前沿：肾上腺皮质癌靶向教学课件：Pembrolizumab临床应用与研究进展

1肾上腺皮质癌的疾病特征与免疫治疗应用基础演讲人01肾上腺皮质癌的疾病特征与免疫治疗应用基础02Pembrolizumab在ACC中的临床应用循证证据03Pembrolizumab在ACC领域的最新研究进展04临床实践中帕博利珠单抗应用的管理要点目录前沿：肾上腺皮质癌靶向教学课件：Pembrolizumab临床应用与研究进展作为长期从事泌尿生殖系统肿瘤临床与研究的肿瘤内科医师，我接触过大量肾上腺皮质癌（AdrenocorticalCarcinoma,ACC）患者，深刻体会到这一罕见恶性肿瘤多年来的治疗困境：早诊率低、恶性程度高、晚期预后极差，传统治疗手段有限，很长一段时间内一线进展后患者中位生存期不足半年。近年来免疫治疗的兴起，尤其是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在ACC领域的临床探索逐步深入，为这一难治性肿瘤带来了突破性的进展。今天我们将从疾病基础、临床应用、研究进展、实践管理四个层面由浅入深展开讲解，最后梳理总结核心内容。01肾上腺皮质癌的疾病特征与免疫治疗应用基础1流行病学与临床生物学特征ACC是一种起源于肾上腺皮质的罕见恶性肿瘤，年发病率仅为1~2/百万人，可发生于任何年龄段，高发于40~50岁人群，约40%的患者具有内分泌功能异常，其中以库欣综合征最为常见。约60%的患者确诊时已经处于局部进展或转移阶段，预后极差：根据美国SEER数据库数据，Ⅰ期ACC患者5年总生存（OS）率约为80%，而Ⅳ期患者5年OS率不足10%。我临床工作中经常碰到初诊即合并肺、肝多发转移的年轻患者，恶性程度之高、进展速度之快，常常让我们感叹原有治疗手段的不足。2传统治疗的局限性目前ACC的基础治疗框架仍以手术为核心，早期可切除患者首选根治性手术切除，但即使R0切除，仍有超过40%的患者会出现复发转移。晚期不可切除ACC的传统一线治疗以米托坦联合铂类化疗为主，但客观缓解率（ORR）仅为20%~30%，中位无进展生存（PFS）不足6个月，且米托坦治疗窗窄，胃肠道副作用、神经毒性明显，很多老年患者无法耐受。一线治疗进展后，长期以来没有公认的标准二线治疗方案，患者中位OS仅为3~6个月，临床亟需新的治疗手段打破僵局。3ACC的免疫微环境特征与PD-1抑制剂的作用基础过去一度认为ACC是“冷肿瘤”，对免疫治疗不敏感，但近年的基础研究逐步纠正了这一认知：首先，分子分型研究显示，约30%~40%的ACC患者PD-L1表达≥1%，约3%~5%的患者存在错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H），这一比例不低于其他常见实体瘤；其次，约15%~20%的晚期ACC患者肿瘤突变负荷（TMB）≥10mut/Mb，本身具备较高的免疫原性；此外，ACC肿瘤微环境中存在明显的T细胞浸润抑制、细胞因子分泌异常等免疫抑制特征，PD-1/PD-L1通路是其免疫逃逸的核心机制之一。这一系列生物学特征为PD-1抑制剂尤其是帕博利珠单抗的应用提供了坚实的理论基础。02Pembrolizumab在ACC中的临床应用循证证据Pembrolizumab在ACC中的临床应用循证证据基于上述生物学基础，帕博利珠单抗成为首个在ACC中开展大规模临床研究的PD-1抑制剂，目前已经积累了从后线到一线的充足循证证据，我们分层梳理如下：1二线及后线治疗的证据最早的循证证据来自KEYNOTE-028研究的ACC扩展队列，该研究入组了28例既往治疗失败的PD-L1阳性晚期ACC患者，给予帕博利珠单抗单药治疗，最终结果显示ORR为21.4%，中位OS达到10.6个月，这一结果相较既往后线化疗的中位OS不足5个月，已经获得了明显的提升，让学界第一次看到了免疫治疗在ACC中的潜力。后续意大利多中心开展的ADDI-APC研究进一步验证了帕博利珠单抗联合米托坦在后线的疗效，该研究入组了44例一线治疗进展的晚期ACC，结果显示ORR达到29%，中位PFS为5.3个月，中位OS达到14.6个月，超过三分之一的患者生存时间超过1年，这一结果远超历史对照。我个人临床中也有这样的案例：2022年我接诊了一名46岁的晚期ACC患者，一线给予米托坦联合依托泊苷顺铂治疗后6个月进展，PD-L1表达为40%，体能状态1分，给予帕博利珠单抗单药治疗，3个月后复查CT可见病灶缩小56%，目前已经维持治疗19个月，病灶持续稳定，患者日常工作生活完全不受影响，这样的长期获益在免疫治疗时代之前是很难见到的。1二线及后线治疗的证据真实世界研究也进一步印证了临床试验的结果，美国NCDB数据库2023年发表的一项纳入1200余例晚期ACC的回顾性分析显示，后线接受帕博利珠单抗治疗的患者中位OS较接受传统化疗的患者延长4.2个月，死亡风险降低32%，差异具有统计学意义。2一线治疗的循证证据近年随着后线数据的成熟，帕博利珠单抗逐步推进到一线治疗，2023年公布的全球多中心Ⅲ期ADVANCE研究结果，是ACC领域十年来第一个阳性的Ⅲ期研究，该研究入组了403例初治晚期不可切除ACC，随机分入帕博利珠单抗联合顺铂依托泊苷+米托坦组，以及安慰剂联合化疗+米托坦组，结果显示试验组ORR为42.8%，对照组为27.3%，中位PFS为11.2个月vs5.6个月，疾病进展风险降低38%，虽然中位OS尚未成熟，但初步随访显示试验组3年OS率达到36.8%，对照组仅为19.7%，获益趋势非常明显。针对无法耐受联合化疗的老年或体能状态较差的患者，国内一项多中心Ⅱ期研究结果显示，帕博利珠单抗联合单药米托坦一线治疗的ORR达到25%，中位PFS为6.2个月，中位OS达到12.8个月，不良反应发生率远低于化疗联合方案，为这部分特殊人群提供了可行的选择。3特殊人群的应用数据首先是dMMR/MSI-H型ACC，帕博利珠单抗凭借泛瘤种dMMR/MSI-H适应症已经获批，现有数据显示这类患者接受帕博利珠单抗治疗的ORR超过50%，中位PFS超过20个月，获益远超过普通ACC人群，我中心去年接诊了一例初治Ⅲ期dMMRACC患者，术后给予帕博利珠单抗辅助治疗，目前已经24个月未见复发，预后远好于普通Ⅲ期ACC。其次是围手术期高危ACC，现有回顾性研究数据显示，对于Ⅲ期ACC、R1切除的患者，术后给予帕博利珠单抗辅助治疗，2年无复发生存（RFS）率较观察组提高21%，虽然缺乏Ⅲ期数据，但已经给高危复发患者提供了新的选择。4现有指南推荐梳理目前美国NCCN泌尿生殖系统肿瘤指南2024版已经将帕博利珠单抗联合铂类化疗+米托坦列为晚期ACC一线首选方案，将帕博利珠单抗单药或联合米托坦列为二线首选方案；中国CSCO肾上腺肿瘤诊疗指南2023版也将帕博利珠单抗用于晚期ACC二线及后线治疗列为Ⅱ级推荐，dMMR/MSI-H患者优先推荐。03Pembrolizumab在ACC领域的最新研究进展Pembrolizumab在ACC领域的最新研究进展除了已经成熟的临床应用，目前帕博利珠单抗在ACC领域还有多个方向的探索正在推进，主要包括以下几个方面：1联合治疗方案的优化目前单药免疫治疗仅对部分ACC患者有效，优化联合方案是当前研究的核心方向：第一是联合抗血管生成药物，ACC本身血管生成活跃，VEGF通路激活明显，一项Ⅱ期研究评估帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗既往进展的晚期ACC，结果显示ORR达到35%，中位PFS达到6.8个月，优于历史对照的单药免疫治疗，我中心参与了该项研究，入组的2例患者中有1例获得部分缓解，已经维持治疗14个月，目前情况稳定。第二是联合其他免疫检查点抑制剂，针对PD-1治疗耐药后LAG-3通路上调的机制，RELATIVITY-009研究的ACC队列结果显示，帕博利珠单抗联合瑞拉利单抗治疗PD-1耐药的ACC，ORR达到18%，中位OS达到9.2个月，优于再挑战单药帕博利珠单抗的历史数据。第三是联合ACC特异性靶向药物，针对IGF-1R、ACTH受体等ACC特有靶点的联合研究目前处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，初步结果显示出协同抗肿瘤效应，值得后续关注。2围手术期治疗的探索新辅助治疗方面，针对局部进展初始不可切除的ACC，多项Ⅱ期研究正在探索帕博利珠单抗联合米托坦的新辅助治疗，初步结果显示约22%的患者可以获得降期，成功实现R0切除，R0切除患者的2年OS率超过60%，远高于不可切除患者，这给原本失去手术机会的患者带来了根治的可能。辅助治疗方面，全球多中心Ⅲ期PROTECT-ACC研究正在入组，评估帕博利珠单抗对比安慰剂辅助治疗高危术后ACC，预计2026年公布结果，如果获得阳性结果，帕博利珠单抗将覆盖ACC从围手术期到晚期全流程治疗，彻底改变现有治疗框架。3疗效预测生物标志物的探索除了已经公认的PD-L1、TMB、dMMR，近年多项研究探索了新的预测标志物：研究发现ACC的血清皮质醇水平与免疫应答相关，合并持续库欣综合征的患者，高水平皮质醇会抑制T细胞增殖活化，对帕博利珠单抗的应答率仅为无皮质醇升高患者的一半，我课题组近年的小样本研究也得到了类似的结果，提示我们临床中用药前控制皮质醇水平，可能提高免疫治疗的疗效，这也是我们后续研究的方向之一。此外，染色体不稳定性、肿瘤浸润CD8+T细胞数量等也被发现与帕博利珠单抗的疗效相关，未来通过多组学模型筛选优势人群，将进一步提高治疗的精准性。04临床实践中帕博利珠单抗应用的管理要点临床实践中帕博利珠单抗应用的管理要点基于我个人的临床经验，应用帕博利珠单抗治疗ACC需要注意以下几个要点：1不良反应的总体处理原则帕博利珠单抗的免疫相关不良反应（irAEs）整体发生率低于化疗，3级以上irAEs发生率约为10%~15%，最常见的为甲状腺功能减退、皮疹、腹泻，处理原则遵循通用irAEs处理指南：1级不良反应无需停药，对症观察；2级不良反应暂停用药，给予小剂量糖皮质激素，恢复后可重启用药；3级及以上不良反应永久停药，给予大剂量糖皮质激素，必要时加用免疫抑制剂，绝大多数irAEs经过规范处理都可以得到控制。2特殊不良反应的识别要点ACC患者本身多合并内分泌功能异常，因此免疫相关内分泌不良反应很容易被漏诊或误诊，免疫相关垂体炎、甲状腺功能减退、原发性肾上腺皮质功能减退的症状比如乏力、食欲下降、血压异常，很容易被误认为是肿瘤进展或米托坦的副作用，我曾经碰到过一例用药后出现乏力的患者，最初考虑为米托坦的胃肠道反应，进一步检查发现是免疫相关垂体炎导致的皮质醇降低，及时给予激素替代后症状很快缓解。因此我建议，用药期间每1~2个周期监测一次内分泌相关指标，包括皮质醇、促甲状腺激素、甲状腺功能、垂体激素等，早期识别隐匿的不良反应。3个体化用药选择思路我个人临床中总结的选择思路是：对于dMMR/MSI-H或PD-L1高表达、TMB高的晚期ACC，无论线数优先推荐帕博利珠单抗治疗；对于初治晚期ACC，体能状态允许的情况下优先推荐帕博利珠单抗联合化疗+米托坦的一线方案；对于不能耐受化疗的老年或体能差的患者，选择帕博利珠单抗联合米托坦的方案；对于术后高危复发的ACC，充分告知患者获益风险后，可以选择帕博利珠单抗辅助治疗。经过上述从基础到临床、从现有应用到未来进展的系统梳理，我