CN114040909B 用于制备xpo1抑制剂以及用于制备xp01抑制剂的中间体的方法 （卡尔约药物治疗公司）

2021.12.30PCT/US2020/0311242WO2020/223678EN2020.11.05US2019023693A1,2019WO2018129227A1,2018.07.用于制备XPO1抑制剂以及用于制备XP01抑本发明提供了一种用于制备作为合成塞利尼索((Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(称为结催化剂、有机碱和含醚溶剂的存在下结构式(I)的化合物(如本文描述)与结构式(II)的化合物化合物(如本文描述)的后续水解在不分离该结产率和立体选择性提供该结构式(III2使由结构式(I)表示的化合物与由结构式(II)吡啶、4-二甲氨基吡啶-DMAP的有机碱和溶剂2-甲基四氢呋喃-MeTHF的存在下反应以产生其中DABCO基于该由结构式I表示的化合物的量以从0.05至0.2摩尔当在不分离的情况下，使该由结构式(IIIa)表示的化合物与无机碱在异丙2-C5烷基。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中DABCO和该有机碱以少于该由结构式II6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中DAB3物的条件包括使该由结构式I表示的化合物与该由结构式II表示的化合物在从5℃至55℃物的条件包括使该由结构式I表示的化合物与该由结构式II表示的化合物反应持续从5h至物的条件包括使该由结构式IIIa表示的化合物与无机碱在从5℃至55物的条件包括使该由结构式IIIa表示的化合物与无机碱反应持续从1h17.如权利要求1至4中任一项所述的方法，该方法进一步包括从反应混合物中分离该18.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，分离该由结构式III表示的化合物包(i)向包含该由结构式III表示的化合物的反应混合物中添加水和HCl，从而生成水相(iii)向该最终有机相中添加C5-C12烃溶剂，从而生成该由结构式III表示的化合物的5-C12烃溶剂是庚烷。5-C12烃溶剂是异辛烷。21.如权利要求1至4中任一项所述的方法，该方法进一步包括使由结构式(IV)表示的422.如权利要求21所述的方法，其中，使该由结构式(IV)表示的化合物与该由结构式25.如权利要求21所述的方法，其中，适合产生括使该由结构式(IV)表示的化合物与该由结构式(V)表示的肼在从50℃至60℃的温度下反使该由结构式(VII)表示的化合物从该ACN中结晶为D晶型，其中533.如权利要求26所述的方法，其中，适合产生该包括使该由结构式(III)表示的化合物与该由结构式(VI)表示的肼在从-25℃至-15℃的温34.如权利要求26所述的方法，该方法进一步包化合物的A晶型的条件下，在水性异丙醇-IPA中重结晶该由结构式(VII)表示的化合物的D将该浆料在从38℃至42℃的温度下保持从5小时至16在适合产生该由结构式(VII)表示的化合物的A晶型的条件下，在7[0003]塞利尼索(Selinexor)是一种用于治疗和/或预防与CRM1/XPO1活性相关联的生理[0005]塞利尼索的合成首先由卡尔约药物治疗公司(KaryopharmTherapeuticsInc.)[0006]也由卡尔约药物治疗公司撰写的WO2016025904A1中披露了一种由其倒数第二个[0008]本发明的一个目的是提供用于制备可用于塞利尼索的合成的中间体(例如，由结8[0016]在不分离的情况下，使由结构式(IIIa)表示的化合物与无机碱在异丙醇(IPA)的221-C3烷基1-C3烷基)2和C1-C3烷氧基。[0021]图1是美国专利号10,519,139中描述的塞利尼索A型式的X射线粉末衍射(XRPD)的本发明的详细说明和权利要求书来看对于本领域技术人9学元素根据CAS版本的PeriodicTableoftheElements[元素周期表]，CAS版本，的一般规则在以下中描述：“OrganicChemistry[“有机化学”]”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks[大学科学书籍],Sausalito[索萨利托]:1999，和“March’s辑,JohnWiley&Sons[约翰威立国际出版公司],NewYork[纽约]:2001，它们的全部内容通[0026]除非在本说明书内另有说明，本说明书中使用的术语总体上遵循NomenclatureofOrganicChemistry[有机化学命名法],A,B,C,D,E,F,和H部分,PergamonPress[佩加命名的规则通过引用并入本文。任选地，化合物的名称可以使用以下化学命名程序生成：ACD/ChemSketch,版本5.09/2001年9月,AdvancedChemistryDevelopment,Inc.[高级化[0031]“杂环烷基”意指具有例如3至12个成员并且含有碳原子和1至4个杂原子的饱和[0037]还包括在以上定义的基团的定义内的是在化合价允许的情况下在碳或氮原子处221-C3烷基1-C3烷基)2和C1-C3烷氧基。2们连接的氧原子一起形成5至6元环。含醚溶剂的例子包括但不限于2-甲基四氢呋喃[0044]应当理解，本发明化合物上的取代基和取代模式可以由本领域普通技术人员选[0045]本发明所设想的取代基的组合优选地是导致稳定的或化学可行的化合物的形成反式)异构体和具有超过一个手性中心的互不为(said)”旨在意指存在这些要素中的一个或多个。术语“包含(comprising)”、“具有[0061]在不分离的情况下，使由结构式(IIIa)表示的化合物与无机碱在异丙醇(IPA)的221-C3烷基1-C3烷基)2和C1-C3烷氧基。[0065]在第一实施例的第二方面，催化剂基于由[0067]在第一实施例的第四方面，有机碱基于由结醚溶剂是MeTHF。该方法的变量的其余值和示例值如上文关于第一实施例的第一至第五方[0070]在第一实施方案的第七方面，结构式II的化合物基于结构式I的化合物的量以从量的其余值和示例值如上文关于第一实施例的第一示的化合物的条件包括使由结构式I表示的化合物与由结构式II表示的化合物在从约5℃结构式I表示的化合物与由结构式II表示的化合物反应持续从约5小时至约30小时(诸如从[0074]在第一实施例的第十一方面，适合产生由结构式III表示的化合物的条件包括使由结构式IIIa表示的化合物与无机碱在从约5℃至约55℃(诸如从约10℃至约40℃,诸如从[0075]在第一实施例的第十二方面，适合产生由结构式III表示的化合物的条件包括使由结构式IIIa表示的化合物与无机碱反应持续从约1小时至约20小时(诸如从约1小时至约[0077](i)向包含由结构式III表示的化合物的反应混合物中添加水和HCl，从而生成水[0079](iii)向该最终有机相中添加C5-C12烃溶剂，从而生成由结构式III表示的[0080](iv)分离由结构式III表示的化合物的沉淀物。例如，沉淀物通过离心或过滤分1摩尔当量的组合量存在。该方法的变量的其余值和示例值如上文关于第一实施例的第一[0084]在第二示例性实施例中，本发明是一种如上文关于第一示例性实施例及其第1至[0091]在第二示例性实施例的第一方面，使由结构式(IV)表示的化合物与由结构式(V)[0092]在第二示例性实施例的第二方面，适合产生由结构式(I)表示的化合物的条件包括使由结构式(IV)表示的化合物与由结构式(V)表示的肼在从50℃至60℃的温度下反应。该方法的变量的其余值和示例值如上文关于第一实施例的第1至第16方面和第二示例性实[0093]在第三示例性实施例中，本发明是一种如上文关于第一示例性实施例及其第1至(二甲氨基)吡啶组成的组。该方法的变量的其余值和示例值如上文关于第一实施例的第1示例值如上文关于第一实施例的第1至第16方面、第二示例性实施例的第1和第1方面以及例值如上文关于第一实施例的第1至第16方面、第二示例性实施例的第1和第2方面以及第括使由结构式(III)表示的化合物与由结构式(VI)表示的肼在从-25℃至-15℃的温度下反实施例的第1和第2方面以及第三示例性实施示的化合物的A晶型的条件下，在水性异丙醇(IPA)中重结晶由结构式(VII)表示的化合物示例性实施例的第1和第2方面以及第三示例性实施[0108]在第三示例性实施例的第7方面，适合产生由结构式(VII)表示的化合物的A型式下保持从5小时至12小时的时间。该方法的变量的其余值和示例值如上文关于第一实施例的第1至第16方面、第二示例性实施例的第1和第2方面以及第三示例性实施例的第1至第6[0109]在第四示例性实施例中，本发明是一种如上文关于第一示例性实施例及其第1至[0116]根据本文描述的方法(第一实施例及其所有方面)制备式(III)的化合物并且使由[0123]使由结构式(VII)表示的化合物从ACN中结晶为D晶型；以及在适合产生由结构式化合物的D型式。该方法的变量的其余值和示例值如上文关于第一实施例的第1至第16方[0125]以下实例中描述的化合物使用UHPLC根据标准参考化合物进行鉴定和分析。多晶[0127]已开发出一种用于由结构式I的化合物合成由结构式III表示的化合物的叠缩方[0130]由结构式III表示的化合物的合成的叠缩阶段I和II(方案1)因消除分离由结构式结构式IIIa表示的化合物的合成)的高转化率和立体选择性。由结构式IIIa表示的化合物如，KOH)作为水解试剂并采用IPA作为共溶剂产生了具有出乎意料的高产率和立体选择性[0133]以下呈现的实验示出了在方案1中所示的叠缩方法的发展。本实验选用由结构式由结构式II-Ph表示的化合物的反应使得形成由结构式Z-IIIa-Ph表示的化合物和由结构式E-IIIa-Ph表示的化合物(这些化合物是由结构式IIIa表示的化合物的顺式异构体和反[0134]方案2.[0138]探索了降低DABCO化学计量的影响。使用DMF作为溶剂并使用2:1化学计量的由结构式II-Ph表示的化合物与由结构式I表示的化合物，并且相对于由结构式I表示的化合物[0139]进一步将试剂化学计量改为1当量结构式I表示的化合物和1.1当量DABCO，但将温度首先降低到0℃至5℃并且然后到-25℃观察到由结构式Z-IIIa-Ph表示的化合物与由结构式E-IIIa-Ph表示的化合物的比率为83:[0140]将DABCO的量降低到相对于由结构式II-Ph表示的化合物和由结构式I表示的化合催化剂和有机碱的当量的总量少于1当量的由结构式II-Ph表示的化合物时，阶段I中的反式II-Ph表示的化合物来驱动反应完成。发现低至1.2当量即可有效提供94％的[0146]以上描述的实验表明，在某些条件下，在有机碱诸如DIPEA的存在下的催化量的[0148]进行了研究以确定溶剂对阶段I的转化率和立体选择性以及对叠缩阶段I和II的[0150]验证了溶剂的极性在阶段I的反应中的作用。降低溶剂的极性(从DMF到甲苯或MeTHF)提供了由结构式Z-IIIa-Ph表示的化合物与由结构式E-IIIa-Ph表示的化合物的提段I的过程的高转化率和选择性提供了在叠缩方法中使用该溶剂作为载剂将阶段I中的过[0153]在阶段I中使用MeTHF作为溶剂得到了由结构式IIIa表示的化合物的高转化率和[0156]方案3.和最终产品的Li水平，因为Li盐本身就是药物活性化合物。因此，验证了NaOH和KOH作为[0160]IPA被验证为一种共溶剂，因为它能够通过赋予部分混溶性来促进有机相与水相[0163]a在相对于由结构式I表示的化合物的体积的5体积当量的水中添加5eq.的金属氢[0172]以下实例披露了由结构式III表示的化合[0173]·在50L玻璃反应器中，在氮气下，加入1.000kg的由结构式I表示的化合物[0179]·在温和搅拌并将温度保持在20℃至25℃的情况下，向上部有机层中添加在[0182]·在温和搅拌并将温度保持在20℃至25℃的情况下，向反应混合物中添加在[0198]以下实例披露了由结构式III表示的化合物在100kg规模下的合成。由结构式III[0200]·将混合物的温度调整到10℃/20℃,并且添加由结构式II的化合物表示的化合[0209]·将反应器用水冲洗并干燥，然后加入水和KOH，并在15℃/25℃下混合至少[0210]·向6000L反应器中的有机相中添加IPA，并将混合物在15℃/25℃下搅拌5-[0212]·然后将6000L搪玻璃反应器中的反应混合物在氮气下在20℃/25℃下搅拌至少[0213]·向单独的反应器中添加水和氯化钠，并在15℃/25℃下搅拌至少30min直至溶[0216]·将反应器用水冲洗并干燥，然后加入水和HCl，并在20℃/25℃下混合至少应器中并在搅拌下保持在25℃/35℃下或