嵌合抗原受体T细胞疗法在神经免疫性疾病中的回顾及展望

2026/05/03嵌合抗原受体T细胞疗法在神经免疫性疾病中的回顾及展望汇报人:小挎包CONTENTS目录01

神经免疫性疾病概述02

CAR-T细胞疗法基础03

CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的疗效证据04

CAR-T细胞疗法在神经免疫性疾病中的治疗证据CONTENTS目录05

CAR-T细胞疗法的安全性证据06

现有疗效与安全性证据的不足07

CAR-T细胞疗法在神经免疫性疾病中的应用策略与展望神经免疫性疾病概述01神经免疫性疾病的定义神经免疫性疾病是由于人体免疫系统异常激活、攻击自身神经系统从而导致相应症状的一类疾病，可累及中枢、外周和神经-肌肉接头。主要疾病分类以多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、吉兰-巴雷综合征（GBS）和重症肌无力（MG）等为代表，症状多样且致残性高。神经免疫性疾病的定义与分类神经免疫性疾病的发病机制与危害核心发病机制异常B细胞通过抗原呈递、释放炎性细胞因子及产生自身抗体等途径导致神经系统损伤，是疾病的重要驱动因素。社会经济负担我国总体发病率为1.964/10万人年，年新发患者约27500人，已成为青壮年人群致残的主要疾病之一，社会经济负担沉重。传统治疗的现状与挑战

传统非特异性免疫抑制剂如硫唑嘌呤、霉酚酸酯，需长期维持治疗，可能导致免疫抑制和非靶向不良反应。

靶向B细胞单抗制剂奥瑞珠单抗、奥法妥木单抗等改善病情且安全性良好，但部分患者外周血B细胞耗竭后仍复发，可能与组织残留记忆B细胞有关。

现有治疗的局限性需长期使用，存在累积不良反应和医疗成本问题，亟需探索一次性免疫抑制实现长期免疫耐受的新策略。CAR-T细胞疗法基础02CAR-T细胞疗法的定义与原理CAR-T细胞疗法的定义嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法属于过继性细胞免疫疗法，通过基因工程技术体外改造患者或异体T细胞，回输后通过识别特定抗原和T细胞的细胞毒性作用攻击靶细胞。CAR-T细胞疗法的作用原理该疗法最早成功用于治疗B细胞来源的血液系统恶性肿瘤，近年来在自身免疫性疾病及B细胞介导的神经免疫性疾病中显示巨大治疗潜力，通过深度清除异常B细胞等靶细胞，诱导疾病长期缓解。CAR-T细胞的结构组成

01胞外抗原结合域其特异性由胞外抗原结合域决定，负责识别靶细胞表面的特定抗原，是CAR-T细胞靶向性的关键。

02铰链区、跨膜结构域铰链区提供灵活性，使胞外抗原结合域能更好地与靶抗原结合；跨膜结构域将CAR锚定在T细胞膜上，确保CAR在细胞表面的稳定表达。

03胞内信号转导结构域包含信号转导和共刺激结构域，分别提供T细胞激活的第一和第二信号，协同作用激活T细胞的杀伤功能。

04新型CAR-T细胞的结构改进在经典结构基础上添加促炎细胞因子和共刺激因子配体，以识别靶细胞的逃逸，增强CAR-T细胞的抗肿瘤或免疫调节效果。CAR-T细胞治疗流程

T细胞采集从患者或异体体内采集T细胞，作为后续基因改造的原始材料。

体外改造通过基因工程技术将嵌合抗原受体（CAR）基因导入T细胞，使其表达CAR，具备识别特定靶抗原的能力。

扩增培养对改造后的CAR-T细胞进行体外培养和扩增，获得足够数量的具有活性的CAR-T细胞。

回输患者体内将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内，回输后CAR-T细胞通过识别特定抗原和T细胞的细胞毒性作用攻击靶细胞，发挥治疗作用。CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的疗效证据03在系统性红斑狼疮中的应用

首例治疗案例2021年，CD19⁃CAR⁃T首次用于治疗1例难治性系统性红斑狼疮患者，其临床症状和各项疾病活动指标持续改善。

扩展临床研究2022年9月，团队继续报道采用CD19⁃CAR⁃T治疗5例难治性系统性红斑狼疮患者，所有患者均实现无药缓解，且在长达17个月的随访中未出现复发。

治疗机制CAR⁃T细胞可能通过深度耗竭自身反应性B细胞，诱导疾病长期缓解。主要CAR-T细胞类型及其特点

CD19⁃CAR⁃T细胞作用靶点为CD19，其广泛分布于各个阶段的B细胞表面，可有效杀伤各类B细胞。

BCMA⁃CAR⁃T细胞作用靶点为B细胞成熟抗原（BCMA），BCMA分布于B细胞和浆细胞表面，可清除CD19单抗无法清除的浆细胞，而这些浆细胞是自身抗体的重要来源。CAR-T细胞疗法在神经免疫性疾病中的治疗证据04MS疾病特点中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，反复发作可致永久性功能残疾。我国总体发病率为1.964/10万人年，年新发患者约27500人。现有靶向B细胞疗法局限3种靶向CD20单抗获批用于治疗MS，但外周B细胞耗竭后，脑脊液中寡克隆区带持续存在，提示无法充分耗竭组织驻留记忆B细胞。CD19-CAR-T治疗进展型MS临床试验结果使用全人源化CD19-CAR-T细胞（KYV-101）治疗2例患者，脑脊液中观察到CAR-T细胞扩增，鞘内抗体产生明显减少，未观察到神经毒性。多发性硬化（MS）视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）01NMOSD发病机制由水通道蛋白4（AQP4）抗体介导，激活补体系统损伤星形胶质细胞，引发中枢神经系统炎性脱髓鞘病变，致残性高。02BCMA-CAR-T治疗Ⅰ期临床试验结果（安全性）中国Ⅰ期临床试验治疗12例复发或难治性AQP4+NMOSD患者，耐受性和安全性良好，未发生ICANS，不良反应主要为血细胞减少、感染及2级CRS。03BCMA-CAR-T治疗Ⅰ期临床试验结果（疗效及免疫调节）所有患者血清AQP4抗体均降低，11例（92%）实现无药物缓解，EDSS评分较基线降低；CAR-T细胞可穿透血脑屏障，杀伤中枢异常浆细胞，减少鞘内自身抗体分泌，调节中枢免疫紊乱。慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）

CIDP疾病特征周围神经系统自身免疫疾病，表现为慢性进展或复发性周围神经髓鞘损伤，常见肢体无力、感觉异常等症状，约20%患者为对两种及以上免疫治疗无效的难治性CIDP。

CIDP治疗现状由细胞免疫和体液免疫共同介导，多数患者未检测到致病性抗体，靶向B细胞疗法常作为二线用药，抗郎飞结区和结旁区蛋白抗体阳性患者对靶向B细胞单抗有效。

CD19/BCMA双靶点CAR-T治疗难治性CIDP案例1例难治性CIDP患者接受治疗后，GM4和GD3抗体消失，肌肉力量恢复，神经电生理测量值显著改善，实现12个月无药缓解，未观察到≥CTCAE2级不良反应。重症肌无力（MG）

01MG发病机制由自身抗体（如AChR、MuSK抗体）介导神经-肌肉接头传递障碍，AChR抗体结合突触后膜AChR，激活补体系统破坏AChR，导致肌肉收缩无力。

02现有治疗不足靶向CD20的利妥昔单抗临床使用20余年，但疗效短暂且随时间减弱，部分患者对常规免疫治疗反应不佳。

03BCMA-CAR-T治疗MG临床试验及病例多中心1b/2a期试验中descartes-08（抗BCMARNACAR-T）耐受性良好，多数患者症状持续改善；中国2例难治性患者随访18个月，临床明显改善，致病抗体水平维持极低，B细胞重建以幼稚B细胞为主。

04CD19-CAR-T治疗MG病例报告德国团队5例病例（含合并症患者）治疗后，肌肉力量和疲劳状况迅速改善，B细胞深度消耗，病理性自身抗体水平正常化，未发生相关不良事件；中国1例双靶点治疗患者实现症状完全消失及抗体转阴。其他神经免疫性疾病单击此处添加正文

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）1例病程6年、多种免疫治疗无效的MOGAD患者，使用CD19-CAR-T细胞后MOG抗体阴性，1年内无临床发作，B细胞4个月后重建为幼稚表型。僵人综合征（SPS）1例严重难治性SPS患者接受CD19-CAR-T治疗后，GAD65抗体滴度下降，步行距离从50m增至6km，苯二氮䓬类药物减量40%，仅出现2级CRS和短暂肝酶升高。抗合成酶抗体综合征（ASS）2例ASS患者经CD19-CAR-T治疗后，Jo-1抗体水平降低，血清肌酶、肌红蛋白下降，肌肉及肺部炎症消退，1例3个月完全康复且无需免疫抑制药物。免疫介导的坏死性肌病（IMNM）1例CD19-CAR-T治疗患者肌力改善，肌酶降至正常，自身抗体清除；1例BCMA-CAR-T治疗患者获18个月长期缓解，CD8+CAR-T细胞显著扩增，神经炎症为其标志性特征。已发表临床证据汇总疾病覆盖范围涵盖MS、NMOSD、CIDP、MG（含合并LEMS、RA病例）、MOGAD、SPS、ASS、IMNM等多种神经免疫性疾病。核心治疗数据作用靶点以CD19、BCMA为主，部分采用双靶点；剂量范围0.5×10⁶-52.5×10⁶CAR+T细胞/kg或单次1×10⁸CAR+T细胞；随访时间1-18个月，临床结果包括抗体水平降低、症状改善、无药缓解等。安全性概况主要不良反应为CRS（多为1-2级）、感染、血细胞减少等，未发生ICANS或严重神经毒性，CD19-CAR-T不良反应比例高于BCMA-CAR-T，但BCMA-CAR-T严重感染比例较高。注册临床试验情况

研究疾病类型包括MS（复发型、进展型）、NMOSD、MG（全身型、难治型）、CIDP、MOGAD、SPS、ASS、IMNM等。

作用靶点与CAR-T类型靶点以CD19、BCMA为主，部分为CD20/BCMA、CD19/BCMA双靶点，CAR-T类型包括自体CAR-T、通用CAR-T、mRNACAR-T、同种异体CAR-T等。

研究阶段与地区分布以Ⅰ期、Ⅰ/Ⅱ期为主，部分Ⅱ期；主要分布于美国、中国、澳大利亚，中国在研项目涉及多种疾病及双靶点、通用CAR-T等技术。

招募情况多数处于招募中或尚未招募阶段，部分已撤回（如NCT03605238），重点探索难治性、进展型疾病的治疗效果。CAR-T细胞疗法的安全性证据05主要安全性问题单击此处添加正文

细胞因子释放综合征（CRS）表现为发热、头痛、关节痛、肌痛，严重时可导致低血压和多器官功能障碍，在血液肿瘤中发生率可达80%。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）包括精细运动障碍、头痛、精神错乱、癫痫和行为改变，严重者可出现窒息、昏迷、脑出血或脑水肿而危及生命，在肿瘤疾病中发生率为21%~66%。感染风险增加长期B细胞耗竭会导致血清IgG水平降低，肿瘤患者输注后感染率约40%。脱靶效应CAR-T细胞可能攻击正常组织中的抗原，导致严重的毒性反应。近期，在多发性骨髓瘤患者中报告了BCMA-CAR-T特有的罕见而严重的不良反应：认知功能受损和帕金森样症状，头颅MRI显示基底节区对称高信号。神经免疫性疾病中的安全性表现总体安全性对比

对比肿瘤中的安全数据，CAR-T细胞疗法在神经系统自身免疫病中似乎较肿瘤疾病更为安全。目标抗原负荷较低

神经免疫疾病通常涉及较少数量的靶抗原，通常使用的CAR-T细胞剂量较低，减少了不良反应的风险。免疫系统状态不同

免疫病患者的免疫系统通常仍然具有一定的调节功能，能部分控制CAR-T细胞的过度反应，而癌症患者的免疫系统常常被肿瘤抑制，CAR-T细胞需要更强的活性来克服这种抑制，导致更高的不良反应风险。治疗目标的差异

神经免疫性疾病的主要目标是调节异常的免疫反应，通常无需长期完全消除目标细胞，而肿瘤性疾病的目标是彻底消除所有肿瘤细胞，这需要更强的CAR-T细胞活性和更高的剂量，增加了不良反应的可能性。不同靶点CAR-T细胞的安全性对比

CRS发生率对比CD19-CAR-T细胞疗法出现CRS的比例高于BCMA-CAR-T细胞疗法（72%比51%），未报告CTCAE≥3级以上的CRS。

感染发生率对比CD19-CAR-T细胞疗法感染发生率高于BCMA-CAR-T细胞疗法（56%比35%）。

感染严重程度对比BCMA-CAR-T细胞疗法引起的感染更为严重（CTCAE3级以上感染：4%比35%）。现有疗效与安全性证据的不足06现有研究样本量普遍偏小多数研究为病例报告或小样本临床试验，样本量有限，难以全面反映真实世界中神经免疫疾病的复杂谱系和多样机制。疾病机制多样性影响疗效判断部分神经免疫疾病病理机制尚未完全明确，现有证据无法确定哪些疾病及患者能从CAR-T细胞疗法中获益。建议优先聚焦B细胞高度相关疾病理论上，对于以B细胞介导为主的疾病（如MG、NMOSD等），应优先开展更大规模临床研究，综合评估风险-获益，首选现有免疫疗法不佳的患者。研究样本量与疾病代表性问题长期有效性与免疫重置问题随访时间较短，难以评估长期稳定现有研究中位随访时间仅12个月（范围4-29个月），短期内症状缓解不能代表疾病长期稳定，需更长时间观察。“免疫重置”效果尚不明确无法确定CAR-T细胞治疗后是否真正实现“免疫重置”，重建的免疫系统是否存在免疫失衡，以及是否可能引起长期体液免疫功能缺损。缺乏与单克隆抗体的系统对比目前无法将CAR-T细胞疗法与同靶点单克隆抗体在长期控制疾病进展、降低复发率、改善生活质量及远期安全性等方面进行全面对比。不同靶点CAR-T细胞应用对比缺乏

CD19-CAR-T细胞研究相对较多CD19广泛分布于B细胞各个分化阶段，可耗竭除浆细胞以外的抗体分泌细胞，在神经免疫病中研究应用较多。

BCMA-CAR-T细胞针对浆细胞优势BCMA在浆细胞和浆母细胞表达，对于以浆细胞为主的自身免疫性疾病及病程较长的难治性神经免疫疾病患者，可能更具治疗潜力。

靶点选择需结合疾病特点部分疾病在外周B细胞耗竭后仍保持较高致病抗体水平，提示浆细胞和长寿浆细胞的重要作用，需根据疾病类型选择合适靶点的CAR-T细胞。CAR-T细胞疗法在神经免疫性疾病中的应用策略与展望07安全性优化策略

严格把控适应证作为高风险方案，CAR-T细胞疗法应在常规免疫治疗失败后使用，对于靶向B细胞治疗无效的疾病和患者，需谨慎权衡利弊，避免“滥用”。

优化CAR设计国外学者通过LAT和SLP-76配对，设计出门控CAR-T细胞，可按需关闭其活性，提升使用安全性。

调整治疗剂量根据患者具体情况，个体化调整CAR-T剂量，以较低的细胞剂量实现治疗目标，减少不良反应风险。

使用新型CAR-T技术mRNA不会整合到基因组且仅短暂表达，mRNACAR-T技术可以减少长期不良反应。

多学科合作建立风湿病学、血液学和神经病学多学科团队，建立完整的监护、治疗体系，制定和实施个体化治疗和管理方案。构建多靶点CAR应对单一靶点时靶细胞抗原下调或丢失问题，构建多靶点CAR，提高对靶细胞的识别和杀伤能力，减少免疫逃逸。筛选适宜抗原结合片段保证CAR-T细胞对靶细胞的有效识别，同时避免