中国肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识（2024版）

中国肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识(2024版)【摘要】疗。由于担心ICI引发排斥反应的潜在风险在肝癌肝移植受者的应用方面，还存在诸多疑惑与问题，这限制了ICI在肝癌肝移植术前、术后安全有效的使用。目前国内外排斥反应原发性肝癌是我国发病率第5位、病死率第2位的恶性肿瘤，预后差，患者总体5年生存率约14%,严重危害人民的生命健康1-2。肝细胞癌占原发性肝癌的75%～85%(本共识中的“肝癌”仅指肝细胞癌)1。目前，外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手相对严格的手术指征。从1996年Mazzaferro教授提出的米兰标准，京都标准、杭州标准等，符合这些国际公认的标准的受者，其5年总体生存率均可达到70%以上5。符合肝移植标准的肝癌患者在等待肝checkpointinhibitor,ICI)为代表的系统治疗药物，为肝癌的治转移。有研究报道：肝癌肝移植受者术后5年肿瘤复发率为20.0%~57.8%,最常见复发部位依次为：肺、肝、腹腔和骨；受者肿瘤复发移植受者中更规范、有效、安全地应用，2023年8月中华医学会器国肝癌肝移植受者免疫检查点抑制剂应用专家共识(2024版)》(以下简称共识),为我国肝癌肝移植受者术前、术后应用ICI提供科学的指导和参考。本共识采用《牛津大学循证医学中心分级2009版》11对推荐意见的支持证据进行评级和推荐强度分级(表1)。另外，票数超过50%或a+b、d+e票数超过70%,即视为达成共识；其余情况际实践指南注册与透明化平台注册(2023CN988)。表1证据质量与推荐强度分级标准推荐强度AB2c单个的队列研究(包括低质量的RCT,如失访率>20%者)单个病例对照研究C4D5础研究或临床经验的推测)(一)肝癌肝移植受者术前应用ICI的适应证减轻肿瘤负荷和控制肿瘤进展1³。ICI可用于具有良好肝功能(表2)和体力状况评分(performancestatus,1～2分)的中晚期肝癌患者，并且无远处转移³。对于合并门静脉癌栓的患者，已有个案报道ICI成功应用于降期治疗¹4;IMbrave150研究结果显示：大血管侵犯亚组的肝癌患者，无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)和总生存时间(overallsurvival,mOS)仅7.6个月，静脉曲张出血和胃肠道出血的发生率表2使用免疫检查点抑制剂的肝细胞癌患者肝功能相关指标指标建议范围血液生物化学白蛋白(Alb)丙氨酸转氨酶(ALT)天冬氨酸转氨酶(AST)总胆红素(TBil)肌酐(Cr)肌酐清除率(CCR)国际标准化比值(INR)尿蛋白≤5倍正常上限(U/L)5倍正常上限(U/L)5倍正常上限(U/L)≤1.5倍正常上限(U/L)计算)≤2倍正常上限≤++或24h尿蛋白定量<1.0g推荐意见1:ICI在肝癌肝移植术前适用于无远处转移、具有良治疗中尚缺乏高等级证据，治疗前需充分告知患者并取得知情同意。 (推荐强度C;证据级别4;专家共识度：100%)(二)肝癌肝移植受者术前应用ICI的禁忌证参考《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)》7及专家意见，ICI在肝癌肝移植术前的应用不存在绝对禁忌证，但建议使用；(2)伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗行预处理，待病情稳定后方可使用；(3)特发性肺纤维化、机化性肺炎(如闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎、特发性肺炎或在近期胸炎证据的患者应谨慎使用；(4)重大心脑血管疾病(如在开始治疗之前3个月内有纽约心脏学会Ⅱ级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外)、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛的受者应谨慎使用；(5)中、重度腹水和严重感染受者建议经治疗情况改善后再酌情使用7。推荐意见2:在使用ICI治疗前，应细致评估受者的禁忌证和慎用情况。以下受者群体需慎重考虑使用ICI:(1)自身免疫性疾病患者，(2)伴有出血或高出血风险的胃底静脉曲张患者，(3)特发性肺纤维化、肺炎患者，(4)有重大心血管疾病、不稳定型心律失常患者，(5)中度以上腹水或严重感染患者。以上意见主要基于中晚期肝癌临床经验，仍需更多肝癌肝移植临床研究证据支持。(推荐强度C;证据级别4;专家共识度95.8%)(三)肝癌肝移植术前ICI的方案选择性死亡受体1(programmeddeath1,PD-1)和程序性死亡配体1 (programmeddeathligand-4)单抗。常用的药物有纳武利尤单抗、帕博既往移植前降期和桥接治疗以纳武利尤单抗(100～240mg/2周，1~推荐意见3:ICI单一药物可以在移植术前安全使用。(推荐强度C,证据级别4;专家共识度87.5%)(四)肝癌肝移植受者术前ICI联合治疗方案射频消融、放疗、靶向治疗等8,16,需根据受者个体病情选择合适的联合治疗方案。ICI联合TACE和(或)分子靶向药物等降期治疗新试验IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗中位总生存期可达19.2个月，中位无疾病进展期达到6.9个月，客观缓解率 (objectiveresponserate,ORR)为30%15。在中国亚组人群中更具治疗优势，中位总生存期达到24.0个月19]。目前该方案已被各大治疗联合酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine多项免疫治疗联合靶向治疗在肝癌一线治疗中证明了其较好的抗肿瘤效果，也被2022年中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyof替西木单抗的双免疫治疗被2022年CSCO《原发性肝癌诊疗指南》[2抗肿瘤疗效。多项指南一线治疗推荐系统治疗联合局部治疗1,3。以ICI为基础，联合局部治疗的前瞻性研究正在开队(multi-disciplinary的协同机制合理个体化选择二线和后线治疗方案。推荐意见4:ICI到更好的疗效，但需根据个体情况选择合适的联合治疗方案。(推荐强度C,证据级别4;专家共识度100%)推荐意见5:目前ICI联合尤单抗或帕博利珠单抗，一线方案无效时，可考虑二线及后线方案。 (推荐强度A,证据级别2a;专家共识度100%)(五)肝癌肝移植受者术前ICI应用的疗效评估要以增强CT或磁共振成像(magnet合移植标准，国内一项回顾性队列研究结果显示：16例在移植前接受PD-1单抗治疗的受者中，15例(93.7%)的肿瘤完全或部分缓解，ICI作为移植前降期治疗手段具有一定效果。但目前量的临床研究对于移植前ICI治疗的降期成功率以及其对预后的改者相似的预后23。推荐意见6:采用动态增强MRI或CT为影像学检评估可采用mRECIST标准。开始ICI治疗后的前6个月内每6~8周影像学复查，后续可结合肿瘤标志物每9~12周复查。(推荐强度C,证据级别4;专家共识度100%)推荐意见7:对于超标准的肝癌肝移预后。(推荐强度B,证据级别2a;专家共识度95.8%)(六)肝癌肝移植受者术前ICI停药至移植的间隔时间移植前的ICI治疗在移植后可能诱发的排斥反应是决定停药至移植间隔时间最重要的因素之一。目前常见的ICI半衰期见表3,以纳武利尤单抗为例，虽然其半衰期为28d,但停药85d后仍能观察急性排斥反应的概率为37.0%(20/54),因排斥反应而死亡的概率为5.6%(3/54),出现急性排斥反应的受者移植前的停药时间为8~93d不等，大多数受者的停药时间为30～40d25,因此排斥反应的利珠单抗和阿替利珠单抗在移植前应用的结果，发现1.5个半衰期 表3常见的免疫检查点抑制剂半衰期免疫检查点抑制剂半衰期(d)帕博利珠单抗替雷利珠单抗西米普利单抗阿替利珠单抗阿维鲁单抗注：PD-1为程序性死亡受体1;PD-L1为程序性死亡配体1;CTLA-4为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4推荐意见8:在肿瘤控制良好的情况下，尽量保证移植术前ICI停药时间≥30d。(推荐强度B,证据级别2c,专家共识度95.8%)二、肝癌肝移植受者术后ICI的应用(一)肝癌肝移植受者术后肿瘤复发应用ICI的适应证肝癌肝移植受者术后的肿瘤复发可分为2种类型：单发病灶和播散复发。播散复发指全身出现多处转移灶。针对这2种不同类型，治切除、介入治疗、放射治疗、钇-90微球治疗、TKI药物治疗、抗血研究表明，6例肝癌肝移植术后出现多灶性肿瘤复发的患者，在尝试其中3例在接受ICI治疗后，肿瘤得到了有效控制³1。总之，目前肝移植后肿瘤复发使用ICI多为单药挽救性治疗32]。推荐意见9:对于发肿瘤仍持续进展时，可使用ICI作为挽救性治疗。(推荐强度C,证据级别4;专家共识度91.7%)(二)肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移应用ICI的禁忌证肝移植受者术后应用ICI治疗的常规禁忌证与术前使用ICI的禁忌证基本相同，可参照本共识推荐意见2。肝移植受者术后使用ICI的特殊禁忌证为移植肝组织中PDL1表达阳性。国内外多项研究结果肝移植受者的临床试验结果显示：5例移植物中PD-L1表达阴性的受者均未出现排斥反应，而1例PD-L1表达阳性的受者则出现了排斥反L1单抗。受者正处于移植物急性排斥反应期是应用ICI的禁忌荐意见10:肝移植术后肿瘤复发的受者，I推荐意见2。建议受者在ICI治疗前行肝穿刺活组织检查，PD-L1表ICI应用禁忌。(推荐强度B,证据级别3b;专家共识度95.8%)(三)肝癌肝移植受者术后是否需要ICI预防治疗目前所有批准用于治疗肝癌的ICI的注册试验都排除了肝移植期一项荟萃分析结果显示，纳入的31篇报道共52例接受ICI治疗的肝移植受者中，客观缓解率ORR为34.6%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为44.2%,15例(28.8%)发生急性排斥反应，7例(13.4%)因移植物丢失而死亡30]。推荐意见11:目前尚缺乏关不建议使用ICI作为预防肿瘤复发的治疗。(推荐强度D,证据级别5;专家共识度95.8%)(四)肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI治疗方案利尤单抗联合贝伐珠单抗组(免疫联合治疗组)受者OS为(26.5±10.4)个月，瑞戈非尼组受者OS为(9.5±5.5)个月(P=0.02),表明免疫联合治疗方案的效果显著优于单一靶向药物4。同时，研究结果也表明纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗治疗的4例受者均实现了用少，仅1例受者出现中-重度排斥反应，经甲泼尼龙冲击治疗后痊愈，另外有1例一级谷丙转氨酶升高和1例一级蛋白尿受者，经药物减量后均缓解4。其余病例报告和个案分析报告也佐证了纳武利尤单-4单抗)作为I级专家推荐；其余PD1单抗联合CTLA-4单抗的双免疫疗法临床研究(信迪利单抗+IBI310;纳武利尤单抗+伊匹木单抗)也在开展中7。然而考虑到移植物排斥反应，双免疫疗法极少应用于肝移植术后复发转移。个案报道结果显示：1例采用纳武利尤单抗联Meta分析结果显示：与单药治疗相比，帕博利珠单抗和伊匹木单抗联合治疗有很强的排斥风险信号，不建议进行双免疫疗法45。4.ICI+亚叶酸钙)或XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)疗法的系统性研究或相案，并积极开展相关的探索性研究。推荐意见12:肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移使用ICI多为后线挽荐强度B,证据等级2a)。可选择的系统性联合方案包括联合贝伐珠单抗(推荐强度B,证据等级2b)、联合TKI类药物仑伐替尼(推荐强度D,证据级别4),不推荐进行双免疫治疗(推荐强度C,证据级别4;专家共识度100%)。5.ICI联合局部治疗：局部治疗是肝癌质量[46。但目前针对肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的受者，仍缺乏ICI联合局部治疗的系统性研究与文献报道，所以目前缺乏明确的推关联合治疗文献及研究较少，依据不足(推荐强度D,证据级别5;专家共识度95.8%)。(五)肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI的疗效评估肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI治疗疗效评估指标与肝progression,TTP)和OS等。这也是许多肝癌肝移植术后复发转移肝细胞癌的常用肿瘤标志物(甲胎蛋白和异常凝血酶原PIVKA-Ⅱ)水先使用动态增强MRI检查进行影像学评估。推荐意见14:肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI治疗的主要疗效指标可选PFS和OS,次要疗效指标可选ORR、TTP。(推荐强度B,证据级别2a;专家共识度100%)(六)肝癌肝移植受者术后肿瘤复发转移ICI治疗可能获益的标志物instability,MSI)、肿瘤突变负荷(tumormutationburden,L1的表达水平可以作为PD-1/PD-L1单抗治疗反应的生物标志物。既往研究显示，PDL1表达水平与肝癌的免疫治疗反应研究53中，发现联合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)(临界值=1)作为PD-L1表达水平时，PD-L1proportionscore,TPS)(临界值=1%)计算PD-L1表达水平，则无预测治疗效果的价值。在CheckMate-459研究54中，尽管纳抗组基线PD-L1表达(TPS临界值)≥1%的患者ORR较高，但在PFS中MSIH的发生率较低(TMB>10个mut/Mb约为0.8%～5.0%,MSIH仅0.2%～3.0%)5758,从而限制了MSI检测在肝癌免疫治疗中的应用现，在TMBH(全外显子突变≥243个)的患者中，使用纳武利尤单抗治疗比化学治疗的患者PFS更长、ORR更高0。另 (CheckMate-227)也发现，在TMB≥10mut/Mb的患者中，双重免疫治疗比化疗具有更显著延长的PFS(7.2个月比5.5个月)61J。Hill药治疗的OS比化学治疗的长。免疫组织化学检测子宫内膜癌组织中植后肝癌复发转移肿瘤受者的免疫治疗疗效。肿瘤浸润淋巴细胞 (tumorinfiltratinglymphocyte,被认为是肝癌潜在的预后生物标签。研究表明，在肿瘤CD8T细胞比率高的患者OS更长6。然而，对于TIL状态以及与其他血中的中性粒细胞与淋巴细胞的比值(neutrophilratio,NLR)能够很好地反映机体的炎症和免疫状态⁶7。研究表明，等70研究结果示：103例接受纳武利尤单抗治疗的肝癌患者，治疗前或治疗后血液中低NLR(均<5)的患者的mOS和PFS比高NLR(≥5)ID01),也可能成为ICI针对肿瘤治荐意见15:目前缺乏肝癌肝移植术后受者肿瘤复发转移ICI治疗获瘤基因组学的生物标志物(错配修复缺陷、微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷)、肿瘤浸润淋巴细胞亚群、外周血中性粒细胞与淋巴细胞的比值等，可能与ICI疗效相关。除此之外，肿瘤组织中PD-L1等免疫检查点分子高表达也是ICI治疗获益的潜在生物标志物。(推荐强度C,证据级别4;专家共识度91.7%)肝移植后免疫抑制剂药物包括4类：类固醇、哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂(西罗莫司、依维莫司)、钙调神经蛋白抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)(他克莫司、环孢素A)和霉酚酸酯。由于不同的免疫抑制剂治疗的受者，其中肾移植39例、肝移植19例、心脏移植5例、角膜移植1例；受者ICI的整体应答率为36%、疾病控制率为45%,与非效的影响，在启动ICI时将免疫抑制方案结果12例受者中9例发生急性排斥反应。进一步研究表明，ICI治疗期间使用他克莫司单药治疗的受者排斥反应发生率为10%,并且他5例受者中3例出现移植物排斥反应，他克莫司单药治疗的9例受者中1例发生排斥反应，两药联合方案排斥发生率为40%,三药、四药联合方案排斥发生率均为06。同时，从ICI治疗的缓解率来看，他克莫司单药为20%,西罗莫司单药为20%,两药联合为38%7。采用联合免疫抑制方案可能比单一药物治疗方案更有助于促进疾病应答肿瘤生长，还能抑制免疫性炎症4。另外，2023年，国内有团队发表明，西罗莫司联合动态激素方案可以取得满意的抗排斥效果：ICI治疗的第1天开始静脉滴注甲泼尼龙，第1～3天的剂量为40mg/d,第4～6天为20mg/d,之后10mg/d直至1个周期结束；西罗莫司作为ICI治疗期间免疫抑制方案的基础。推荐意见16:建议在ICI发生率低。(推荐强度C,证据级别4;专家共识度95.8%)三、肝癌肝移植受者应用ICI的副作用及处理(一)一般性常见不良反应及其处理ICI在引起机体免疫功能激活的同时，也可对其他组织成无差别攻击，导致免疫相关不良反应(immune-relatedadverseICI引起的irAE存在差异，共有的irAE为皮疹、手足皮肤反应、疲劳、胃肠道反应等76。不同器官或系统的irAE及处理方式如下：1.大疱性药疹、反应性皮肤毛细血管增生(reactivecutaneous但SCAR病死率较高77,需暂停或永久停用ICI治疗，并给予受者糖导致丙氨酸转氨酶(ALT)和(或)天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高处理：根据IMH严重程度，>2级需暂缓或停用ICI,并给予糖皮质于PD-1/PD-L1单抗应用后80,前者主要表现为腹泻、腹痛，后者他疾病相鉴别。处理：免疫性结肠炎<2级，采取补液、止泻等对症治疗；≥2级需给予糖皮质激素，必要时加用英夫利昔单抗或维多株单抗81,并考虑停用ICI82]。免疫性胰腺炎≤2级应暂停ICI并给予对症治疗，对于>2级的受者应停用ICI,并给予抑制胰酶及糖皮质激素治疗。4.内分泌系统甲状腺功能障碍和垂体炎常见76,前者为最常见的内分泌系统irAE,主要包括：甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进83。处理：(1)当甲状腺功能减低至2～3级时，需暂停使用ICI,必要时补充甲状腺素(促甲状腺素>10IU/L);当达到4级时进出现严重症状时(2～3级)应暂停使用ICI,给予抗甲状腺药物甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶；当甲状腺功能亢进至危及生命(4级),应按甲状腺危象处理，给予糖皮质激素，并永久停用ICI。(2)垂较为严重(2～3级)时，应考虑暂停ICI,给予糖皮质激素治疗；若危及生命(4级)则进行紧急干预，给予大剂量糖皮质激素(2mg·kg理：若仅有心脏损伤标记物的升高(1级),考虑暂缓ICI治疗，必肌炎，需立即给予1～4mg·kg⁻¹·d⁻¹的甲泼尼龙治疗，3～5d后逐渐减量，若轻微心血管症状伴心脏损伤标志物和(或)心电图异常，监护治疗，并立即给予甲泼尼龙500～1000mg/d冲击治疗，3～5d者(2级),需暂停ICI治疗，并给予糖皮质激素治疗；若发生3～4级不良反应，需永久停用ICI,给予糖皮质激素，必要时给予霉酚酸为危重。处理：对于2级不良反应表现的肺炎，应暂停ICI治疗，给对于持续的2级或3～4级不良反应，需永久停用ICI,给予更高剂量的糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗48～96h无效，考虑使用或其他等效药物治疗≥4周的病人，若无禁忌证，建议预防肺孢子菌不良反应需暂缓ICI治疗并对症支持，2级以上不良反应往往需要停用ICI,必要时需追加糖皮质激素和免疫抑制药物治疗(推荐强度B,证据级别2c;专家共识度100%)。(二)肝癌肝移植受者术后ICI治疗继发排斥反应的诊断和处理原则斥反应87,其机制为免疫治疗导致T淋巴细胞活化，免疫功能增强。中位发生时间为初始治疗后3周左右45。1.危险因素常见的危险因素治疗继发的急性排斥反应与普通急性排斥反应的临床表现无显著差和转氨酶水平持续升高、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶水平升高以浸润、内皮炎和胆管损伤“三联征”:(1)汇管区炎细胞浸润，以大量淋巴细胞为主，以及不等量中性粒细胞和嗜酸粒细胞；(2)门静脉和(或)中央静脉内皮细胞下淋巴细胞浸润；(3)胆管损伤，灶坏死，甚至中央静脉周围肝细胞坏死。临床上依据2003年颁布的Banff分级标准评分诊断急性排斥反应，“三联征”的3个指标各占3分，分别根据轻、中、重程度打分后累计相加；0～2分为无排斥反应，3分为交界性或可疑排斥反应，4～5分为轻度排斥反应，6～7分为中度排斥反应，8～9分为重度排斥反应91。3.处理原则肝癌肝细胞球蛋白(ATG)或抗CD3单克隆抗体91。者可采用静脉免疫球蛋白或血浆置换⁹2],发生不可逆排斥反应时应 (结合移植准入标准)考虑再次肝移植。推荐意见18:肝移植受者免疫相关性肝炎相鉴别，移植物穿刺病理检查为确诊金标准。(推荐强度B,证据级别2a;专家共识度91.7%)推荐意见19:针对ICI继发的排斥反应，首先应立即停用ICI。轻度急性排斥反应可采用联斥反应时应(结合移植准入标准)考虑再次肝移植。(推荐强度B,证据级别2a;专家共识度95.8%)(三)肝癌肝移植受者术后经ICI治疗后继发排斥反应的发生率、预存在冲突。一方面，免疫抑制药物可能削弱ICI的疗效；另一方面，肝癌肝移植ICI治疗后受者继发排斥反应的发生率约为29%~等93回顾了48例接受ICI治疗的实体器官移植受者的资料，肝移植受者有19例，其中有10例诊断为肝癌复发，总体缓解率为21%,移植排斥反应发生率为37%。DeLeon等9报道了7例肝移植术后复发应用ICI的受者，其中2例受者出现排斥反应，1例发生多器官衰竭死亡，PFS和mOS分别为1.1(0.3～21.1)个月和1.8(0.7～21.1)个月。在Gassmann等94的研究中，29例应用ICI的实体器官移植受者中，13例(45%)发生了排斥反应，其中11例肝移植受者中有4例发生了排斥反应，纳武利尤单抗、纳武利尤单抗治疗的16例受者中9例出现排斥反应，伊匹木单抗治疗的11例受者中4例出现排斥反应，帕博利