碳氢酶烯类药物的比较

亚胺培南与美罗培南

药理和临床的某些比较体外抗菌活性亚胺培南与美罗培南对G+球菌的活性(MIC90)Gram-positiveaerolesImipenemMeropenemStaphylococcusaureus(金葡)0.060.25Saureus

resistant

(耐药金葡)816Sepidermidis(表葡)0.250.5Sepidermidis(耐药表葡)1616Ssaprophyticus（腐生性葡萄球菌）0.030.25Streptococcuspygenes（溶血性链球菌<0.06<0.06Streptococcusagalactiae（无乳链球菌）0.030.1Streptococcuspneumoniae(肺链)0.030.06Spneumoniae(耐药肺链)0.251Enterococcus

faecalis（粪肠球菌28Enterococcus

faecium（屎肠球菌3264Listeria

monocytogenes（单核细胞增生型李斯特菌）0.250.25亚胺培南与美罗培南对G-杆菌的活性(MIC90)Gram-positiveaerolesImipenemMeropenemAcinetobacter

anitratus（不动）0.251Citrobacter

freundii（弗氏柠檬酸细菌）10.13Enterobacter

aerogenes（产气肠杆菌）10.13Enterobactercloacae（阴沟肠杆菌）10.25Escherichiacoli（大肠杆菌）0.130.03Haemophilus

influenzae(BLN)（流感嗜血杆菌）0.50.06Hinparafluenzae(BLP)（副流感嗜血杆菌）0.50.06Klebsiella

pneumoniae（肺炎克雷伯氏菌）0.250.03Klebsiellaspecies（克雷伯氏菌属）0.50.06Moraxella

catarrhalis（摩拉菌素）0.060.008Morganella

morganii（摩根式菌）40.25Neissena

gonorrhoeae(PS.PR)（淋病奈瑟球菌）0.250.03Neissena

meningitidis（脑膜炎奈瑟球菌）0.030.016Pseudomonasaeruginosa

－铜绿假单胞菌42Burkholdera

cepacia（洋葱伯克霍尔德菌）88Serratia

marcescens（粘质沙雷氏菌）20.25Stenotrophononas

maltophilia（嗜麦芽窄食单胞菌）128128亚胺培南与美罗培南对厌氧菌的活性(MIC90)AnaerobesImipenemMeropenemClindamycinMetronidazoleBacterodes

fragilis（脆性拟杆菌）0.50.2582Bfragilisgroup（脆性拟杆菌属10.5162Clostridiumdifficile（艰难梭菌）82320.5Clostridiumperfringens

（产气荚膜梭菌）0.50.1221Fusobacteriumspecies（梭杆菌属）0.50.522Peptostreptococcusspecies（消化链球菌属）0.250.5232亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较G+G-铜绿假单孢菌不动杆菌厌氧菌亚胺培南+++++++++美罗培南++++++++药代动力学(PD)和药效学(PK)

比较临床疗效的PK/PD标记参数ReprintedwithpermissionfromSchentagJJetal.ClinInfectDis2001;32(Suppl.1):S39-S46.Cmin(谷值)半衰期AUC高于MIC时间时间血清浓度Cmax(峰值)AUCMIC对于具备浓度依赖型药代动力学特征的抗生素，峰浓度(Cmax)与MIC的比值是描述其药效学应答模式的传统参数。

抑菌曲线下的面积(AUIC)代表浓度－时间曲线下抗生素面积(AUC)与MIC的比值，也是一种将药代动力学(PK)和药效学(PD)结合起来的新参数500mg后，亚胺培南和美罗培南的血浆浓度亚胺培南/西司他丁美罗培南SaitoA.Chemotherapy(Tokyo)1992;40(Suppl1):276-282.时间(小时)血浆浓度(mg/L)静脉注射500mg亚胺培南(n=6)或美罗培南(n=6)后，二者的血浆浓度单剂量1000mg，亚胺培南和美罗培南的血浆浓度DreetzMetal.AntimicrobAgentsChemother1996;40:105-109.时间(小时)0.11101000123456789静脉注射1000mg亚胺培南(n=12)或美罗培南(n=12)后，二者的血浆浓度亚胺培南/西司他丁美罗培南血浆浓度(mg/L)1SaitoA.Chemotherapy(Tokyo)1992;40Suppl.1:276-282.2DreetzMetal.AntimicrobAgentsChemother1996;40:105-109.峰浓度、AUC、半衰期和清除率等证实亚胺培南和美罗培南不具备剂量等效性药代动力学比较:亚胺培南VS.美罗培南*计算方法Cmax=剂量/分布容积;**P

0.05

Cmax=峰浓度;AUC=时间-浓度曲线下面积;t1/2=半衰期;Vss=稳态分布容积;Cl=总清除率药效学比较:

亚胺培南与美罗培南 计算亚胺培南和美罗培南高于MIC(4

g/mL和1

g/mL)的时间百分比*用药方案 时间百分比

>4

g/mL

>1

g/mL亚胺培南500mgq6h 45% 78%美罗培南1gmq8h46% 71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究MoutonJWetal.Clin

Pharmacokinet2000;39:185-201.1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线024681101001000imipenem(9例病人)meropenem(10例病人)mg/l小时

ICU病人静脉滴注1g亚胺培南的PK-PD关系024681101001000血清浓度mg/l小时

铜绿假单孢菌不动杆菌属肠杆菌MIC8-164-161-20.13金黄色葡萄球菌0.1ICU病人静脉滴注1g美罗培南的PK-PD关系02468110100血清浓度mg/l小时不动杆菌属MIC2-1682-80.250.250.06-0.13克雷伯杆菌0.1粪肠球菌铜绿假单孢菌肠杆菌金黄色葡萄球菌内毒素释放亚胺培南：内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与败血症患者的病情恶化有关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低3－4倍内毒素(EU/ml)100075050025005xMICMEROCEF对照IPM04

81000750500250050xMIC048MEROCEF对照IPMIPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶NorimatsuMetal.JInfectDis

1998;177:1302-1307.亚胺培南:体外较低的血浆内毒素浓度050100150200250300123456大肠杆菌血浆内毒素浓度(ngml-1)123456粘质沙雷氏菌

123456肺炎克雷伯菌123456铜绿假单胞菌123456普通变形杆菌123456奇异变形杆菌未用药 头孢他啶亚胺培南 帕尼培南美罗培南 比阿培南体外铜绿假单胞菌:

亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南抗生素*内毒素浓度(ng/ml)肿瘤怀死因子-a

浓度**(pg/ml)氧化亚氮浓度***(mM/ml)亚胺培南3418.7±7.5***19.1±1.2***美罗培南3141079.1±39.454.3±3.8头孢他啶3371430.9±49.542.4±3.2对照3111341.4±50.349.3±2.0 * 浓度=2倍MIC ** 三重均值+/-标准差检验 *** p<0.01vs.美罗培南和头孢他啶摘自YokochiTetal.AntimicrobAgentsChemother

1996;177:2410-2412.亚胺培南vs

美罗培南与PBPs的亲和力与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。JIDMay1998;177pages1302-1307亚胺培南美罗培南在0.25-2MIC值时，与PBP3亲和力较强，在

10MIC时，方与PBP2有较强亲和力。JIDMay1998;177pages1302-1307美罗培南亚胺培南vs

美罗培南与PBPs的亲和力抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。体内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如(TNF和白介素-6)有关。在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。内毒素释放和抗生素治疗：临床证实在30个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比。用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和IL-6下降。和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素耐药机制β-内酰胺类耐药(碳青霉烯)产β-内酰胺酶外膜通透性降低(OprD2或OMPD2缺失)泵出(OprM过度表达)PBPS变异一种或多种机制综合作用获得性碳青霉烯水解酶ClassA-NMC-A,IMI-1,SmeClassB-IMPandVIMtypesClassC-AmpCwithimpermeabilityClassD-OXA-23to-27铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要因素同时影响亚胺培南与美罗培南

1.发生改变的青霉素结合蛋白

2.碳青霉烯酶（IMP,VIM,OXA)3.OprD缺失仅影响美罗培南外排系统（mexA

mexB

oprM)

铜绿假单胞菌体外分步选择IMIPENEMMEROPENEM1mg/L*0.5mg/LParent1ststep16mg/L4mg/L13/141/142ndstep16mg/L16mg/L,MDRphenotype*MICMexAB-OprM++OprD

deficiency

OMexAMexB-OprM和MDR表型?MexAB-OprM选择剂：美罗培南、氟喹诺酮类MexAB-OprM作用底物：青霉素类、头霉素、美罗培南氟喹诺酮类、四环素、氯霉素大环内酯类、复方磺胺、利福平耐药机制:

假单胞菌和外排泵AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis

2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞质连接体脂蛋白(MexA)细胞质膜外排泵(MexB)膜孔蛋白外排泵是将某些化学物质移出细菌细胞的蛋白。不象其它的碳青霉烯类抗生素，如美罗培南，亚胺培南不是外排泵的底物。

MexAB-OprM系统，最普遍的外排泵系统，已经被证实可以导致体外对美罗培南的耐药，但不对亚胺培南耐药。在抗生素治疗过程中，体内出现的过度表达MexAB-OprM主动外排泵系统的铜绿假单胞菌的多药耐药变异株会导致治疗失败。MexAB-OprM系统可以诱导对其它抗生素的交叉耐药，例如氟喹喏酮类，青霉素，头孢菌素，大环内酯和磺胺类药。碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌

及其突变株的MIC菌株耐药性变异MIC(μg/ml)MEPMIPMPAPMPAO2152野生菌株0.780.783.13SF04OprM(+)3.130.783.13SF20OpeD(-)3.1312.512.5SF2006OpeD(-)+OprM(+)12.512.512.5铜绿假单胞菌：

亚胺培南的耐药机制少于美罗培南膜孔蛋白OprD缺失导致对碳青霉烯类的耐药性膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率LivermoreDM.ClinInfectDis

2002;34:634-640.KrasinskiKM.BullNYAcadMed1987;63:237-250.HarrisAetal.ClinInfectDis1999;28:1128-1133.膜孔蛋白是铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道，碳青霉烯类可以穿过这些通道应用抗生素治疗的安全性使用抗生素前医生经常想到的问题?

药物过敏反应及毒副作用传统是否具有或导致耐药的因素现代细菌耐药的重要因素抗生素使用后耐药突变株的选择作用住院病人耐药菌株的克隆传播不同细菌间决定耐药的基因物质的传递交叉耐药问题

StruelensMJ.CurrOpinionInfectDis2003;16:305-307中枢神经系统不良反应临床研究中的中枢神经系统不良事件

在一项纳入1951例患者的非对照研究中，仅0.2%(4/1951)的亚胺培南治疗组患者发生癫痫1951例患者中的4例(0.2%)发生癫痫所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷1两项对亚胺培南(n=101;n=116)和美罗培南(n=100;n=116)的比较研究未报道癫痫发生2,31PestotnikSetal.AnnPharmacotherapy1993;27:497-501.2BasoliAetal.ScandJInfectDis

1997;29:503-508.3GeroulanosSetal.JAntimicrob

Chemother

1995;36(Suppl.A):191-205.中枢神经系统不良事件:

产品比较在一项产品比较中:*DatafromU