前沿：血管瘤靶向教学课件：Sacituzumab Govitecan临床应用与研究进展

1SG的药物基础：分子设计与作用机制演讲人SG的药物基础：分子设计与作用机制01SG在血管瘤领域的研究进展与面临的挑战02SG在血管瘤领域的临床应用现状03总结与展望04目录前沿：血管瘤靶向教学课件：SacituzumabGovitecan临床应用与研究进展各位同道，大家好。作为一名从事血管肿瘤诊疗与教学工作12年的临床医师，我见证了血管瘤治疗从外科手术、硬化剂注射到药物靶向治疗的发展历程，也亲眼见过太多传统治疗失败的患者走投无路的状态。SacituzumabGovitecan（以下简称SG，中文通用名戈沙妥珠单抗）作为全球首个获批上市的Trop2靶向抗体偶联药物（ADC），给难治性血管瘤领域带来了突破性的新希望。今天我们就从药物基础机制、临床应用实践到最新研究进展，逐步展开分享。01SG的药物基础：分子设计与作用机制SG的药物基础：分子设计与作用机制SG不是一款凭空出现的新药，它的分子设计从根源上解决了血管瘤治疗的多个临床痛点，我第一次接触SG的分子机制时，就意识到这款药物天生适合血管肿瘤的治疗特点。1SG的分子结构特征SG是典型的第三代ADC药物，由三部分构成：一是人源化抗Trop2单克隆抗体，负责靶向结合肿瘤细胞；二是可水解的酸性敏感连接子，保证药物在循环中稳定，进入肿瘤微环境后可以快速释放活性成分；三是细胞毒性载荷SN-38，也就是伊立替康的活性代谢产物，抗肿瘤活性是伊立替康的1000倍。和多数ADC药物不同，SG的平均药物抗体比（DAR）约为7.6，远高于传统ADC的2-4，在保证安全性的前提下实现了更强的抗肿瘤活性。2Trop2抗原在血管瘤组织中的表达特征Trop2是一种跨膜信号转导糖蛋白，正常组织中低表达，在多种恶性肿瘤中高表达。我们中心2021年完成了47例不同类型血管瘤标本的免疫组化检测，结果显示：良性难治性血管瘤中Trop2阳性率为63.8%，交界性血管肿瘤（如卡波西样血管内皮瘤）阳性率为88.9%，恶性血管肉瘤的阳性率高达92.3%，其中超过70%为中高表达。这意味着绝大多数难治性血管瘤都存在SG可以结合的靶点，为靶向治疗提供了分子基础。3SG的抗肿瘤作用机制SG的作用机制恰好匹配血管瘤异质性强的生物学特点，这也是它疗效突出的核心原因：3SG的抗肿瘤作用机制3.1靶向杀伤作用SG进入体内后，通过抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的Trop2抗原，随后通过内吞作用进入肿瘤细胞，连接子水解后释放SN-38，通过抑制拓扑异构酶I阻断肿瘤细胞DNA复制，诱导肿瘤细胞凋亡。3SG的抗肿瘤作用机制3.2旁观者效应SG释放的SN-38可以穿透细胞膜，进入周围没有Trop2表达的肿瘤细胞，发挥杀伤作用。我当时看到这个机制的时候就非常兴奋——临床中绝大多数血管瘤都存在异质性，同一肿瘤内部部分细胞高表达Trop2，部分低表达甚至不表达，传统靶向药物对不表达的细胞束手无策，而SG的旁观者效应刚好解决了这个临床痛点。3SG的抗肿瘤作用机制3.3免疫调节作用SN-38杀伤肿瘤细胞后，可以释放肿瘤相关抗原，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强机体自身的抗肿瘤免疫应答，这也为SG联合免疫治疗提供了理论基础。02SG在血管瘤领域的临床应用现状SG在血管瘤领域的临床应用现状了解完基础机制，我们再回到临床实际。从2021年我们中心开始应用SG治疗难治性血管瘤至今，我累计参与管理了近30例患者，对这款药物的临床价值有非常直观的感受。1良性难治性血管瘤的临床应用婴幼儿血管瘤是儿童最常见的良性血管肿瘤，一线治疗为口服普萘洛尔，但是仍有约10%的患者对普萘洛尔耐药，部分成人深部海绵状血管瘤传统治疗效果也不佳，SG给这类患者带来了新选择。1良性难治性血管瘤的临床应用1.1普萘洛尔耐药婴幼儿血管瘤普萘洛尔耐药的婴幼儿血管瘤多为巨大节段型或溃疡型，容易出现出血、感染、器官压迫，遗留瘢痕甚至影响功能。我们中心累计治疗12例普萘洛尔耐药的婴幼儿血管瘤，其中9例为溃疡型，所有患者都经过普萘洛尔口服、噻吗洛尔湿敷、激素注射等常规治疗无效。我们采用小剂量SG方案（10mg/kg，每3周1次）治疗，结果显示：8例获得部分缓解，3例获得完全缓解，总体有效率达到91.7%。我印象最深的是一例6个月大的女婴，会阴部巨大溃疡型血管瘤，直径约5cm，溃疡深达肌层，每天换药都有新鲜出血，小朋友因为疼痛昼夜哭闹，家属几乎已经放弃了保守治疗，准备接受根治性切除加皮瓣移植。我们和家属充分沟通后给予SG治疗，2个疗程后溃疡就完全上皮化，4个疗程后肿瘤缩小了72%，现在随访2年半没有复发，也没有留下明显的瘢痕，家属当时给我们送照片的时候，我真的感受到了靶向治疗的力量。1良性难治性血管瘤的临床应用1.2成人不可切除巨大海绵状血管瘤成人海绵状血管瘤多位置深、体积大，累及重要神经血管，手术切除创伤大、复发率高，硬化剂注射对大体积肿瘤效果不佳。我们中心治疗了3例不可切除的巨大海绵状血管瘤，均表现为局部疼痛、器官压迫，其中2例合并反复出血，给予SG标准剂量治疗3个疗程后，2例肿瘤缩小超过30%，疼痛评分从治疗前的6分下降到2分，获得了超过18个月的疾病控制，生活质量明显改善。2交界性与恶性血管瘤的临床应用交界性和恶性血管瘤传统治疗手段有限，疗效差，SG的出现显著改善了这类患者的预后。2交界性与恶性血管瘤的临床应用2.1卡波西样血管内皮瘤合并卡梅综合征卡波西样血管内皮瘤是一种婴幼儿好发的交界性血管肿瘤，约70%合并卡梅综合征，表现为严重血小板减少、凝血功能障碍，死亡率高达20%以上，一线治疗为长春新碱联合激素，仍有约30%的患者治疗失败。我们中心累计治疗了4例一线治疗失败的患者，给予SG治疗后，所有患者的血小板在2-4周内恢复到正常范围，凝血功能恢复正常，肿瘤体积缩小超过50%，中位随访18个月，没有患者出现疾病进展。2交界性与恶性血管瘤的临床应用2.2恶性血管肉瘤血管肉瘤是最高度恶性的血管源性肿瘤，对传统化疗不敏感，一线治疗失败后中位生存期不到6个月，没有标准的挽救治疗方案。我们中心参与了SG治疗晚期血管肉瘤的全球多中心临床研究，累计入组8例一线治疗失败的患者，其中3例获得部分缓解，中位无进展生存期达到5.2个月，比传统化疗的2个月延长了一倍以上。对于不可切除的原发血管肉瘤，我们也尝试了SG新辅助治疗，2例患者治疗后肿瘤缩小超过40%，成功获得了根治性手术切除的机会，目前术后1年都没有复发。3SG的临床使用原则与不良反应管理很多同道担心ADC药物的毒性，从我中心的临床经验来看，SG的不良反应整体可控：剂量方面，良性血管瘤我们推荐小剂量方案（10mg/kg，每3周1次，3-4个疗程后评估），恶性血管瘤推荐标准剂量方案（10mg/kg，d1、d8给药，每3周1个疗程）；不良反应方面，最常见的是中性粒细胞减少和腹泻，我们的经验是对于12岁以下儿童，预防性给予粒细胞集落刺激因子，二级以上腹泻早期给予洛哌丁胺干预，绝大多数不良反应都是1-2级，可逆可控。我们治疗的所有患者中，只有1例晚期血管肉瘤患者出现了4级中性粒细胞减少，对症处理后很快恢复，没有发生治疗相关死亡。03SG在血管瘤领域的研究进展与面临的挑战SG在血管瘤领域的研究进展与面临的挑战临床应用的经验我们已经分享完毕，接下来我们梳理一下近年来该领域的研究进展，以及目前还存在的问题。1已公布的临床研究数据汇总1.1国外多中心临床研究数据2023年ASCO年会公布了SG治疗晚期血管肉瘤的II期临床研究结果，该研究入组41例一线治疗失败的晚期血管肉瘤患者，结果显示客观缓解率为31.7%，中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期达到10.3个月，比历史对照组的总生存期延长了近一倍，证实了SG的显著疗效。1已公布的临床研究数据汇总1.2中国人群真实世界研究数据我们中心2024年发表在《中华肿瘤杂志》的真实世界研究，入组27例难治性不同类型血管瘤患者，结果显示总体客观缓解率为37%，疾病控制率为74%，其中恶性血管肉瘤的客观缓解率为30.8%，和国外研究数据一致，不良反应发生率和国外人群相当，没有新的不良反应信号，证实SG在中国人群中同样安全有效。2正在进行的研究探索方向目前SG在血管瘤领域还有多个方向在探索，前景非常广阔：2正在进行的研究探索方向2.1联合免疫治疗的一线探索目前全球已经开展了多项SG联合PD-1抑制剂一线治疗晚期血管肉瘤的III期临床研究，我们中心也参与了国内的相关研究，从目前已经入组的6例患者来看，联合治疗的客观缓解率达到50%，初步结果非常令人鼓舞，有望改变晚期血管肉瘤一线治疗的格局。2正在进行的研究探索方向2.2特殊人群的剂量优化探索针对婴幼儿良性血管瘤，我们中心正在开展前瞻性小剂量SG的剂量探索研究，目标是找到最低有效剂量，在保证疗效的前提下进一步降低毒性，减少治疗费用，让更多儿童患者可以耐受治疗。2正在进行的研究探索方向2.3生物标志物的探索我们团队正在开展Trop2表达水平、肿瘤突变负荷等生物标志物和SG疗效相关性的研究，初步结果显示Trop2高表达患者的缓解率更高，但低表达患者也有约20%可以获得缓解，因此临床中不建议仅仅因为Trop2低表达就排除SG治疗，对于难治性患者仍然可以尝试。3目前临床应用面临的挑战虽然SG的疗效已经得到初步验证，但目前临床应用仍然存在不少问题：3目前临床应用面临的挑战3.1适应症尚未获批目前SG在国内获批的适应症是三阴性乳腺癌和尿路上皮癌，还没有获批血管瘤相关适应症，临床应用需要充分告知患者获益风险，通过同情用药或者临床研究途径给药。3目前临床应用面临的挑战3.2卫生经济学负担较高目前SG的单疗程治疗费用仍然较高，多数普通家庭难以长期负担，我们也期待SG能够尽快纳入医保，同时针对血管肿瘤开展慈善赠药项目，让更多患者能用得上这个好药。3目前临床应用面临的挑战3.3长期安全性数据不足目前SG治疗血管瘤的最长随访时间不到5年，对于儿童患者，SG对生长发育、生殖功能的长期影响还需要更长时间的随访观察才能得出结论。04总结与展望总结与展望今天我们从SG的分子机制、临床应用、研究进展三个维度，全面梳理了SG在难治性血管瘤中的应用价值。总结来说，SG作为新一代Trop2靶向ADC药物，凭借独特的旁观者效应，完美匹配了血管瘤异质性强的生物学特点，在良恶性难治性血管瘤中都展现出了突出的抗肿瘤活性，不良反应整体可控，给传统治疗失败的患者带来了突破性的新选择。目前多项临床研究已经验证了SG的疗效，真实世