药物临床试验机构监督检查要点和判定原则(试行)

药物临床试验机构监督检查要点和判定原则(试行)一、药物临床试验机构监督检查核心要点（一）机构管理与条件保障检查要点1.资质与备案合规性（1）检查是否已按《药物临床试验机构管理规定》完成备案，备案信息真实、准确，与实际情况一致，实际开展临床试验的专业均在已备案范围内，不存在未经备案开展临床试验、超出备案范围承接试验项目的情况。（2）检查机构主要负责人、管理者代表职责是否明确，机构办公室是否独立设置，专职管理人员配置符合要求：承担10项及以下在研临床试验的机构，专职管理人员不少于2名；11-30项在研项目的，不少于3名；30项以上的，每增加20项增配1名专职管理人员，所有管理人员均经过GCP及相关业务培训，考核合格。（3）检查是否建立完整的临床试验项目台账，统一登记所有承接项目，登记内容包含项目名称、申办者、试验分期、伦理批件号、备案编号、启动时间、预计完成时间、实际完成时间、项目当前状态，台账更新及时，完整可查。2.管理制度与标准操作规程（SOP）建设（1）检查是否建立覆盖临床试验全流程全要素的管理制度和SOP，涵盖机构管理、伦理审查、专业组管理、试验用药物管理、数据管理、溯源管理、质量控制、不良事件处置、受试者投诉处理、档案管理等所有核心环节，覆盖临床试验从立项接洽到结题存档的全部流程。（2）检查SOP是否根据最新法规要求及时更新，现行版本有效，所有相关人员均经过新发布/修订SOP的培训，有完整的培训记录。3.设施设备与系统保障（1）检查各备案专业是否有与开展试验相适应的诊疗、检查、抢救、样本储存设施设备，仪器设备定期校准，有完整的校准、维护记录，处于正常可用状态。（2）检查临床试验相关信息系统（含电子病历系统、电子数据采集系统EDC、试验用药物管理系统、伦理审查系统等）是否经过功能验证、数据安全验证，有完整的验证记录，系统访问权限控制完善，数据安全保障措施到位，满足临床试验数据存储、溯源需求。（3）检查是否有符合要求的独立区域储存试验用药物，储存环境满足试验用药物的温湿度要求，配备温湿度实时监测、记录设备，具备防盗、防潮、防混淆的管理措施。（二）伦理委员会监督检查要点1.伦理委员会组建合规性（1）检查伦理委员会组成符合法规要求，总人数不少于5人，包含医学、药学、统计学、法学专业人员，至少有1名非医药专业的独立委员、1名外单位委员，委员包含不同性别，符合利益冲突隔离要求。（2）检查建立完善的委员换届、利益冲突申报制度，所有委员每年完成不少于8学时的GCP及伦理审查培训，有完整的培训记录。2.审查流程合规性（1）检查所有临床试验（含初始研究、修正案、延续研究）均经过伦理审查批准后方可启动，不存在未经伦理审查开展试验的情况。审查类型符合要求，需要会议审查的项目未擅自转为快速审查，快速审查项目有完整的委员异议记录，存在异议的及时转为会议审查。（2）检查会议审查符合法定人数要求，参会委员人数超过半数方可召开，存在利益冲突的委员按要求回避，回避有完整记录，审查投票过程规范，审查意见明确（分为同意、修改后同意、不同意、终止试验四类），所有投票结果、审查意见有完整的书面记录，参会委员签字确认。（3）检查对试验方案变更、严重不良事件、年度跟踪审查、提前终止试验、结题等环节均按要求开展相应审查，审查记录完整，涉及知情同意书修改、方案重大变更的，均重新经过伦理审查批准后方可实施。（4）检查对涉及弱势受试者、人类遗传资源、高风险试验的项目，开展针对性专项审查，确认保护措施符合法规要求。3.档案与跟踪管理（1）检查伦理委员会建立独立的档案管理制度，所有伦理审查资料单独存放，保存期限不短于临床试验完成后5年，满足法规要求。（2）检查按试验风险等级确定跟踪审查频率，高风险试验跟踪审查频率不超过1年，低风险试验不超过5年，对试验过程中发生的重大不依从事件、严重不良事件及时开展审查，督促研究者落实整改，保障受试者安全。（三）临床试验专业组管理检查要点1.研究者资质与能力（1）检查主要研究者具备临床试验相关专业高级职称，熟悉GCP及试验方案，经过GCP培训考核合格，同期承担的在研药物临床试验项目不超过10项，投入试验的时间满足项目需求，不存在未经机构和伦理批准擅自变更主要研究者的情况。（2）检查专业组配备足够的研究团队，包含研究医师、研究护士、数据管理人员，分工明确，职责清晰，所有人员均经过GCP培训及对应项目的方案培训，有完整培训记录。2.试验方案执行（1）检查严格按照经伦理批准的试验方案开展试验，不存在擅自修改方案、不执行方案关键条款的情况，方案变更均经过伦理审查批准后方可实施。（2）检查严格按照方案的入选/排除标准筛选受试者，入组前完成所有要求的筛选检查，不存在虚构受试者、不符合标准受试者违规入组、拆分样本、重复入组、受试者编号混乱的情况。（3）检查所有试验操作严格按照SOP及方案要求开展，关键检查、随访按方案规定的时间窗完成，不存在漏做关键检查、擅自简化试验流程的情况，不存在将临床试验核心工作转包给无资质机构或人员的情况。3.安全性事件管理（1）检查所有不良事件（AE）均完整记录在原始病历中，记录AE的发生时间、严重程度、处理措施、转归情况，严重不良事件（SAE）按法规要求的时限（24小时内）报告给申办者、机构办公室、伦理委员会及省级药品监管部门，报告内容真实、完整，不存在漏报、迟报、瞒报情况。（2）检查发生SAE后及时对受试者采取必要的救治措施，随访至AE完全恢复或者稳定，有完整的随访记录，对与试验相关的安全性风险及时采取风险控制措施。（四）试验用药物管理检查要点1.接收与储存（1）检查专业组配备专职的试验用药物管理人员，所有试验用药物（含试验药、阳性对照药、安慰剂）接收时均核对信息，完整记录药物名称、规格、批号、有效期、数量、生产厂家、申办者信息，管理人员签字确认，记录完整可查。（2）检查储存条件符合试验用药物说明书要求，温湿度实时监测，有完整的温湿度记录，储存过程中温湿度超出规定范围的，及时采取补救措施，记录处置过程，评估对药物质量的影响，报告申办者。不合格、过期试验用药物单独隔离存放，有明确标识，防止混淆。2.分发与使用（1）检查严格按照试验方案要求的随机化顺序分发试验用药物，完整记录分发日期、数量、受试者编号、领取人员签字，不存在超额发放、向未入组人员发放试验用药物的情况。（2）检查破盲符合方案要求，发生紧急破盲的，及时记录破盲原因、破盲时间，报告申办者和伦理委员会，破盲记录完整。试验用药物使用后，使用者核对剂量、用法，记录使用情况，签字确认。3.回收与销毁（1）检查试验结束后剩余试验用药物、空包装全部回收，回收记录完整，回收数量与发放数量核对一致，不存在试验用药物去向不明的情况。（2）检查剩余试验用药物按要求由申办者回收或者按双方约定销毁，销毁过程有完整记录，有双方经办人签字，不存在试验用药物擅自流出临床试验机构、流入市场的情况。（五）原始记录与试验数据管理检查要点1.数据真实性与溯源性（1）检查所有试验数据均有对应的原始记录，原始记录来自医疗机构的正式诊疗文件（电子病历、门诊日志、检验检查报告、护理记录等），CRF表数据与原始数据一致，不存在不一致无合理解释的情况。（2）检查原始记录及时记录，完成操作后及时书写，研究者签字并注明日期，修改符合规范，采用划改方式，保留原记录清晰可辨，修改人签字注明日期，不存在刮擦、涂改、掩盖原记录的情况。不存在虚构数据、伪造检查报告、伪造签名、篡改数据、选择性丢弃异常数据的情况。2.电子数据管理合规性（1）检查电子数据管理系统权限控制完善，只有授权人员可以访问、修改数据，所有修改操作留有完整的稽查轨迹，记录修改人、修改时间、修改内容，原始数据保留不可删除。电子数据定期备份，备份存储安全，防止数据丢失、泄露。（2）检查EDC系统数据录入及时，数据疑问表及时解答、修改，有完整的疑问处理记录，所有数据锁定符合流程要求。3.知情同意与档案管理（1）检查知情同意书采用经伦理批准的版本，不存在使用未经批准版本的情况，知情同意在筛选前完成，由研究者和受试者本人签字，注明日期，无民事行为能力或者限制民事行为能力受试者由法定代理人签字，有合理理由，知情同意过程记录在原始病历中，研究者充分告知受试者试验相关的所有信息（包括试验目的、流程、风险、收益、补偿、权益等），不存在欺骗、诱导、强迫受试者参加试验的情况，知情同意书修改后，重新获得受试者知情同意，经伦理批准。（2）检查所有临床试验档案完整保存，保存期限不短于试验完成后5年，满足法规要求，涉及人类遗传资源样本采集、储存、利用的，符合《人类遗传资源管理条例》要求，经过审批备案，不存在违规对外提供人类遗传资源的情况。（六）受试者权益保障检查要点1.费用与补偿管理检查明确区分试验相关费用与常规医疗费用，试验相关的检查、药物、随访、交通等费用由申办者承担，不存在违规让受试者承担试验相关费用的情况，给受试者的补偿标准合理，不存在以高额补偿诱导高危人群、低收入人群参加试验的情况，补偿发放有完整记录，不存在克扣补偿的情况。2.特殊人群保护检查对孕妇、儿童、老年人、精神疾病患者、服刑人员等弱势受试者，制定了额外的伦理保护措施，符合法规要求，不存在侵害弱势受试者权益的情况。3.损害赔偿与投诉处理检查按要求购买了临床试验相关责任保险，明确了受试者损害赔偿流程，发生与试验相关的损害时，及时给予救治和赔偿，不存在拖延、拒绝赔偿的情况。建立畅通的受试者投诉渠道，所有投诉有完整的记录和处理结果，及时回复投诉人。4.试验终止后的保障临床试验提前暂停、终止时，及时告知受试者，安排受试者后续医疗随访，保障受试者的健康权益，有完整的随访记录。（七）合同管理与质量管控检查要点1.合同管理所有临床试验在启动前完成机构、申办者、研究者三方合同签署，合同明确各方的职责、费用、知识产权、损害赔偿责任、数据所有权、保密条款等内容，不存在口头协议、未签署合同就启动试验的情况。2.利益冲突防控所有参与临床试验的机构、委员、研究者均按要求申报利益冲突，机构和伦理委员会对利益冲突进行审查，存在利益冲突的人员按要求回避相关工作，不存在机构或研究人员接受申办者违规利益输送、影响试验公正性的情况。3.内部质量控制机构建立覆盖试验全过程的内部质控体系，对所有临床试验开展启动前质控、试验过程中质控（入组达到50%时至少开展一次，每6个月至少开展一次）、结题前质控，质控记录完整，发现问题及时督促整改，整改结果记录完整。机构配合药品监管部门的监督检查，配合申办者的监查、稽查，如实提供所有试验资料，不存在隐瞒问题、拒绝检查的情况。二、违规行为判定原则（试行）根据监督检查发现缺陷的严重程度，将缺陷分为严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷三类，在此基础上判定检查结果。（一）缺陷分级标准1.严重缺陷：指严重违反《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验机构管理规定》等法规要求，可能对受试者安全权益造成重大损害，或者对临床试验数据的真实性、可靠性、科学性造成颠覆性影响的缺陷，包括但不限于：（1）蓄意编造、虚构临床试验数据、受试者信息，伪造原始记录、检验检查报告，篡改试验数据，系统性造假的；（2）未经备案开展药物临床试验，超出备案专业范围开展试验，未经伦理审查批准启动临床试验的；（3）试验用药物管理混乱，导致试验用药物违规流出机构流入市场，或者错发药物造成受试者严重伤害的；（4）隐瞒、漏报严重不良事件，导致受试者伤害扩大，造成死亡、重度残疾等严重后果的；（5）严重违反知情同意要求，未获得知情同意即入组受试者，欺骗、强迫受试者参加试验，造成严重权益损害的；（6）擅自重大修改试验方案，不执行伦理批准的核心方案条款，导致试验结果完全不可靠的；（7）未经批准违规采集、保存、对外提供人类遗传资源，造成严重后果的；（8）拒绝、阻挠监督检查，隐瞒真实情况，销毁、篡改试验资料的；（9）其他严重违反法规，对受试者安全或试验数据真实性造成重大影响的缺陷。2.主要缺陷：指偏离法规要求，可能影响受试者权益或者试验数据可靠性，尚不构成严重缺陷的缺陷，包括但不限于：（1）备案信息虚假不实，主要研究者超出同期在研项目数量限制，未经批准变更主要研究者未备案的；（2）伦理委员会组建不符合法规要求，审查流程不规范，应当会议审查的项目违规转为快速审查，未按要求开展跟踪审查，利益冲突未按要求回避，无完整记录的；（3）机构未设置独立的管理部门，专职管理人员数量不满足要求，核心管理制度、SOP缺失，未根据最新法规更新的；（4）试验方案执行存在系统性偏差，不符合入组标准的受试者入组比例超过5%无合理解释，超过10%的关键检查项目漏做，未按方案要求操作的；（5）试验用药物储存温湿度长期不符合要求，未采取补救措施，回收销毁记录不全，数量核对不符，试验用药物去向不明的；（6）原始数据溯源性差，CRF数据与原始记录不一致比例超过5%无合理解释，电子数据没有完整稽查轨迹，无法追溯修改过程的；（7）知情同意不规范，使用未经伦理批准的知情同意书版本，知情同意签署时间晚于筛选检查，无合理理由代签知情同意书的；（8）严重不良事件漏报、迟报，未造成严重后果的；（9）未按要求开展内部质控，质控环节缺失，发现问题不整改，不配合申办者监查稽查的；（10）未签署试验合同即启动试验，利益冲突未申报未回避的；（11）其他偏离法规要求，影响受试者权益或试验数据可靠性的缺陷。3.一般缺陷：指偏离法规要求，但情节轻微，不影响受试者安全权益，也不影响试验数据真实性可靠性的缺陷，包括但不限于：（1）个别次要记录不规范，个别次要数据修改不符合要求，不影响数据真实性的；（2）个别人员未及时完成年度GCP培训，不影响试验开展的；（3）非关键设施设备校准记录不全，不影响试验结果准确性的；（