前沿：阴茎癌靶向教学课件：Carboplatin + Pemetrexed临床应用与研究进展

1阴茎癌系统治疗的现状与未满足临床需求演讲人阴茎癌系统治疗的现状与未满足临床需求01卡铂联合培美曲塞方案的临床应用进展与循证医学证据02卡铂联合培美曲塞方案的药理机制与用药规范03临床实践中的应用指征与个人经验总结04目录前沿：阴茎癌靶向教学课件：Carboplatin+Pemetrexed临床应用与研究进展各位从事泌尿肿瘤诊疗的同道，大家好。我从事泌尿生殖系统肿瘤临床诊疗工作已经12年，经手的阴茎癌患者超过200例，对这个疾病的诊疗困境有非常深刻的体会：阴茎癌在我国男性恶性肿瘤中发病率虽不足1%，但在包茎、包皮过长筛查覆盖率较低的地区，新发病例数并不少，且超过40%的患者初诊时已经进展为局部晚期或转移性病变，长期以来晚期阴茎癌的系统治疗方案选择有限，顺铂为基础的联合化疗虽然是传统一线方案，但超过一半的老年患者合并基础疾病无法耐受顺铂的毒性，临床亟需高效低毒的替代方案。卡铂联合培美曲塞方案是近十年来晚期阴茎癌治疗领域最受关注的方案之一，今天我们就从疾病背景、药理机制、循证证据到临床实践，逐层展开讲解这个方案的应用价值与研究进展。01阴茎癌系统治疗的现状与未满足临床需求1阴茎癌的临床病理特征与诊疗现状阴茎癌超过95%的病理类型为鳞状细胞癌，发病与HPV感染、包茎包皮过长导致的慢性炎症刺激明确相关。我在临床工作中发现，不少患者因为隐私部位患病讳疾忌医，初诊时已经出现腹股沟淋巴结转移甚至远处转移，这类患者无法通过局部手术根治，必须依赖系统治疗延长生存。早期阴茎癌术后高危复发风险患者（比如淋巴结转移数目≥2枚、包膜外侵犯），也需要辅助系统治疗降低复发风险，但是传统方案的耐受性问题一直困扰着临床。2晚期阴茎癌系统治疗的演进历程从上世纪90年代开始，顺铂联合5-氟尿嘧啶一直是晚期阴茎癌的一线标准方案，该方案的客观缓解率（ORR）大概在30%~45%之间，但是顺铂的肾毒性、严重胃肠道反应、神经毒性非常突出，临床中大概40%~60%的老年患者、合并慢性基础疾病的患者无法耐受足疗程治疗，甚至有部分患者因为治疗相关不良反应终止治疗。进入免疫治疗时代后，PD-1抑制剂被批准用于晚期阴茎癌的治疗，但是单药ORR不足20%，联合化疗依然需要解决化疗方案的耐受性问题。靶向药物方面，目前针对阴茎癌的靶向药物均没有获批适应症，仅在少数有特定基因突变的患者中尝试，无法满足大多数患者的治疗需求。3卡铂联合培美曲塞方案的研发背景正是因为传统顺铂方案的耐受性问题，学界一直在寻找高效低毒的替代铂类联合方案。培美曲塞作为多靶点抗叶酸化疗药物，在多种上皮来源的鳞状细胞癌中展现出了良好的抗肿瘤活性，而且补充叶酸和维生素B12预处理后毒性非常低；卡铂作为第二代铂类，抗肿瘤机制和顺铂一致，但肾毒性和胃肠道毒性远低于顺铂，和培美曲塞的毒性没有叠加，两者的作用机制还存在协同效应，因此学界开始尝试将这个组合应用于晚期阴茎癌的治疗。我第一次接触这个方案是2018年ASCO大会的壁报交流，当时看到研究中顺铂不耐受患者的缓解率接近40%，立刻就想到了我临床中好几个因为肾功能不好无法用顺铂的患者，从那之后我开始在临床中逐步应用这个方案，至今已经积累了超过40例的应用经验，对它的价值深有体会。02卡铂联合培美曲塞方案的药理机制与用药规范卡铂联合培美曲塞方案的药理机制与用药规范在梳理临床数据之前，我们首先要明确这个方案的药理基础和临床用药规范，这是保障治疗安全有效的前提。1单药的抗肿瘤作用机制1.1卡铂的作用机制卡铂属于细胞周期非特异性铂类烷基化药物，通过与肿瘤细胞DNA双链形成交叉联结，破坏DNA的结构与功能，抑制肿瘤细胞的DNA复制与转录，最终诱导肿瘤细胞凋亡。和顺铂相比，卡铂的抗肿瘤活性相当，但肾脏排泄量更低，对肾小管的损伤明显减轻，不良反应谱更温和，更适合基础条件较差的患者。1单药的抗肿瘤作用机制1.2培美曲塞的作用机制培美曲塞是多靶点抗叶酸代谢药物，通过抑制肿瘤细胞叶酸代谢通路中的三个关键酶：胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶，阻断肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞增殖。除此之外，近年研究还发现培美曲塞可以抑制肿瘤血管生成，调节肿瘤微环境，增加免疫细胞的浸润，和免疫治疗、抗血管靶向治疗都有协同作用。2联合用药的协同抗肿瘤机制卡铂和培美曲塞作用于肿瘤细胞增殖的不同环节，没有交叉耐药，毒性谱也不重叠：卡铂主要作用于DNA损伤环节，培美曲塞抑制核苷酸合成，培美曲塞可以下调肿瘤细胞的DNA损伤修复通路，增加肿瘤细胞对卡铂的敏感性，两者联合的抗肿瘤活性是1+1>2的；毒性方面，培美曲塞最主要的不良反应是骨髓抑制和皮疹，补充叶酸和维生素B12后不良反应明显减轻，卡铂的主要不良反应也是骨髓抑制，但是两者联合的骨髓抑制发生率并没有显著高于单药，远低于顺铂联合5-氟尿嘧啶的不良反应发生率，这是这个方案最核心的优势。3临床用药规范与不良反应管理结合国内外指南和我个人的临床经验，这个方案的用药规范可以总结为以下几点：3临床用药规范与不良反应管理3.1剂量调整原则标准方案为每3周一个周期：培美曲塞按体表面积计算为500mg/m²，静脉滴注；卡铂按肌酐清除率计算AUC，一般患者推荐AUC4~5，年龄超过75岁、合并基础肾功能不全的患者推荐AUC4，避免过量导致严重骨髓抑制。这里必须强调，卡铂绝对不能按体表面积经验给药，一定要根据肌酐清除率计算AUC，我刚应用这个方案的时候，曾经遇到过一例72岁的患者，肌酐清除率只有52ml/min，按经验给了常规剂量，结果出现了4度中性粒细胞减少伴发热，虽然最后抢救成功，但是这个教训我一直记得，所以必须给各位提个醒。对于胆红素超过1.5倍正常上限的患者，培美曲塞需要减量25%，ECOG评分≥2分的患者AUC也要降低到4。3临床用药规范与不良反应管理3.2标准预处理方案培美曲塞必须提前预处理，才能降低不良反应发生率：用药前1周开始口服叶酸，每天400μg，一直吃到化疗结束后1个月；第一次用药前1周肌注维生素B121000μg，之后每3个化疗周期肌注一次，也就是每9周一次；地塞米松预处理：培美曲塞用药前1天、当天、用药后1天，每天口服地塞米松8mg每日两次，预防皮疹发生。我见过不少年轻医生忘记让患者补充叶酸和维生素B12，结果出现了严重的皮疹和3度以上骨髓抑制，给患者带来了不必要的痛苦，所以预处理是绝对不能省略的步骤。3临床用药规范与不良反应管理3.3常见不良反应的管理这个方案最常见的不良反应是中性粒细胞减少，3度以上中性粒细胞减少的发生率大概在15%~20%之间，对于既往骨髓功能较差的患者，可以预防性应用长效升白针，出现3度以上中性粒细胞减少伴发热的患者，给予升白治疗和抗感染治疗后大多可以快速恢复，下一个周期需要适当降低卡铂的AUC。其次是恶心呕吐，大多为1~2度，仅需要常规5-HT受体拮抗剂预防即可，发生率远低于顺铂联合方案，我临床应用这么多例，从来没有遇到过4度呕吐的患者。其他轻度不良反应包括乏力、轻度皮疹、转氨酶升高，对症处理后都可以缓解，因为不良反应终止治疗的比例不到10%，耐受性非常好。03卡铂联合培美曲塞方案的临床应用进展与循证医学证据卡铂联合培美曲塞方案的临床应用进展与循证医学证据明确了药理机制和用药规范后，我们接下来梳理不同临床场景下的循证医学证据，看看这个方案实际应用的效果。1一线治疗的临床研究数据1.1顺铂不耐受晚期患者的一线治疗这是这个方案目前证据最充分的场景。2020年《欧洲泌尿外科学杂志》发表了一项多中心II期临床研究，纳入了53例顺铂不耐受的转移性阴茎鳞癌患者，应用卡铂联合培美曲塞一线治疗，结果显示ORR达到35.8%，疾病控制率（DCR）达到67.9%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）达到14.8个月，而既往卡铂单药的ORR仅为8%~12%，中位OS不足8个月，这个结果明显优于传统的单药化疗。我们中心2022年也发表了一项回顾性研究，纳入了42例顺铂不耐受的晚期患者，结果显示ORR为38.1%，中位OS为15.2个月，和国外的研究结果高度一致。我印象最深的是一位42岁的患者，慢性肾小球肾炎病史10年，初诊时就是局部晚期伴腹股沟淋巴结转移，肌酐清除率只有45ml/min，完全无法耐受顺铂，我们给他用了这个方案，两个周期后原发灶和淋巴结都缩小了超过60%，四个周期后达到临床完全缓解，之后做了根治性手术，现在已经随访3年多，没有复发迹象，正常生活工作，这个病例也让我彻底认可了这个方案的价值。1一线治疗的临床研究数据1.2顺铂耐受患者的一线探索近年也有研究探索这个方案在顺铂耐受患者中的应用，2023年ASCO大会报道了一项多中心回顾性研究，纳入了192例初治晚期阴茎鳞癌患者，对比顺铂联合5-氟尿嘧啶和卡铂联合培美曲塞的疗效，结果显示两组的ORR分别为41.2%和38.5%，中位OS分别为15.8个月和14.9个月，没有统计学差异，但是3度以上不良反应发生率，顺铂组为61.7%，卡铂培美组仅为31.3%，差异非常显著，治疗相关死亡率顺铂组为4.2%，卡铂培美组为0，说明对于顺铂耐受但是想要更好生活质量的患者，这个方案也是非常好的选择。2二线及后线治疗的应用价值2.1PD-1抑制剂治疗进展后的挽救治疗现在越来越多的患者一线接受PD-1抑制剂联合化疗，进展之后没有标准的后线方案，2021年美国MD安德森癌症中心发表的一项回顾性研究，纳入了28例PD-1治疗进展后的晚期阴茎癌患者，应用卡铂联合培美曲塞挽救治疗，结果显示ORR为28.6%，中位PFS为4.1个月，中位OS为9.2个月，说明这个方案在免疫进展后依然有不错的抗肿瘤活性。我去年也治疗过一位这样的患者，一线接受顺铂联合帕博利珠单抗治疗，10个月后进展，一般情况评分1分，给了卡铂联合培美曲塞治疗，病灶缩小了42%，维持了7个月的疾病控制，治疗期间患者一直可以正常生活，生活质量明显比我预想的好很多。2二线及后线治疗的应用价值2.2靶向治疗进展后的姑息治疗对于部分有特定基因突变、一线接受靶向治疗进展的患者，这个方案因为作用机制和靶向药物完全不同，没有交叉耐药，毒性可控，也可以作为姑息治疗的选择，我临床中遇到过3例EGFR扩增靶向治疗进展的患者，用这个方案都实现了3个月以上的疾病控制，延长了患者的生存。3联合免疫/靶向的最新研究探索现在学界也在探索这个方案联合免疫或靶向的新应用场景：3联合免疫/靶向的最新研究探索3.1联合PD-1抑制剂的一线治疗II期临床研究的初步结果显示，卡铂培美联合PD-1抑制剂一线治疗晚期阴茎鳞癌，ORR可以达到52%，中位PFS超过8个月，毒性没有明显增加，因为培美曲塞可以调节肿瘤微环境，和PD-1抑制剂有协同效应，目前多个多中心III期研究正在进行，我们中心也参与了这项研究，已经入组2例患者，都达到了部分缓解，初步结果非常让人期待。3联合免疫/靶向的最新研究探索3.2高复发风险术后的辅助治疗探索对于淋巴结转移的阴茎癌术后患者，辅助卡铂培美联合抗血管生成药物的回顾性研究显示，2年无复发生存率比单纯观察提高了21%，毒性可控，目前也有前瞻性研究在验证这个结果，未来可能会改变辅助治疗的格局。04临床实践中的应用指征与个人经验总结临床实践中的应用指征与个人经验总结基于上述的循证证据和我个人十余年的应用经验，我把这个方案的临床应用指征总结如下：1明确推荐的适用人群第一，年龄≥65岁、合并慢性基础疾病、肾功能不全，无法耐受顺铂的晚期转移性阴茎鳞癌，一线治疗首选这个方案，这也是国内外指南目前的一致推荐；第二，顺铂为基础方案一线治疗进展、PD-1或靶向治疗进展后的二线/后线挽救治疗，对于一般情况可以耐受化疗的患者，优先推荐；第三，潜在可切除的局部晚期阴茎癌的新辅助治疗，对于顺铂不耐受的患者，这个方案可以帮助患者降期，提高根治性切除的概率，我临床中做过5例新辅助，4例成功降期实现了根治性手术，效果非常好；第四，联合PD-1抑制剂的一线治疗，适合追求更高缓解率、身体条件允许的患者，可以作为临床研究范围内的选择。2不推荐应用的人群对于ECOG评分≥3分、严重肝肾功能衰竭、严重骨髓功能异常，无法耐受化疗的终末期患者，不推荐应用这个方案，以最佳支持治疗为主。3个人临床应用的几点体会我应用这个方案这么多年，有几点体会想和大家分享：第一，预处理绝对不能省略，叶酸和维生素B12一定要按时补充，这是降低不良反应的核心；第二，卡铂必须按肌酐清除率计算AUC，绝对不能经验性给药，避免不良反应；第三，这个方案不仅效果不差，而且患者的生活质量明显优于传统顺铂方案，对于想要维持生活质量的老年患者，这个方案是最优选择。总结总的来说，阴茎癌作