性íguez等1013的研究显示，肾脏移植受者术后肾癌的发病率在6.2%,发病率为0.14%96]。其中，肾透明细胞癌和乳头状癌是最常见细胞癌的发生率高于肝、心、肺移植术后105。这一结果与国外同类制剂的使用增加了恶性肿瘤的发病风险，为正常人群的2~4倍[106。但在免疫抑制人群如艾滋病病毒阳性患者中，肾癌的发病率并不高临床问题13:肾脏移植受者肾肿瘤如何诊断筛查?推荐意见27:推荐使用增强CT对肾脏肿瘤分期进行评估；推荐造影剂(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：肾脏超声是一种廉价的无创检测，诊断肾脏移植术后肾癌的阳性预测值为100%,诊断困难的患者，超声造影可以提供额外的影像学特征，尤其对于CT检查难以诊断的复杂囊肿(Bosniak分级在IIF以上)具有更高的诊断敏感性，准确性可高达95%,但特异性为84%,不如于最大径≤1.5cm肾脏小肿瘤的诊断效能较差，对于复杂囊肿 确的诊断信息，其效能高于其他方式11。现在针对此类患者的最佳筛查策略仍有争论，全球肾脏病预后组织(KidneyDisease:科协会(EuropeanAssociationofUrology,EAU)指南建议对任何患1次原肾和移植肾的超声筛查⁹7;还有学者建议对有肾囊肿的患者每2年进行1次检查，对无囊性变的患者每5年进行1次检查14。另一些学者建议，对于患有获得性囊性肾病和复杂囊肿Bosniak分级在临床问题14:肾脏移植受者原肾肾癌如何治疗?推荐意见28:推荐首选根治性肾切除术(推荐强度A,证据等级la)。推荐意见29:没有可疑对侧肿瘤者，无需常规行对侧预防性原肾切除(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见30:对于预期寿监测作为治疗选择(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见说明：肾脏移植术后新发肿瘤大多数处于cT1a期，晚期病例极少。但考主动监测(activesurveillance,AS)是肾肿块较小(最大径<3cm)的非移植患者的一种选择118],但目前肾脏移植术后肾癌患者的相关临床问题15:移植肾肾癌如何治疗?推荐意见31:对于移植肾带功受者，建议行移植肾切除术或肿瘤的局部治疗(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见32:对于移植肾失功受者，建议行移植肾切除术(推荐强度C,证据等级4)。推带功受者可行移植肾部分切除术或冷冻疗法尚未在这一特临床问题16:肾脏移植术后肾癌免疫制剂方案是否需要调整?推荐意见33:对于成功进行根治性肾切除术