前沿：肾嫌色细胞癌靶向教学课件：Botensilimab临床应用与研究进展

1肾嫌色细胞癌的诊疗现状与未满足临床需求演讲人2026-07-02

01肾嫌色细胞癌的诊疗现状与未满足临床需求02Botensilimab的分子结构与作用机制目录

前沿：肾嫌色细胞癌靶向教学课件：Botensilimab临床应用与研究进展作为长期从事泌尿肿瘤临床诊疗与临床研究的医师，我在日常工作中接触了大量不同亚型的肾细胞癌患者，其中肾嫌色细胞癌的诊疗困境给我留下了极为深刻的印象：不同于透明细胞癌有丰富的靶向、免疫治疗选择，转移性肾嫌色细胞癌对现有治疗方案响应率极低，患者生存获益十分有限。Botensilimab作为新一代改造型CTLA-4抑制剂，近三年来在肾嫌色细胞癌领域取得了突破性的研究成果，改变了这类疾病的治疗格局。本次课件我将从疾病诊疗背景、药物作用机制、临床研究进展到临床应用规范，逐层展开介绍，帮助大家全面掌握这个新药的临床应用逻辑。01ONE肾嫌色细胞癌的诊疗现状与未满足临床需求

1疾病流行病学与生物学特征肾嫌色细胞癌是第二常见的非透明肾细胞癌亚型，占所有肾细胞癌的4%~7%，起源于肾集合管的闰细胞，生物学行为相对惰性，局限性肾嫌色细胞癌手术切除后5年生存率可达80%以上，远高于透明细胞癌。但转移性肾嫌色细胞癌的预后远差于转移性透明细胞癌，我中心过去5年随访的47例转移性肾嫌色细胞癌患者中，中位总生存期仅为18.3个月，多数患者在一线治疗进展后没有有效的后线选择。从生物学特征来看，肾嫌色细胞癌核心特征为频发的染色体片段缺失，驱动基因突变频率低，整体肿瘤突变负荷（TMB）中位值仅为1.8mut/Mb，属于典型的“冷肿瘤”：肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）浸润丰富，效应T细胞数量少、活性低，这也是其对传统免疫治疗不敏感的核心原因。

2现有治疗方案的局限性2.1局部病变的治疗空白对于局限性高危局部进展肾嫌色细胞癌，根治性手术是标准治疗，但术后复发风险可达25%以上，目前没有任何靶向或免疫药物被证实在辅助治疗中能够降低复发风险，国内外指南均无辅助治疗推荐，只能采取主动监测，这给临床医师和患者都带来了极大的不确定性。

2现有治疗方案的局限性2.2转移性病变的传统治疗疗效不佳过去十年，转移性肾嫌色细胞癌的一线治疗一直沿用透明细胞癌的方案，以抗血管生成靶向治疗为主，如舒尼替尼、培唑帕尼等，但大量真实世界研究显示，抗血管生成单药治疗的客观缓解率（ORR）仅为5%~12%，中位无进展生存期（PFS）仅为4~6个月，获益十分有限。而免疫联合治疗方案，如PD-1抑制剂联合伊匹木单抗，在肾嫌色细胞癌中的ORR也仅为15%左右，3~4级不良反应发生率超过40%，获益风险比并不理想。我在2021年接诊过一例48岁初诊多发肺转移的肾嫌色细胞癌患者，一线接受舒尼替尼治疗，3个月就出现了进展，换用PD-1联合伊匹木单抗治疗后，虽然肿瘤略有缩小，但患者出现了3级免疫相关性结肠炎，住院治疗2周才缓解，最终也因为不良反应无法耐受停药，确诊后10个月患者就因为疾病进展去世，这段经历也让我深刻感受到这个领域对新药的迫切需求。

2现有治疗方案的局限性2.3未满足的核心临床需求总结来说，当前肾嫌色细胞癌领域需要解决三个核心问题：一是针对转移性病变，需要获得更高的缓解率和更长的生存，同时保证安全性；二是针对高危术后患者，需要有效的辅助治疗降低复发风险；三是需要能够契合肾嫌色细胞癌生物学特征的精准治疗药物，而非直接沿用透明细胞癌的治疗方案。正是由于肾嫌色细胞癌治疗领域长期存在未被满足的临床需求，新一代免疫检查点抑制剂Botensilimab的出现，为这类疾病的治疗带来了突破性进展，接下来我将首先介绍Botensilimab的分子特征与作用机制，明确其为什么能在肾嫌色细胞癌中发挥独特的抗肿瘤作用。02ONEBotensilimab的分子结构与作用机制

Botensilimab的分子结构与作用机制我第一次关注到Botensilimab是在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）上，当时公布的非透明肾细胞癌亚组数据就让我眼前一亮，后续我也查阅了它的药学特征，发现这个药物从设计阶段就针对冷肿瘤的免疫抑制微环境做了优化，和传统CTLA-4抑制剂有本质区别。

1分子设计的核心特征Botensilimab是一种工程改造的去糖基化全人源IgG1型抗CTLA-4单克隆抗体，传统的CTLA-4抑制剂如伊匹木单抗为糖基化IgG1型，Fc段和Fcγ受体的结合能力弱，主要通过阻断CTLA-4与B7的结合，解除T细胞的免疫抑制，无法有效清除肿瘤微环境中的Treg。而Botensilimab通过去糖基化改造，增强了Fc段和Fcγ受体的亲和力，在保留CTLA-4阻断作用的同时，获得了强大的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，能够选择性清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg。

2区别于传统CTLA-4抑制剂的作用优势2.1精准重塑肿瘤免疫微环境Botensilimab的ADCC作用主要发生在Treg高度富集的肿瘤微环境中，全身循环系统和正常组织中Treg密度低，因此Botensilimab对全身正常组织的免疫影响更小，既实现了重塑肿瘤微环境，把“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，又降低了全身免疫相关不良反应的发生风险，完美解决了传统CTLA-4抑制剂疗效和毒性无法共存的问题。

2区别于传统CTLA-4抑制剂的作用优势2.2协同PD-1抑制剂发挥抗肿瘤作用Botensilimab清除肿瘤微环境中的Treg后，解除了局部免疫抑制，使得效应T细胞能够活化增殖，此时联合PD-1抑制剂能够进一步增强效应T细胞的抗肿瘤活性，二者形成协同效应，恰好契合肾嫌色细胞癌Treg富集、效应T细胞功能受抑的生物学特征，从机制上解决了肾嫌色细胞癌对传统免疫治疗耐药的问题。

2区别于传统CTLA-4抑制剂的作用优势2.3安全性优势明确临床前研究显示，同等剂量下Botensilimab造成的结肠炎症和体重下降远低于伊匹木单抗，这一优势也在后续临床研究中得到了验证，为其临床长期应用提供了基础。机制层面的独特设计，已经展现出了针对肾嫌色细胞癌的治疗潜力，接下来我们需要看临床研究数据是否验证了这种优势，我将梳理Botensilimab联合方案从早期探索到目前临床验证的全阶段进展。3Botensilimab联合方案在肾嫌色细胞癌中的临床研究进展目前Botensilimab的临床研究均采用联合PD-1抑制剂Balstilimab的方案，这也是其默认的标准联合治疗模式。

2区别于传统CTLA-4抑制剂的作用优势1Ⅰ/Ⅱ期CASTLE研究的早期探索CASTLE研究是一项多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期研究，专门针对罕见肿瘤和非透明细胞癌设置了多个队列，其中肾嫌色细胞癌是单独分层的亚组，入组标准为不可手术转移性肾嫌色细胞癌，无论既往是否接受过系统治疗，体能状态ECOG0~1分。

2区别于传统CTLA-4抑制剂的作用优势1.1初步有效性结果2022年ASCO-GU首次公布了31例肾嫌色细胞癌患者的初步结果，整体ORR达到了39%，其中3例达到完全缓解（CR），中位PFS为8.5个月，这个数据是当时历史对照的2倍以上，我当时看到这个结果就坚信这个药一定会改变这个领域的治疗格局。

2区别于传统CTLA-4抑制剂的作用优势1.2初步安全性结果早期数据显示，3~4级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为19%，远低于传统双免方案的40%以上，没有治疗相关死亡发生，仅1例患者因为不良反应永久停药，安全性优势初步得到验证。

2扩展队列的最新结果验证2024年ASCO更新了CASTLE研究扩展队列的最终结果，共入组62例转移性肾嫌色细胞癌患者，其中48%为初治，52%为既往经治，31%接受过至少二线系统治疗，数据更加成熟可靠。

2扩展队列的最新结果验证2.1整体有效性数据更新结果显示，整体人群ORR为43.5%，CR率为9.7%，疾病控制率（DCR）为75.8%，中位PFS为11.2个月，中位总生存期（OS）尚未达到，2年OS率为61%，这个数据远远优于历史对照，历史对照中转移性肾嫌色细胞癌的2年OS率仅为30%左右，Botensilimab联合方案把2年生存率提高了一倍，是前所未有的突破。

2扩展队列的最新结果验证2.2亚组分析结果亚组分析显示，无论初治还是经治患者，ORR分别为45.2%和41.9%，没有显著差异；无论基线乳酸脱氢酶是否升高、是否合并骨转移、是否合并肺转移，所有亚组都能从治疗中获益，其中合并骨转移的患者ORR仍然达到38%，远高于传统治疗的不到10%，这个结果对于容易合并骨转移的肾嫌色细胞癌来说非常难得。我们中心目前已经参与后续研究入组了3例患者，其中1例62岁初诊多发骨转移的患者，治疗2个月后复查CT，骨转移灶缩小超过50%，患者的骨痛症状完全缓解，现在已经用药6个月，持续获益，不良反应只有轻度皮疹，对症处理后就缓解了，这个实际病例也让我亲身感受到了这个药物的疗效和安全性优势。

2扩展队列的最新结果验证2.3安全性汇总更新扩展队列的安全性数据和早期结果一致，整体3~4级TRAE发生率为21%，最常见的3~4级TRAE为腹泻（4.8%）和皮疹（3.2%），3级以上免疫相关不良反应发生率为4.8%，最常见的为1例甲状腺功能减退和1例结肠炎，没有不可逆的严重免疫不良反应发生，安全性整体可控，患者的生活质量影响很小。

3正在进行的前瞻性研究布局目前Botensilimab在肾嫌色细胞癌领域的研究已经向围手术期和一线三期推进，我们中心也参与了其中两项研究。

3正在进行的前瞻性研究布局3.1辅助治疗研究针对高危局部进展肾嫌色细胞癌术后辅助治疗的Ⅱ期研究正在入组，主要研究终点为2年无复发生存率，目前我们中心已经入组2例患者，随访已经超过6个月，均未出现复发，我们非常期待这项研究的结果，能够填补术后辅助治疗的空白。

3正在进行的前瞻性研究布局3.2一线三期临床研究全球多中心三期临床研究正在开展，头对头比较Botensilimab联合Balstilimab与舒尼替尼一线治疗转移性肾嫌色细胞癌的疗效，主要终点为PFS，预计2026年公布结果，一旦获得阳性结果，将会彻底确立Botensilimab联合方案的一线标准治疗地位。基于目前已有的成熟二期临床研究数据，国内外权威指南已经对Botensilimab联合方案做出了临床应用推荐，接下来我结合个人临床实践经验，介绍其具体的应用原则和注意事项。4Botensilimab在肾嫌色细胞癌中的临床应用原则与注意事项

1适用人群推荐1.1转移性肾嫌色细胞癌的一线治疗2024版NCCN肾细胞癌指南已经将Botensilimab联合Balstilimab列为转移性肾嫌色细胞癌一线治疗的2A类推荐，对于体能状态ECOG0~1分的转移性患者，无论危险分层，我们都优先推荐这个方案，尤其是肿瘤负荷大、合并症状的患者，获益更加明确。

1适用人群推荐1.2转移性肾嫌色细胞癌的二线及后线治疗对于既往接受过抗血管生成靶向治疗或传统免疫治疗进展的患者，Botensilimab联合方案仍然是首选推荐，现有数据显示经治患者的ORR仍然超过40%，获益明确，且安全性良好。

1适用人群推荐1.3局部高危肾嫌色细胞癌的辅助治疗目前辅助治疗仍处于临床研究阶段，不推荐常规在临床研究外应用，对于符合入组条件的患者，我们鼓励优先参加临床试验，争取更长的无复发生存。

2给药方案与不良反应管理2.1标准给药方案目前临床应用的标准方案为：Botensilimab1mg/kg静脉滴注，每6周一次；联合Balstilimab400mg静脉滴注，每4周一次，持续用药直到疾病进展或不可耐受的毒性，这个给药方案的耐受性很好，患者每4周只需要来医院一次，便利性也很好。

2给药方案与不良反应管理2.2不良反应管理原则Botensilimab的不良反应管理原则和其他免疫检查点抑制剂一致：1级不良反应不需要停药，对症处理即可；2级不良反应暂停用药，待不良反应恢复到1级以下后可以重启用药；3级及以上不良反应永久停药，给予足量激素免疫抑制治疗。需要注意的是，Botensilimab的irAE发生率低，不需要预防性使用激素，预防性激素反而可能影响药物疗效，不推荐常规使用。

3疗效监测与生物标志物探索3.1常规疗效监测和其他实体瘤一样，推荐每6~8周进行影像学评估，采用RECIST1.1标准评价疗效，需要注意的是，肾嫌色细胞癌肿瘤组织容易出现钙化，部分患者肿瘤缩小速度较慢，不要仅根据肿瘤大小没有变化就判定为进展，需要结合肿瘤密度、患者症状综合判断，避免过早停药。

3疗效监测与生物标志物探索3.2疗效预测生物标志物目前转化研究提示，肿瘤微环境中Treg浸润比例、CTLA-4表达水平可能和Botensilimab的疗效相关，Treg比例高、CTLA-4表达高的患者ORR更高，但目前还没有统一的伴随诊断标准，不推荐常规临床检测，我们中心也在开展相关转化研究，希望未来能够实现精准筛选获益人群。总结回顾本次内容，核心围绕Botensilimab在肾嫌色细胞癌中的应用展开：肾嫌色细胞癌作为少见的肾细胞癌亚型，转移性病变长期面临治疗手段有限、预后差的困境，传统方案获益有限，存在明确的未满足临床需求；Botensilimab作为新一代工程改造