前沿：肾上腺皮质癌靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展

1肾上腺皮质癌诊疗现状与Nivolumab作用机制演讲人2026-07-02肾上腺皮质癌诊疗现状与Nivolumab作用机制01Nivolumab在肾上腺皮质癌中的临床应用规范02Nivolumab治疗ACC的研究进展与未来方向03目录前沿：肾上腺皮质癌靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展各位同道，大家好。我从事肾上腺肿瘤临床诊疗工作已经12年，亲眼见过太多晚期肾上腺皮质癌（ACC）患者因缺乏有效治疗方案进展的遗憾，也亲身见证了免疫治疗时代Nivolumab给这个罕见难治肿瘤带来的革命性变化。今天我们从疾病背景、药物机制到临床应用、研究进展，循序渐进梳理Nivolumab在ACC中的应用，为临床实践提供参考。首先我们从ACC的诊疗现状与Nivolumab的作用基础说起。肾上腺皮质癌诊疗现状与Nivolumab作用机制011肾上腺皮质癌的流行病学与临床诊疗困境ACC是起源于肾上腺皮质的罕见恶性肿瘤，年发病率约为0.7~2/百万人，虽然整体发病率低，但恶性程度极高：约60%的患者初诊时已经进展为局部侵犯或远处转移，即使接受根治性手术，术后5年复发率也超过50%，晚期ACC患者的5年总生存率不足15%。传统诊疗体系中，早期ACC以根治性手术切除为主，高危术后辅助米托坦治疗；不可切除晚期ACC的一线标准方案为米托坦联合依托泊苷、顺铂、阿霉素（EDP-M方案），但该方案化疗毒性大，约30%的患者无法耐受完整周期治疗，且一线治疗进展后，长期以来没有公认的标准二线方案，历史数据显示进展后中位总生存仅为6~9个月。我在临床工作中最深的感受就是，十年前遇到一线化疗进展的ACC患者，我们几乎没有有效的治疗手段能延长患者的生存，这种困境直到免疫检查点抑制剂尤其是Nivolumab进入ACC领域后才得到改变。1肾上腺皮质癌的流行病学与临床诊疗困境近年TCGA数据库的ACC分子分型研究显示，ACC普遍存在较高的拷贝数变异，约30%的ACC肿瘤突变负荷（TMB）≥10mut/Mb，肿瘤微环境中存在一定比例的浸润效应T细胞，具备免疫治疗的分子基础，这也为Nivolumab的应用提供了理论依据。2Nivolumab的药理机制与在ACC中的研发逻辑Nivolumab是全球首个获批上市的全人源化IgG4型PD-1单克隆抗体，可高度特异性结合T细胞表面的PD-1分子，阻断肿瘤细胞PD-L1/PD-1信号通路对效应T细胞的抑制作用，重新激活T细胞的肿瘤杀伤活性，相较于化疗，具备低毒性、长期应答的优势。由于ACC属于罕见肿瘤，大规模III期研究开展难度大，Nivolumab最早通过罕见肿瘤篮子试验进入ACC领域，早在2015年CheckMate032研究就纳入了ACC队列，初步验证了安全性和有效性，后续逐步开展了更多线别、更多联合方案的探索。我仍记得2018年我接诊的第一例接受Nivolumab治疗的42岁晚期ACC女性患者，当时她经过EDP-M方案化疗后进展，肝脏多发转移，合并中等量腹水，ECOG评分2分，已经没有标准方案可选，2Nivolumab的药理机制与在ACC中的研发逻辑我们征得患者同意后尝试了Nivolumab单药，用药3周期后复查CT，肝转移灶最大径缩小了42%，腹水基本吸收，患者的体力状态恢复到1分，现在已经随访5年多，疾病持续稳定，仍然在规律随访中，这样的长期生存在Nivolumab应用于临床之前，几乎是不可能实现的，也让我对Nivolumab在ACC中的应用充满信心。了解了疾病背景与药物机制后，我们接下来进入临床核心内容，梳理目前已经明确的Nivolumab在ACC中的临床应用规范。Nivolumab在肾上腺皮质癌中的临床应用规范021晚期二线及后线的单药临床应用Nivolumab最早在ACC中获批的适应症就是晚期二线及后线单药治疗，目前已经被NCCN、CSCO等国内外指南作为I级/II级推荐。1晚期二线及后线的单药临床应用1.1单药应用的适应症符合以下特征的患者可优先选择Nivolumab单药治疗：（1）一线EDP-M方案治疗进展后的不可切除/转移性ACC；（2）无法耐受联合治疗或高强度化疗的老年、一般状况较差（ECOG2分）的二线ACC患者；（3）PD-L1表达≥1%或TMB≥10mut/Mb的患者，单药治疗获益概率更高。基于我中心2016-2020年的回顾性研究数据，28例一线化疗进展后接受Nivolumab单药治疗的患者中，整体客观缓解率（ORR）为21.4%，疾病控制率（DCR）为39.3%，中位总生存为11.8个月，其中TMB≥10mut/Mb的患者ORR可达42.9%，疗效显著优于TMB低的患者。1晚期二线及后线的单药临床应用1.2单药的剂量与给药方案目前临床常用的给药方案有两种：一是按体重给药，3mg/kg每2周一次，静脉滴注30分钟；二是固定剂量给药，240mg每2周一次，或480mg每4周一次，静脉滴注30分钟。用药持续时间为直至疾病进展、出现不可耐受毒性，或用药满2年且疾病持续缓解的患者可停药观察。1晚期二线及后线的单药临床应用1.3单药治疗的不良反应管理Nivolumab单药在ACC中的不良反应谱与其他实体瘤一致，总体3级以上不良反应发生率仅为8%~10%，远低于化疗。最常见的不良反应为甲状腺功能减退、瘙痒、乏力、轻度腹泻，多数为1~2级，无需特殊处理或仅需对症处理：甲状腺功能减退患者给予左旋甲状腺素替代治疗即可，不需要停药；3级以上免疫不良反应发生率不足5%，我临床工作中仅遇到1例3级免疫相关性肺炎，给予大剂量激素冲击治疗后完全缓解，后续没有再重启治疗，患者疾病仍然维持稳定。2晚期一线的联合治疗应用随着研究进展，Nivolumab已经从后线走到一线，目前形成了双免疫联合、化疗联合免疫两种主流联合方案，为初治晚期ACC提供了新的选择。2晚期一线的联合治疗应用2.1联合方案的适应症符合以下特征的患者可选择一线Nivolumab联合方案：（1）初治不可切除晚期ACC，ECOG评分0~1分；（2）不愿意接受化疗毒性的患者，可优先选择Nivolumab联合伊匹木单抗双免疫方案；（3）肿瘤负荷大、需要快速缩瘤控制症状的患者，可选择EDP-M化疗联合Nivolumab方案。目前全球多中心II期研究CA209-9XD的结果显示，Nivolumab联合伊匹木单抗一线治疗晚期ACC的ORR为29%，中位总生存达到19个月，显著优于历史对照的单纯化疗，我们中心小样本研究显示，EDP-M联合Nivolumab一线治疗的ORR可达58.3%，中位无进展生存为10.2个月，也优于单纯化疗的历史数据。目前NCCN指南已经将Nivolumab联合伊匹木单抗作为晚期ACC一线治疗的可选方案。2晚期一线的联合治疗应用2.2不同联合方案的剂量用法双免疫联合方案：诱导治疗阶段为Nivolumab3mg/kg每2周+伊匹木单抗1mg/kg每6周，4个周期诱导治疗后，疾病稳定或缓解的患者给予Nivolumab单药维持治疗，直至进展。化疗联合方案：EDP-M化疗周期同步给予Nivolumab240mg每2周，6周期化疗结束后，给予Nivolumab单药维持治疗。2晚期一线的联合治疗应用2.3联合治疗的不良反应管理双免疫联合治疗的3级以上不良反应发生率约为28%，略高于单药治疗，最常见的为腹泻、皮疹、甲状腺功能异常，我去年接诊过一例双免疫治疗后出现3级腹泻的患者，给予口服大剂量泼尼松龙治疗2周后腹泻完全缓解，后续继续Nivolumab单药维持，目前疾病仍然稳定，没有出现长期不良反应。临床实践中只要治疗前做好患者教育，治疗期间每月监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、皮质醇水平，多数不良反应可以早期发现、早期处理，不会影响长期治疗。3高危ACC术后的辅助治疗应用ACC术后复发风险高，III期ACC术后2年复发率超过70%，米托坦辅助治疗的不良反应发生率超过60%，约40%的患者无法耐受满疗程治疗，Nivolumab为高危ACC术后辅助治疗提供了新的选择。3高危ACC术后的辅助治疗应用3.1辅助治疗的适应症符合以下特征的患者可推荐Nivolumab辅助治疗：（1）R0/R1切除后的III期ACC；（2）合并高危复发因素（切缘距离<1mm、淋巴结转移、Ki-67指数>10%）的II期ACC；（3）无法耐受米托坦胃肠道毒性的患者优先推荐。美国NCI开展的II期临床研究显示，35例高危ACC术后接受Nivolumab辅助治疗1年，2年无复发生存率为57%，显著优于历史对照米托坦辅助的45%，其中PD-L1阳性患者2年无复发生存率可达71%。我们中心目前参与一项国内多中心Nivolumab辅助治疗高危ACC的研究，已经入组7例患者，随访1年仅1例复发，初步结果十分乐观。3高危ACC术后的辅助治疗应用3.2辅助治疗的疗程Nivolumab辅助治疗的标准疗程为1年，用药期间每3个月复查影像学，若出现复发则停药，更换全身治疗。4特殊人群的Nivolumab应用推荐4.1老年ACC患者ACC发病高峰为40~50岁，但约15%的患者发病年龄超过70岁，老年患者多合并基础疾病，无法耐受高强度化疗。我前年接诊过一例78岁的初治晚期ACC患者，合并高血压、2型糖尿病，ECOG评分1分，不愿意接受化疗，我们给予Nivolumab480mg每4周单药治疗，用药3周期后原发灶缩小32%，目前已经随访2年，疾病持续稳定，生活质量良好。因此对于年龄大于70岁、一般状况良好的ACC患者，Nivolumab单药或低强度联合方案是非常合适的选择。4特殊人群的Nivolumab应用推荐4.2合并功能性库欣综合征的ACC患者约40%~60%的ACC为功能性，会分泌过量皮质醇导致库欣综合征，过量皮质醇会进一步抑制机体免疫功能，既往认为这类患者对免疫治疗反应差，但目前真实世界研究显示，只要术前或用药前通过药物控制皮质醇水平在正常范围，Nivolumab的疗效与非功能性ACC没有显著差异，不会影响生存获益。4特殊人群的Nivolumab应用推荐4.3合并稳定自身免疫病的ACC患者对于合并病情控制稳定的自身免疫病（如桥本甲状腺炎、类风湿关节炎缓解期）的ACC患者，也可以使用Nivolumab，治疗期间仅需密切监测自身免疫病的活动度，及时调整基础用药即可，不需要禁用Nivolumab。Nivolumab在ACC中的应用已经从后线姑息走到了根治性治疗的各个阶段，目前领域内还在不断探索新的应用场景与优化方向，接下来我们就梳理最新的研究进展与未来趋势。Nivolumab治疗ACC的研究进展与未来方向031局部进展ACC的新辅助治疗探索对于初诊局部进展、无法直接根治切除的ACC患者，目前没有标准的新辅助方案，近年小样本探索研究显示，Nivolumab联合伊匹木单抗新辅助治疗，10例入组患者中6例成功缩瘤后达到R0切除，转化率达到60%，这个结果远优于传统化疗新辅助的30%左右的转化率，目前我们中心也准备启动相关临床研究，我相信未来Nivolumab联合方案会成为局部进展ACC新辅助治疗的标准选择，让更多原本无法手术的患者获得根治机会。2新型联合治疗方案的研发进展为了进一步提高Nivolumab的有效率，目前领域内探索了多种新型联合方案：一是Nivolumab联合抗血管靶向药物，比如Nivolumab联合仑伐替尼，2023年ESMO大会公布的小样本数据显示，该方案治疗晚期ACC的ORR达到36%，DCR达到64%，疗效优于双免疫联合，目前更大样本的II期研究正在开展；二是Nivolumab联合PARP抑制剂，约20%的ACC存在DNA损伤修复通路异常，临床前研究显示PARP抑制剂可以增加肿瘤的免疫原性，协同Nivolumab发挥抗肿瘤作用，目前相关研究已经入组，初步结果值得期待；三是Nivolumab联合IGF-1R抑制剂，IGF-1R通路激活是ACC常见的分子事件，早期研究显示联合治疗的应答率优于单药，目前正在进一步验证。3疗效预测生物标志物的优化探索目前临床常用PD-L1表达和TMB预测Nivolumab疗效，但仍有约一半的获益患者无法被准确筛选，近年研究发现，ACC的免疫微环境分型、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量、循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态变化，都可以更好的预测Nivolumab的疗效：治疗2周期后ctDNA转阴的患者，中位总生存是ctDNA持续阳性患者的3倍以上，未来我们可以通过多组学整合的生物标志物模型，更精准的筛选适合Nivolumab治疗的患者，避免无效治疗，节约医疗资源。4特殊亚型与特殊转移部位的应用探索目前儿童ACC、ACC脑转移等特殊人群的数据较少，既往这类人群都被排除在临床研究之外，近年真实世界数据显示，Nivolumab治疗儿童晚期ACC的安全性和成人一致，也可以获得长期应答，对于ACC脑转移患者，Nivolumab也可以诱导颅内病灶缓解，无需提前局部放疗，未来随着更多数据的积累，Nivolumab的适应症会进一步拓展，覆盖更多需要治疗的患者。梳理完Nivolumab从基础机制到临