前沿：上皮样肉瘤靶向教学课件：Botensilimab临床应用与研究进展

1上皮样肉瘤的临床诊疗现状与未满足需求演讲人2026-07-02上皮样肉瘤的临床诊疗现状与未满足需求01Botensilimab治疗上皮样肉瘤的临床研究进展02Botensilimab的药理机制与药学特性03Botensilimab的临床应用实践与注意事项04目录前沿：上皮样肉瘤靶向教学课件：Botensilimab临床应用与研究进展我从事软组织肉瘤临床诊疗工作已有十余年，上皮样肉瘤是我印象中最具挑战性的亚型之一：这类肿瘤好发于青壮年，起病隐匿，早期误诊率高，超过40%的患者确诊时已经出现局部进展或远处转移，过去几十年间一直缺乏有效的系统治疗方案，我见过太多年轻患者在化疗失败后无药可用，遗憾离世。近年来，新型抗CTLA-4单抗Botensilimab的出现彻底改变了这一治疗困境，也为上皮样肉瘤的靶向免疫治疗开辟了新方向。今天我将从上皮样肉瘤的诊疗现状、Botensilimab的药理机制、临床研究进展以及临床应用规范四个层面展开讲解，帮助大家全面掌握这一突破性药物的临床应用逻辑。01上皮样肉瘤的临床诊疗现状与未满足需求ONE上皮样肉瘤的临床诊疗现状与未满足需求上皮样肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，占所有软组织肉瘤的不到1%，但其预后差、治疗难度高，一直是领域内关注的重点。1流行病学与临床病理特征根据临床病理特征，上皮样肉瘤分为经典型（远端型）和近端型两个亚型：经典型多发生于四肢远端，好发年龄20-40岁，生长缓慢但容易出现局部复发和淋巴结转移；近端型多发生于盆腔、会阴等躯干近端，发病年龄更大，侵袭性更强，转移率超过60%。超过90%的上皮样肉瘤存在INI1/SMARCB1基因的缺失失活，这一特征不仅是病理诊断的金标准，也为后续的免疫治疗靶点选择提供了分子基础——INI1缺失会导致肿瘤细胞免疫原性升高，同时肿瘤微环境中调节性T细胞（Treg）浸润增加，CTLA-4通路异常激活，这也是Botensilimab能够发挥作用的核心分子基础。我去年接诊的一例24岁男性近端型上皮样肉瘤患者，初诊时已经出现腹股沟淋巴结转移，术后半年出现肺转移，基因检测确认INI1纯合缺失，当时我们就判断他可能适合新型抗CTLA-4治疗，这也给了我们后续治疗的方向。2现有治疗方案的局限性目前上皮样肉瘤的一线治疗方案仍为根治性手术切除，但即使接受R0切除，仍有30%-50%的患者会在5年内出现复发转移。对于不可切除或转移性上皮样肉瘤，传统标准治疗是以阿霉素联合异环磷酰胺为基础的化疗，但是多项回顾性研究显示，化疗的客观缓解率（ORR）仅为10%-18%，中位总生存（OS）不超过12个月，获益十分有限。近年来免疫检查点抑制剂的应用改变了多种实体瘤的治疗格局，但既往PD-1/PD-L1单药治疗转移性上皮样肉瘤的ORR仅为12%-15%，传统CTLA-4抑制剂伊匹木单抗单药的ORR也不足20%，且3级以上免疫相关不良事件（irAE）发生率超过35%，多数患者无法耐受。因此，转移性上皮样肉瘤存在极其突出的未满足临床需求，亟需新型高效低毒的治疗方案。2现有治疗方案的局限性正是因为上皮样肉瘤的诊疗长期存在难以突破的瓶颈，针对其分子特征的新型药物研发一直是领域热点，Botensilimab作为Fc段优化的新一代抗CTLA-4单抗，其独特的机制设计完美匹配了上皮样肉瘤的肿瘤微环境特征，为解决这一困境带来了新的可能，接下来我将介绍Botensilimab的药理特性与作用机制。02Botensilimab的药理机制与药学特性ONEBotensilimab的药理机制与药学特性Botensilimab是一种人源化IgG1型抗CTLA-4单克隆抗体，和传统CTLA-4抑制剂相比，其核心优势来自于结构改造后的功能优化。1作用机制与核心优势CTLA-4是表达在T细胞表面的抑制性免疫检查点，传统抗CTLA-4药物的作用机制仅仅是阻断CTLA-4和B7的结合，解除T细胞的抑制。而Botensilimab通过对Fc段进行去糖基化改造，显著增强了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），能够特异性清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg，从根源上解除肿瘤微环境的免疫抑制，这也是它和传统药物最核心的区别。对于存在INI1缺失的上皮样肉瘤来说，肿瘤本身免疫原性高，但Treg浸润导致免疫抑制难以解除，Botensilimab的这一机制刚好精准击中了治疗痛点，我最早看到它的机制数据时就意识到，这很可能会成为上皮样肉瘤治疗的突破口。2药学特性与药代动力学Botensilimab的药代动力学研究显示，药物暴露量随剂量升高成比例增加，半衰期约为12-15天，每六周给药一次可以维持稳定的有效药物浓度，多次给药后无明显药物蓄积，不同年龄、体重、肝肾功能状态患者的药物暴露量差异无统计学意义，不需要常规进行剂量调整，给临床用药带来了很大便利。3与传统CTLA-4抑制剂的差异对比和传统CTLA-4抑制剂伊匹木单抗相比，Botensilimab有两个核心优势：一是抗肿瘤活性更强，因为它能够直接清除肿瘤微环境中的Treg，而不仅仅是通路阻断；二是安全性更好，它能够选择性富集在肿瘤微环境中，对外周正常组织的T细胞影响更小，因此irAE的发生率显著降低。我们中心最早参与Botensilimab的I期临床研究时，就发现即使给到最高剂量，患者的耐受性也远好于文献报道的伊匹木单抗，当时就印证了机制研究的结论。清晰的机制优势已经为临床疗效打下了基础，近年来Botensilimab在上皮样肉瘤中开展了多项高质量临床研究，逐步从实验室走向临床，改写了上皮样肉瘤的治疗格局，接下来我们具体看其临床研究进展。03Botensilimab治疗上皮样肉瘤的临床研究进展ONEBotensilimab治疗上皮样肉瘤的临床研究进展目前Botensilimab的临床研究已经从I期推进到Ⅲ期，其疗效和安全性已经得到了充分验证，美国FDA也在2024年8月正式批准Botensilimab联合帕博利珠单抗用于不可切除或转移性上皮样肉瘤的治疗，这也是全球首个专门针对上皮样肉瘤获批的免疫治疗方案。1I期临床研究的初步结果Botensilimab的第一项人体研究为ACTIVATEI期剂量爬坡研究，研究纳入了包括上皮样肉瘤在内的多种晚期实体瘤，在完成剂量爬坡后设置了上皮样肉瘤扩展队列，初步结果在2022年ASCO年会公布。扩展队列共入组16例既往接受过至少一线系统治疗的转移性上皮样肉瘤患者，中位既往治疗线数为2线，所有患者均存在INI1缺失。结果显示，独立评审委员会评估的ORR为37.5%，疾病控制率（DCR）为75%，中位无进展生存（PFS）为6.2个月，12个月OS率为69%。我们中心当时入组了3例患者，其中1例是化疗进展后的近端型上皮样肉瘤患者，用药2个月后靶病灶缩小了52%，达到部分缓解，目前已经维持缓解超过18个月，生活质量完全正常，这也是我第一次在后线转移性上皮样肉瘤中看到这么好的长期缓解，当时整个团队都非常振奋。1I期临床研究的初步结果2Ⅱ期临床研究的更新数据2024年ASCO年会公布了ACTIVATE研究上皮样肉瘤队列的最新更新数据，这也是目前样本量最大的Botensilimab治疗上皮样肉瘤的临床研究数据。1I期临床研究的初步结果2.1疗效数据与亚组分析研究共入组51例不可切除/转移性上皮样肉瘤患者，其中47例（92%）存在INI1缺失，中位既往治疗线数为2线，31%的患者既往接受过PD-1/PD-L1治疗进展。结果显示，独立评审评估的ORR为41.2%，其中完全缓解（CR）6例（11.8%），部分缓解（PR）15例（29.4%），中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，12个月DoR率为78%，中位PFS为8.3个月，中位OS尚未达到，12个月OS率为71%。亚组分析显示，无论患者是经典型还是近端型上皮样肉瘤，无论既往是否接受过化疗或PD-1/PD-L1治疗，都能从治疗中获益：既往接受过PD-1/PD-L1治疗进展的患者，ORR仍达到31.3%，近端型上皮样肉瘤的ORR为38.5%，和经典型的获益相当，这一点非常重要，因为近端型本身预后更差，传统化疗的获益更差，Botensilimab能够实现和经典型相当的疗效，确实是很大的突破。1I期临床研究的初步结果2.2安全性数据安全性方面，全组任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为68%，3级以上TRAE发生率为18%，3级以上irAE发生率仅为12%，最常见的TRAE为腹泻（16%）、瘙痒（14%）、疲劳（12%）、甲状腺功能减退（10%），没有发生治疗相关的死亡事件，仅4%的患者因为TRAE停药，这个安全性数据远优于传统CTLA-4抑制剂，也远好于化疗。我们中心入组的所有患者，只有1例出现2级结肠炎，停药加用口服激素后2周就恢复，后续继续用药没有再发，整体耐受性非常好。3正在进行的临床研究目前全球多中心Ⅲ期临床研究（NCT05139854）正在开展，研究对比Botensilimab联合帕博利珠单抗与医生选择的标准方案治疗转移性上皮样肉瘤的疗效，国内也有多个中心参与入组，预计2026年公布结果。此外，还有多项研究探索Botensilimab在新辅助治疗领域的应用，针对初诊不可切除的局部晚期上皮样肉瘤，术前使用Botensilimab联合治疗争取R0切除的机会，我们中心目前也在准备入组1例局部侵犯盆腔的近端型上皮样肉瘤，非常期待后续的结果。Botensilimab的临床研究数据已经充分验证了其疗效和安全性，作为临床医生，最终要把研究结果转化为临床实践，规范的患者筛选、用药管理是保证患者获益的核心，接下来我们梳理Botensilimab的临床应用要点。04Botensilimab的临床应用实践与注意事项ONEBotensilimab的临床应用实践与注意事项结合目前的研究数据和获批适应症，我们在临床应用中需要把握以下几个核心要点：1适用人群的筛选目前Botensilimab联合帕博利珠单抗获批的适应症为成人和儿童不可切除或转移性上皮样肉瘤，结合临床实践，我们推荐以下患者优先选择：1）病理学确认的INI1缺失上皮样肉瘤，不可切除或转移性，一线化疗失败或不耐受的患者；2）PD-1/PD-L1治疗进展的转移性上皮样肉瘤患者；3）初诊转移性的近端型上皮样肉瘤，预后差，传统化疗获益有限，可优先推荐该方案。对于可切除的上皮样肉瘤，目前新辅助治疗的证据还在积累，暂不推荐常规outside临床研究使用。2给药方案与剂量调整目前获批的标准给药方案为：Botensilimab1mg/kg静脉滴注，联合帕博利珠单抗200mg静脉滴注，每六周一次给药，直至疾病进展或不可耐受，最长用药不超过2年。剂量调整原则和其他免疫检查点抑制剂一致：1级irAE不需要停药，对症处理即可；2级irAE暂停给药，恢复至≤1级后可重启治疗；3级及以上irAE永久停药。我们临床实践中，对于2级irAE恢复后的患者，重启治疗后多数不会再次出现同类不良反应，不需要直接永久停药。3不良反应的全程管理Botensilimab的不良反应整体可控，但是仍然需要全程规范管理：基线需要完善血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶等基础检查，排除免疫治疗禁忌；用药后每六周随访，除了影像评估疗效，还要常规筛查免疫相关不良反应，特别注意筛查甲状腺功能减退、结肠炎等常见irAE；一旦出现irAE，按照CSCO免疫检查点抑制剂不良反应指南分层处理，轻中度以局部激素或对症处理为主，重度需要全身激素治疗，必要时加用免疫抑制剂。4疗效评估与特殊情况处理Botensilimab治疗上皮样肉瘤的疗效评估推荐每六周一次，采用RECIST1.1标准，需要注意的是，约5%-8%的患者会出现假进展，表现为第一次评估时病灶增大，但是患者一般状况良好，没有临床症状，这种情况下不要急于停药，推荐继续用药1个周期后再次评估，我们临床就碰到过1例假进展的患者，继续用药后病灶明显缩小，目前已经维持缓解12个月，贸然停药就会非常可惜。以上我们从上皮样肉瘤的诊疗困境出发，介绍了Botensilimab的机制特点、临床研究进展和临床应用规范，最后我们再对核心内容做一个总结：上皮样肉瘤是一种预后极差的罕见软组织肉瘤，长期以来缺乏有效的系统治疗方案，Bo