ANCA相关性血管炎发病机制见解与治疗进展总结2026

ANCA相关性血管炎发病机制见解与治疗进展总结2026对抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）的理解取得的进展，已影响治疗策略和疾病监测方法。虽然传统疗法仍是护理的基础，但引入靶向生物制剂、补体通路抑制剂和新兴细胞治疗方法，拓宽了治疗选择范围，以最小化不良反应、减少糖皮质激素需求并增强疾病控制。然而，许多患者仍面临频繁复发、进行性组织损伤以及生活质量的慢性损害。现有的缓解定义低估了持续的疾病活动和影响，残留症状的解读具有挑战性，尤其是在缺乏明显炎症的情况下。人们日益关注个性化管理，以解决这些局限性。通过使用生物标志物，可以更准确地预测复发风险、区分活动性疾病与残留损伤，并指导治疗强度。如今，有效的长期护理需要抑制疾病活动，并仔细管理与治疗相关的并发症、合并症风险以及患者体验到的结局。优化AAV的护理，将取决于将治疗创新与对患者最重要的结局（包括持久缓解、功能恢复和改善的日常幸福感）相结合的持续关注。Part1｜概述AAV是一种主要影响小血管的自身免疫性炎症性疾病。除作为诊断、分类和监测工具外，ANCA亚型蛋白酶3-ANCA（PR3-ANCA）和髓过氧化物酶-ANCA（MPO-ANCA）还会通过激活血管周围中性粒细胞参与发病机制，导致坏死性血管炎，并最终造成终末器官损伤。AAV常见于鼻窦和鼻腔、肺、肾脏、皮肤及神经系统，包含3种亚型：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA）。历史上，对三种动脉炎形式的识别是基于20世纪30年代至50年代尸检中获得的明显临床特征和病理发现。早期研究区分了具有系统性动脉炎性肺病变和广泛坏死性肾小球肾炎的患者，以及具有系统性动脉炎但无显著肾小球或肺部受累的患者，这对应于现在诊断为结节性多动脉炎（PAN）的情况。GPA、MPA和EGPA作为寡免疫性小血管炎的当前定义，由1993年和2012年的教堂山共识会议（CHCC）制定并修订。2022年，美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布了更具近期性的、基于数据的GPA/MPA和EGPA分类标准。此外，欧洲药品管理局基于先前的ACR标准和CHCC定义，开发了一种针对原发性系统性血管炎的流程，以促进数据驱动的分类标准。尽管2022年的分类标准显示出较高的特异性和敏感性，但诊断标准尚未制定，AAV的及时诊断仍然具有挑战性。最近的一项分析纳入了来自6个欧洲国家的3868名AAV患者的数据，结果显示，无论使用何种具体标准，这些AAV亚分类对准确诊断和患者预后均具有较高的预测价值。全基因组关联研究（GWAS）发现，遗传变异与ANCA亚型（PR3或MPO-ANCA）的关联比与临床表型（GPA或MPA）的关联更密切。仅使用ANCA血清型即可与2022年ACR/EULAR标准对GPA和MPA均达成高度一致，但过程要简单得多。诊断标准的制定和广泛应用是研究议程的重要组成部分。Part2｜发病机制遗传学免疫耐受的破坏是AAV发病机制的核心，遗传、表观遗传和环境因素都可能参与这一过程。候选基因关联研究随后通过全基因组关联研究（GWAS）已确定了与疾病发病相关的特定基因位点。Lyons等人证明，在AAV中，最强的遗传关联与ANCA特异性而非临床表型相关。PR3-ANCA与人类白细胞抗原（HLA）-DP、SERPINA1（蛋白酶抑制剂α1抗胰蛋白酶的基因）和PRTN3（自身抗原蛋白酶3的基因）相关，而MPO-ANCA与人类白细胞抗原-DQ（HLA-DQ）基因相关。此外，HLA等位基因与AAV的严重程度（HLA-DRB1*04:02）、预后（HLA-DRB1*04:05）和复发（DPB1*04:01）相关。进一步的遗传关联已在与T细胞激活相关的候选基因（如PTPN22和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4））以及补体激活相关的研究中被报道。在EGPA中，一项全基因组关联研究（GWAS）确定了11个相关位点，并且更重要的是，揭示了ANCA阳性与ANCA阴性疾病之间的遗传和临床差异，尤其是在HLA-DQ相关性方面。ANCA阳性EGPA是一种嗜酸性粒细胞增多的自身免疫性疾病，其临床特征和HLA-DQ关联与MPO-ANCA相关性MPA和GPA相似；而ANCA阴性EGPA可能起源于黏膜或屏障功能障碍，并与嗜酸性粒细胞哮喘存在共同关联。MPO-ANCA相关性EGPA与MPA之间的共同HLA-DQ关联提示可能存在共同的遗传起源，但这些疾病的遗传和致病复杂性超出了这种重叠范围。B细胞对MPO或PR3抗原的免疫耐受丧失，导致T细胞和B细胞自身再激活，是AAV的核心致病机制。在AAV临床症状出现之前检测到ANCA，提示疾病早期阶段即发生免疫耐受丧失。已提出多种假说来解释对PR3和MPO的免疫耐受丧失，包括凋亡中性粒细胞清除受损、调节性B细胞功能障碍以及导致中性粒细胞胞外陷阱（NETs）过度释放和分子模拟的慢性感染。ANCA在AAV发病中的致病作用已得到支持，包括MPO基因敲除小鼠接种MPO后出现新月体性肾小球肾炎；ANCA在纤维样坏死区域与其靶抗原共定位；临床上，有少数报道显示母亲MPO-ANCA阳性的新生儿发生肺肾综合征的病例。T细胞AAV中的T淋巴细胞反应涉及不同的途径：Th1细胞通过产生干扰素γ、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素（IL）-2，驱动促炎活性，并在GPA中促进肉芽肿形成；而辅助性T细胞2型（Th2）细胞通过产生IL-4和IL-13，促进B细胞生成ANCA。此外，循环调节性T细胞（Tregs）数量减少会加剧针对自身抗原（如MPO和PR3）的免疫反应。Th17细胞会刺激中性粒细胞向炎症部位募集，进一步放大组织损伤。在小鼠减缓型新月体性肾小球肾炎模型中，效应CD4+细胞耗竭可抑制效应细胞浸润而不改变ANCA滴度，而缺乏B细胞的无ANCA小鼠仍会发展为严重新月体性肾小球肾炎，这凸显了CD4+细胞在促进AAV疾病中的重要性。在临床环境中，多项病例报告已证实T细胞在AAV中的重要作用，这些病例涉及接受免疫检查点抑制剂治疗基础恶性肿瘤的患者。通过阻断PD-1和CTLA-4，这些抑制剂移除了T细胞的抑制信号，从而增强了T细胞的活化。因此，部分患者在接受这种治疗后随后出现了AAV。补体和中性粒细胞补体系统激活，特别是通过旁路途径和C5a受体（C5aR）信号传导，在AAV中的炎症过程中起主要驱动作用。在小鼠模型中，使用眼镜蛇毒因子清除补体或给予抗-C5抗体，可防止输注抗-MPO免疫球蛋白（Ig）G后发生ANCA-相关性肾小球肾炎；C5aR缺陷的小鼠也类似地免受坏死性肾小球肾炎的侵害。此外，缺乏B因子和C5因子但不缺乏C4因子的小鼠未发生新月体性肾小球肾炎，这强调了补体旁路途径在AAV中比经典/凝集素途径更为重要。C5a对中性粒细胞的致敏作用可诱导ANCA抗原易位至细胞膜，从而促进ANCA结合。ANCA与Fc受体交联后，会激活中性粒细胞，引发呼吸爆发和脱颗粒，并释放组织因子、细胞因子、补体固有蛋白及含微粒的NETs。这一过程导致内皮细胞损伤、凝血系统激活以及补体旁路途径系统的正反馈激活。最近的研究结果表明，补体激活可能在EGPA中发挥作用。在一项最近的研究中，EGPA患者的抗-C5aR抗体水平低于健康对照组，且抗-C5aR水平降低与1年内复发可能性更高相关。临床研究还提供了证据，表明经典途径激活会导致C4和C5b-9终末攻击复合物在肾小球和血管壁沉积。在需要肾脏替代治疗或死亡的92%的AAV患者中，检测到血清C3和C4水平降低的组合情况。这些研究结果强调了未来疗法中除旁路途径外更广泛靶向补体系统的重要性。嗜酸性粒细胞EGPA具有独特的致病性和临床特征，使其与GPA和MPA区别开来。EGPA中炎症的主要驱动因素是嗜酸性粒细胞增多，这源于Th2细胞的显著激活，通过产生包括IL-4、IL-5和IL-13在内的细胞因子。IL-5促进骨髓中嗜酸性粒细胞的成熟，促进其迁移，并通过与嗜酸性粒细胞上的IL-5受体结合来增强其在外周组织中的存活。EGPA中也观察到Th17/Treg比例升高，这有助于IL-5的分泌。此外，CD4⁺T细胞可抑制嗜酸性粒细胞凋亡，而Th1活化会增加干扰素分泌并促进肉芽肿形成。外周血2型固有淋巴细胞和血清IL-33浓度升高与EGPA的疾病活动度相关，提示升高的血清IL-33水平可能作为EGPA活动性血管炎的标志物。嗜酸性粒细胞可分泌多种介质，这些介质会参与组织损伤，包括嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素和主要碱性蛋白，以及成纤维细胞生长因子。最后，体液免疫系统在EGPA中也发挥着重要作用，这不仅体现在40%~50%的EGPA患者中观察到抗-MPO抗体滴度较高，还体现在IgE-和IgG4-富集浆细胞水平升高。Part3｜临床特征流行病学过去十年间，AAV所有三个亚组的发病率均有所上升，受影响患者的平均年龄也随之增加。最近的一项分析显示，欧洲国家和美国的MPA和GPA发病率从20世纪80年代的每百万人1.5~2.7例上升到过去十年的每百万人24.7~33.0例。这种变化可能归因于对这些疾病的认识提高，尤其是在老年人群中，这得益于指南的更好传播以及ANCA检测的更广泛应用。在中国和日本，MPA比GPA更为常见，而EGPA在这三种疾病中总体上是最罕见的。临床表现AAV的临床表现极为多样，从仅累及1个器官的局部疾病到危及生命的弥漫性肺泡出血或快速进展性肾小球肾炎不等。GPA除血管炎外，还以肉芽肿性炎症为特征，几乎总是累及上呼吸道和下呼吸道，而MPA则无肉芽肿。肾脏受累在MPA中更为常见，但各亚型的肾脏组织病理学相似，尽管MPA中的慢性化/纤维化通常更为严重。EGPA有着独特的临床病程，其特征是哮喘控制不佳、外周血嗜酸性粒细胞增多和全身炎症三联征。AAV的特征是产生针对中性粒细胞胞质成分的抗体：PR3-ANCA在90%以上的GPA患者中存在，而MPO-ANCA抗体在60%~80%的MPA病例和约40%的EGPA病例中可检测到。图1展示了不同亚型AAV随时间变化的临床表现。活动性表1列出了已发表的AAV试验中使用的临床评估工具。伯明翰血管炎活动度评分（BVAS）是评估AAV患者疾病活动度最广泛认可和验证的工具，尤其在临床试验中。BVAS最初于1994年开发，后于1997年和2008年得到验证。该评分系统基于过去4周内可归因于活动性血管炎的症状，对9个器官系统中的56项临床指标进行评估，这些系统包括全身、皮肤、黏膜/眼睛、耳鼻喉（ENT）、胸部以及心血管、腹部、肾脏和神经系统。各项指标根据其是新发症状还是持续症状进行评分，分数越高表示疾病越严重或活动性越强。BVAS与医生全球评估、治疗升级决策、生活质量指标、炎症标志物（例如，C反应蛋白）、5因子评分（FFS）、血管炎损伤指数（VDI）以及短期和长期死亡率均显示出强相关性。评分是临床试验中定义缓解和复发的核心标准。缓解通常被定义为BVAS评分为0至1（无主要器官受累且轻微活动有限），尽管一些研究还纳入了其它因素，如糖皮质激素剂量减少、肾功能改善或炎症标志物水平下降。一种改良版本——韦格氏肉芽肿BVAS（BVAS/WG）——专门针对GPA开发，并对与GPA相关的某些器官特异性评估进行了细化。尽管BVAS和BVAS/WG在AAV研究中的标准化疾病评估中仍是必不可少的工具，并为临床评估提供了全面的框架，但要确保其可靠和有效使用，需要适当的培训和经验。此外，BVAS/WG可能与生物标志物的相关性不高，可能受到慢性损伤相关症状的干扰，并且在不同AAV亚型和器官系统中的表现存在差异。还有一种儿科版本（PVAS）可供使用。损伤AAV的慢性炎症特性，加上治疗相关的毒性和合并症，可能导致不可逆的长期损伤。VDI是评估此类损伤最广泛使用的工具。它包含64个非加权项目，涵盖11个器官系统。这些项目仅在持续时间超过3个月时才被记录，无论其原因是疾病还是治疗相关。疾病早期较高的VDI评分（尤其是在前3个月内＞5分）与死亡风险增加相关。然而，VDI存在局限性：它无法区分损伤的类型或严重程度，例如传导性听力损失与感音神经性听力损失之间的差异，或心脏功能障碍的程度。糖皮质激素毒性指数（GTI）是通过多学科努力开发的，旨在捕捉长期使用糖皮质激素所产生的累积损害。尽管该指数并非特异性针对AAV，但它提供了随时间推移糖皮质激素相关毒性的综合评估指标。它已被许多风湿病学领域的随机对照试验（RCTs）采纳为关键次要结局指标，包括ADVOCATE试验。预后在预后方面，最广泛使用的工具是FFS，最初是为PAN和EGPA开发的，后来扩展以包含GPA和MPA。年龄超过65岁、存在心脏或胃肠道受累、肾功能不全以及无耳鼻喉疾病等因素与更高的5年死亡率相关，死亡率范围为9%（FFS=0）至40%（FFS≥2）。对于肾脏结局，ANCA肾脏风险评分结合组织学特征与基线估算的肾小球滤过率（eGFR），以预测终末期肾病的36-月风险，为AAV患者的长期肾脏预后提供了一个经过验证且实用的工具。患者报告的结局评估患者报告的结局对于全面了解AAV的影响至关重要，因为患者的视角往往与医生的视角不同。大多数用于AAV研究的工具并非疾病特异性，例如患者报告结局测量信息系统（PROMIS）、SF-36、患者整体评估（PtGA）、疲劳严重程度量表（MFI-20）、健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）、欧洲五维健康量表（EQ-5D）和COMPASS31。在这些量表中，仅SF-36以及在较小程度上HAQ-DI和EQ-5D已被在AAV试验中评估。最近，针对AAV开发了AAV患者报告结局（AAV-PRO），通过29个项目和6个领域评估症状、对日常生活的影响以及整体健康状况。AAV-PRO与以患者为中心的指标（如SF-36和抑郁评分）相关，但与基于临床医生的工具（如BVAS或VDI）无关，这凸显了其在补充传统临床终点方面的价值。合并症AAV患者面临多种并发症的高风险，包括心肌梗死、心肌炎及随后的心力衰竭、中风、慢性肾脏病（CKD）、骨质疏松、恶性肿瘤和严重感染。这些风险源于自身免疫过程的直接作用，导致内皮损伤和动脉粥样硬化加速；合并症如糖尿病和高血压；以及血管炎本身和免疫抑制治疗长期使用所造成的损害。严重感染是治疗第1年死亡的主要原因，而由于继发性免疫缺陷导致的反复感染现已成为AAV患者B细胞耗竭治疗的常见并发症。AAV患者发生心血管事件的风险高出65%，中风风险最高可达8.5倍，且这两种风险在诊断后的第1年最为显著。此外，传统的心血管风险因素（如糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖）在AAV患者中的发生率比普通人群高10倍。这些合并症会形成恶性循环，进一步增加心血管疾病和CKD的风险。毫不意外，近期的EULAR和KDIGO关于AAV的指南强调，对这些患者积极监测和管理合并症至关重要，包括对接受环磷酰胺治疗的患者进行年度尿液监测，在糖皮质激素负担较高的病例中考虑使用阿伐可泮，并对传统代谢综合征危险因素采取更积极的管理措施。Part4｜监测临床如前所述，BVAS仍是AAV试验中评估疾病活动度最广泛使用的工具。临床上，高达90%的GPA或MPA患者ANCA阳性。诱导治疗后达到ANCA阴性可降低长期复发风险。在57例接受利妥昔单抗治疗2年的PR3阳性患者中，达到PR3阴性或PR3滴度较基线至少降低50%与更长的无复发生存期相关。持续阳性或升高的ANCA水平、诊断时的PR3-ANCA亚型、耳鼻喉疾病的存在以及更好的肾功能与复发风险增加相关，尽管其预测价值仍有限。一项评估ANCA滴度在预测AAV复发诊断价值的荟萃分析发现，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）或间接免疫荧光法检测，其敏感度为0.70，特异度为0.66，其中ELISA的表现略好一些。尽管复发风险与ANCA相关，但ANCA是一种不敏感的生物标志物，连续检测ANCA以指导治疗的效用仍有争议。生物标志物人们对非侵入性标志物的关注日益增加，这些标志物可反映疾病活动度，并可能改善（尤其是肾脏）复发的预测。多项研究已评估了各种B细胞亚群（例如CD5+和IgD−CD27−CD38−

B细胞）在AAV疾病活动度和肾脏受累中的作用。在两项利妥昔单抗维持缓解的临床试验中，考察了B细胞作为AAV生物标志物的应用。在MAINRITSAN2（系统性ANCA相关性血管炎中使用利妥昔单抗维持缓解）试验中，接受根据CD19+

B细胞计数调整剂量的利妥昔单抗治疗的患者与接受固定方案给药的患者，其复发率相似。相比之下，MAINTANCAVAS试验发现，根据CD20+B细胞重建调整利妥昔单抗剂量与ANCA指导治疗相比，复发次数更少。补体成分C3a和C5a是补体旁路途径的核心组成部分，在活动性AAV中其水平升高，可驱动中性粒细胞的活化和募集。活动性疾病期间可见血清C5a、C5b-9及B因子水平升高，而尿液中C5a水平可较缓解期升高达19倍。较低的血清C3基线水平与较差的长期肾脏和整体预后相关。可溶性CD163（sCD163）是M2型巨噬细胞活化的标志物，与活动性肾血管炎相关，即使在组织学上看似未受累的肾小球中也可检测到。同样，尿单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是一种参与单核细胞募集的趋化因子，与疾病活动度和慢性肾脏损伤均相关。sCD163与MCP-1的联合检测可提高对早期或轻度肾脏复发的敏感性。此外，尿液中的CD4⁺T细胞已成为肾脏复发的有前景的预测指标，在指导监测策略方面具有高特异性和潜在的临床应用价值。Part5｜标准治疗AAV的治疗分为两个阶段：诱导缓解和维持缓解（见表2）。前者通常包括糖皮质激素联合环磷酰胺、利妥昔单抗或两者联用，可选择性加用阿伐可泮。缓解期维持治疗需长期使用利妥昔单抗或硫唑嘌呤以预防复发。环磷酰胺和利妥昔单抗在AAV患者中的有效应用，支持了B细胞在该疾病发病机制中的关键作用。多项指南均将这两种药物推荐为一线治疗方案。快速清除循环中的B细胞与AAV获得缓解相关。相反，在缓解期间持续ANCA阳性和浆母细胞水平升高可能提示复发风险增加。环磷酰胺环磷酰胺是一种烷化剂，对B细胞具有抑制作用，其有益应用已在诱导缓解治疗和维持缓解治疗的两个阶段得到证实。该药物可作为间歇性脉冲给药3至6个月，或较少见地口服给药。环磷酰胺累积剂量越高，复发率越低，从治疗开始起的生存获益可维持长达5年。此外，脉冲式环磷酰胺诱导缓解的速率与每日口服给药相似，但累积剂量更低，副作用更少。与甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等其它药物相比，环磷酰胺在缓解期至少具有同等疗效，在诱导期对霉酚酸酯具有优势，复发次数更少，尤其是在PR3-ANCA亚组中。环磷酰胺最令人担忧的是其相对较高的不良反应发生率、长期癌症风险和不育问题。因此，在65岁及以上的患者中，使用6个固定剂量的500mg静脉注射方案与标准治疗具有相似的缓解率，但副作用更少。利妥昔单抗利妥昔单抗的疗效与环磷酰胺在RAVE（利妥昔单抗在AAV）试验中相当，该试验直接比较了这两种治疗诱导缓解的效果，在复发性AAV患者中观察到更大的获益。RITUXVAS（利妥昔单抗与环磷酰胺在AAV中的比较）试验针对肾病更严重的患者，将利妥昔单抗联合小剂量静脉环磷酰胺与常规剂量环磷酰胺进行比较，发现两者在疗效和安全性方面无差异。固定间隔、重复利妥昔单抗治疗对复发风险的影响在MAINRITSAN和RITAZAREM（AAV维持中利妥昔单抗与硫唑嘌呤的对比）研究中进行了评估。两项试验均发现，与硫唑嘌呤相比，利妥昔单抗在2年内的复发率更低，但在停药后，利妥昔单抗治疗组的复发风险有所增加。当前指南建议利妥昔单抗的使用时长为2至4年，具体取决于预估的复发风险。但由于一旦停用利妥昔单抗，复发风险便会回升，且多重感染和体液免疫缺陷的风险不断增加，一种新的方法正在形成：通过评估复发风险及复发后果，并进行密切监测，以个体化缓解期治疗方案，从而最小化利妥昔单抗的暴露。随着利妥昔单抗已成为诱导治疗的默认免疫抑制剂，关于低剂量环磷酰胺的额外价值仍存在持续争议，尤其是在伴有急性肾损伤的肾炎患者中。虽然RITUXVAS试验中测试了这种联合方案，但未与利妥昔单抗单独治疗进行比较。观察性研究提示该联合方案具有较高的疗效率，并可减少糖皮质激素的暴露。ENDURRANCE-1试验（利妥昔单抗在AAV中探索持久缓解）将比较利妥昔单抗联合治疗与单独使用利妥昔单抗的效果，两组患者均根据B细胞和ANCA状态接受维持性利妥昔单抗治疗（NCT03942887）。一项大型回顾性调查发现，利妥昔单抗比非利妥昔单抗方案更容易导致感染和反复感染。结合对低丙种球蛋白血症和复发的担忧，这正在推动替代缓解维持策略的发展。虽然利妥昔单抗在MPA和GPA中的应用已得到广泛研究，但在EGPA中缺乏高质量的随机对照试验数据。一项回顾性队列研究显示，41例患者接受利妥昔单抗治疗后，临床改善率较高，且对泼尼松龙的需求有所降低。一项纳入171例利妥昔单抗治疗患者的系统性文献综述报告了类似结果，同时发现ANCA阳性患者对利妥昔单抗的反应往往优于ANCA阴性患者。值得注意的是，两项研究中的大多数患者均患有难治性或复发性疾病。REOVAS（嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多血管炎相关血管炎中利妥昔单抗的研究）是首项随机、对照、双盲试验，旨在评估利妥昔单抗与环磷酰胺作为EGPA患者诱导治疗的疗效。研究对象根据其FFS进行分层，并接受两种治疗方案：一种是14天内给予2g利妥昔单抗，另一种是9次500至600mg的环磷酰胺脉冲治疗。结果显示，两组的复发率和平均每日糖皮质激素剂量具有可比性。然而，利妥昔单抗组在第180天和第360天的健康评估问卷（HAQ）评分以及第360天的VDI评分有改善趋势。REOVAS研究的长期结果（中位随访45个月）显示疗效相似。但在ANCA阳性患者中，利妥昔单抗与更好的无复发生存相关。美泊利珠单抗考虑到IL-5在EGPA中的重要作用，FDA批准的首款专门用于治疗EGPA的药物是美泊利珠单抗(mepolizumab)，这是一种针对IL-5α亚基的人源化单克隆抗体（mAb）。MIRRA研究是一项多中心、双盲、Ⅲ期试验，纳入了复发性或难治性非器官危及性EGPA患者，这些患者接受了300mg美泊利珠单抗或安慰剂治疗，持续52周。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受美泊利珠单抗治疗的患者缓解率更高，复发更少，所需平均每日糖皮质激素剂量更低，无论其MPO状态或疾病表型如何。美泊利珠单抗的疗效在MANDARA试验中得到了IL-5受体抑制剂——贝纳利珠单抗（Benralizumab）（30mg，每4周一次）的复制。该试验发现，除贝纳利珠单抗组在第48周时嗜酸性粒细胞减少更显著且完全停用口服糖皮质激素的比例更高外，美泊利珠单抗组与贝纳利珠单抗组之间无其它差异。MIRRA和MANDARA的长期暴露研究均证实，使用这些药物12个月后仍能持续获益。MIRRA和MANDARA研究聚焦于EGPA中患病率较高且疾病活动度不严重的患者，这些药物在严重活动性疾病中的数据尚属空白。E-Merge研究是一项正在进行的随机、对照、双盲III期试验，旨在评估美泊利珠单抗与环磷酰胺/硫唑嘌呤在无论疾病严重程度如何的EGPA患者中的疗效（NCT05030155）。贝纳利珠单抗除美泊利珠单抗外，目前还有2种其它经FDA批准的基于IL-5的嗜酸性粒细胞性哮喘治疗药物正在用于EGPA的临床研究中。瑞利珠单抗‌（Reslizumab）是一种静脉注射的IL-5单克隆抗体，在一项纳入10例EGPA患者的小型开放标签研究中，与每日口服糖皮质激素用量的显著减少相关。贝纳利珠单抗是一种靶向IL-5α受体的单克隆抗体，在一项双盲、III期、随机非劣效性试验中，与美泊利珠单抗相比，用于评估非器官危及性EGPA患者。MANDARA研究的结果表明，在52周后，贝纳利珠单抗在复发或难治性EGPA患者缓解诱导方面不劣于美泊利珠单抗。试验的2年扩展阶段也观察到了类似的结果。特别值得注意的是，与2022年ACR/EULAREGPA分类标准不同，纳入已发表的IL-5抑制剂临床试验的患者，在入组时并不需要提供血管炎的证据。Part6｜新的治疗靶向B细胞奥法木单抗奥法木单抗是一种全人源I型抗-CD20单克隆抗体，靶向CD20上一种独特的胞外表位。与利妥昔单抗相比，它表现出更慢的解离动力学（更低的“解离率”）和更强的补体激活潜力，从而产生更强的细胞毒性作用，尤其在CD20表达水平较低的病例中效果显著。一项包含8例AAV患者（包括EGPA、MPA和GPA）的病例系列研究，描述了奥法木单抗的疗效和安全性特征。在这项研究中，奥法木单抗、糖皮质激素和低剂量环磷酰胺联合使用产生了与其它队列中观察到的相似的血清学和临床反应。有趣的是，在8例接受奥法木单抗治疗的患者中，一例GPA患者曾对利妥昔单抗发生过过敏性输液反应，另一例EGPA患者曾接受过利妥昔单抗治疗。奥妥珠单抗奥妥珠单抗是一种II型抗-CD20人源化单克隆抗体，对组织CD20+细胞具有高亲和力，目前正在II期OBIVAS（奥妥珠单抗用于AAV）临床试验中与利妥昔单抗（NCT05376319）进行对比评估。奥妥珠单抗治疗在滤泡性淋巴瘤中显示出优于利妥昔单抗的效果，其在狼疮性肾炎的3期试验中也证实了对标准治疗的优越性。奥妥珠单抗已在两项小型队列中成功应用，这些队列包括对利妥昔单抗不耐受或对标准治疗反应不足的AAV患者.靶向BAFF/APRIL贝利尤单抗B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）是两种重要的细胞因子，可促进B细胞成熟、存活和抗体分泌。BAFF已被贝利尤单抗成功靶向，贝利尤单抗是一种经FDA批准用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎的疗法。贝利尤单抗在AAV中的应用在BREVAS（贝利尤单抗在AAV缓解期）试验中得到了评估。该试验将贝利尤单抗与安慰剂进行比较，两者均以硫唑嘌呤为背景药物，用于维持缓解状态。尽管贝利尤单抗与硫唑嘌呤联用未降低复发风险，但两组均经历了较少的事件，这可能影响了对贝利尤单抗疗效的评估。有趣的是，在这项试验中，接受利妥昔单抗诱导治疗及随后贝利尤单抗治疗的患者均未出现复发。这一观察结果促使研究者在正在进行的COMBIVAS试验（NCT03967925）中探讨利妥昔单抗与贝利尤单抗联合应用的方法。泰它西普跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子‌（TACI）是一种能结合BAFF和APRIL的受体。与健康对照组相比，AAV患者（包括缓解期）的CD19⁺细胞和未成熟B细胞上TACI的表达水平升高。泰它西普可与BAFF和APRIL结合，阻止它们与其跨膜受体（包括TACI）相互作用。基于一项2b期研究，该药物已在中国获批用于治疗狼疮。目前，它正在中国一项名为TTCAZAREM的正在进行的研究中接受评估，以评估其AAV中维持缓解的潜力，研究中将泰它西普与硫唑嘌呤进行比较（NCT05965284）。PovetaciceptPovetacicept是一种增强型双APRIL和BAFF抑制剂，其对B细胞群的抑制作用强于其它TACI-Fc融合蛋白以及CD20-、APRIL-或BAFF-选择性药物。目前，它正在一项开放标签的RUBY-3（Povetacicept在自身抗体相关性肾小球疾病中的应用）研究中接受评估，该研究旨在探讨其在自身抗体相关性肾小球疾病中的应用，但不包括AAV肾炎患者（NCT05732402）。RCT-18和阿塞西普RCT-18和阿塞西普是融合蛋白，可中和BAFF和APRIL。它们已在多种情况下（包括狼疮和类风湿关节炎）进行了评估，但尚未在AAV的临床试验中进行测试。靶向浆细胞硼替佐米硼替佐米是一种已获批用于多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，可选择性地清除高免疫球蛋白合成的浆细胞。其作用机制涉及阻断抗凋亡核因子κB（NF-κB）通路的激活，并干扰内质网内的蛋白质稳态。这会导致错误折叠蛋白质的积累，最终诱导细胞凋亡。由于浆细胞具有异常高的抗体产生率，它们对蛋白酶体抑制尤为敏感。临床前研究已证明硼替佐米在自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮）中的潜在应用，在小鼠模型中，它可阻止肾小球肾炎的发展。同样，在AAV的小鼠模型中，硼替佐米显著减少了MPO特异性浆细胞，从而降低了MPO-ANCA水平，并减轻了肾小球肾炎。尽管临床数据仍然有限，但有一份病例报告描述了一例难治性PR3-AAV患者，在接受一疗程硼替佐米治疗后，肾病获得持续缓解，从而得以停用糖皮质激素。尽管潜力巨大，但其在自身免疫性疾病中的广泛应用可能受到安全性特征的限制，尤其是疼痛性周围神经病变的发生率较高（>30%），不过使用低于肿瘤学中所用的剂量可能会降低这一风险。达雷妥尤单抗标准免疫抑制疗法的疗效有限，部分原因是长寿浆细胞持续存在，而这些细胞不受常规治疗的影响。这些细胞由于缺乏CD20表达，且能够在骨髓中的特定微环境中存活，从而逃避了靶向作用。持续产生ANCA的这些浆细胞会持续推动自身免疫过程。靶向在长寿浆细胞上高表达的CD38分子，可能是一种有效的治疗策略。达雷妥尤单抗是一种抗-CD38单克隆抗体，已获批用于多发性骨髓瘤治疗，在系统性红斑狼疮、溶血性贫血和免疫性血小板减少症中也显示出成功应用。近期文献报道了3例严重难治性AAV患者，通过达雷妥尤单抗联合治疗获得成功缓解。靶向补体伊普可泮除阿伐可泮外，AAV治疗管线中还有多种其它针对补体的治疗方法正在临床研究中。伊普可泮是一种口服补体因子B抑制剂，靶向补体旁路途径，已获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿和IgA肾病。与阿伐可泮类似，伊普可泮目前正在一项正在进行的2期研究（NCT06388941）中接受评估，该研究调查其与利妥昔单抗联合用于AAV患者诱导缓解和维持治疗的疗效。塔普鲁米塔普鲁米（Tarperprumig）是一种口服的P因子抑制剂，是旁路途径激活的辅助因子。一项针对AAV的塔普鲁米II期试验已近期启动（NCT07160608）。韦洛利单抗韦洛利单抗（Vilobelimab）（IFX-1）是一种嵌合型IgG4κ抗体，靶向C5a，已获批用于治疗COVID-19诱发的急性呼吸窘迫综合征。该药物在两项2期研究中接受评估，其中规模最大的一项纳入了57名受试者，研究结果待发表（NCT03895801）。依库珠单抗值得注意的是，依库珠单抗是一种针对补体成分C5的重组人源化单克隆抗体，已用于多种适应症，包括非典型溶血性尿毒症综合征和灾难性抗磷脂综合征。它曾在一个2期临床试验中接受评估，但该试验随后被撤回（NCT01275287）。靶向T细胞阿巴西普尽管T细胞功能障碍会导致免疫耐受的破坏、ANCAB细胞活化，并直接造成组织损伤，但针对T细胞的治疗药物研发进展有限。一项涉及20例非重度复发性GPA患者的初步研究显示，接受阿巴西普（CTLA4-Ig）治疗的患者中，90%出现疾病改善，80%在2个月内达到缓解。ABROGATE试验是一项3期临床研究，共纳入65名复发性GPA且具有类似临床特征的患者，接受阿巴西普或安慰剂治疗12个月。结果显示，接受阿巴西普治疗的患者中62%出现治疗失败，接受安慰剂治疗的患者中68%出现治疗失败。‌乌司奴单抗通过34例AAV患者肾活检样本的单细胞转录组分析，证明了Th17轴在AAV中的作用，该分析将促炎性、细胞因子产生型CD4+和CD8+

T细胞确定为关键致病特征。这一发现随后促使研究团队对队列中4名患者使用靶向IL-12/23的单克隆抗体——‌乌司奴单抗（ustekinumab）进行治疗，疗程为24周，最终取得了成功。与健康对照组相比，28例急性AAV患者的血清IL-17A和IL-23水平显著升高。IL-23水平较高的患者，其疾病活动度（以BVAS评分衡量）高于IL-23水平较低的患者。这些研究结果表明，Th17轴（特别是IL-23）在介导AAV严重程度方面发挥作用；然而，其临床意义应在随机试验中进行评估。阿仑单抗全淋巴细胞耗竭性抗-CD52抗体阿仑单抗(Alemtuzumab)可长期减少CD4+

T细胞，已被批准用于多发性硬化的治疗。一项剂量范围试验在难治性AAV患者中显示出有限的疗效。靶向嗜酸性粒细胞除了在EGPA中日益扩大的IL-5抑制剂应用外，还有几种长效单克隆抗体正在接受研究。德莫奇单抗德莫奇单抗(Depemokimab)是一种每年两次给药的IL-5抑制剂疗法，已被证明可降低重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的急性加重年发生率，同时减轻伴鼻息肉的慢性鼻窦炎负担。德莫奇单抗正在针对非重度EGPA患者开展III期临床试验（NCT05979051）。值得注意的是，德莫奇单抗正在OCEAN（成人复发性或难治性EGPA患者中德莫奇单抗与美泊利珠单抗的疗效和安全性比较）试验（NCT05263934）中与美泊利珠单抗进行比较。SHR-1703在健康受试者中，试验性药物SHR-1703单次400mg剂量给药后，外周血嗜酸性粒细胞显著减少，效果持续长达6个月。SHR-1703正在针对非重度EGPA患者开展III期临床试验（NCT05979051）。特泽鲁单抗特泽鲁单抗(Tezepelumab)是一种人IgG2λ单克隆抗体，可抑制胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），从而下游抑制Th2炎症，包括减少气道黏膜下嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮分数以及IL-5和IL-13的浓度。该治疗适用于12岁及以上的患者，可作为重度哮喘（无论表型为嗜酸性粒细胞性还是过敏性）的附加维持治疗选择。基于其在哮喘治疗中的疗效，RACE-MATE（随机试验探索特泽鲁单抗在嗜EGPA中的疗效和作用机制）是一项正在进行的2期随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估特泽鲁单抗与安慰剂相比，在活动性（非重度）EGPA患者中24周治疗期间的有效性（NCT06230354）。NS-229NS-229是一种选择性Janus激酶（JAK）1抑制剂，目前正在一项II期随机双盲试验（NCT06046222）中接受评估，该试验招募了EGPA患者，无论其是否接受背景治疗（美泊利珠单抗或贝纳利珠单抗）。靶向中性粒细胞和纤维化组织蛋白酶C抑制剂组织蛋白酶是一类蛋白酶家族，其在多种疾病发病机制中的作用已被确定。组织蛋白酶C是一种调节中性粒细胞丝氨酸蛋白酶成熟和中性粒细胞活化的酶，已作为治疗靶点出现。在MPO-AAV大鼠模型中，组织蛋白酶C剂量依赖性的抑制改善了血管炎并减少了NETs。立尤德拜单Claudin-1是紧密连接的组成部分，主要维持上皮和内皮表面的完整性。Claudin-1表达下调与血脑屏障、皮肤和肠道的屏障功能受损相关。值得注意的是，在健康肾脏中，Claudin-1在维持通透性屏障的完整性方面发挥关键作用，从而防止血浆蛋白渗入鲍曼囊。Claudin-1被确定为慢性肾病（CKD）的潜在治疗靶点，尤其是在新月体性肾小球肾炎中，其在慢性纤维化中的作用可能构成了其抗炎效果的基础。目前正在进行两项立尤德拜单抗（Lixudebart，代号ALE.F02）（一种全人源抗人Claudin-1单克隆抗体，靶向非连接Claudin-1）的临床试验，其中包括一项针对快速进展性肾小球肾炎患者（NCT06047171）的2期试验。伊米利地酶伊米利地酶（商品名Idefirix，Imlifidase）是一种源自化脓性链球菌IgG降解酶的蛋白酶（见图3）。研究表明，它可抑制抗-HLA抗体介导的自然杀伤细胞活化和抗体依赖性细胞毒性。伊米利地酶最初是为使高HLA致敏患者脱敏并实现肾脏移植而开发的。随后在一项二期试验中对其进行了评估，该试验纳入了15名循环抗-GBM抗体阳性且eGFR<15mL/min/1.73m²的成人患者；值得注意的是，其中6名患者ANCA检测结果也为阳性。6个月时，67%的参与者无需透析，这一比例显著高于既往抗-GBM病队列报告的水平。值得注意的是，输液后2小时，所有患者的血清ANCA滴度均无法检测到；然而，至第15天时，50%的患者出现反弹。这些令人鼓舞的结果预计将在抗-GBM疾病（NCT05679401）的更大规模III期试验中进一步评估，该试验计划近期开始招募受试者。此外，还将开展一项小型单中心开放标签试点研究，纳入10例严重AAV合并肺出血患者（EUCT2024-516727-13-00）。托珠单抗和托法替尼最后，血清IL-6是另一个有趣的靶点，因为它能促进B细胞和T细胞的分化、激活巨噬细胞并支持浆细胞存活。与健康对照组相比，AAV患者体内IL-6水平较高。这些水平与PR3滴度相关，完全缓解期间IL-6水平升高可预测随后的复发。‌托珠单抗（Tocilizumab）是一种针对IL-6受体的重组人源化IgG1亚型单克隆抗体，托法替尼（‌Tofacitinib）是一种间接参与IL-6通路的JAK1和JAK3抑制剂。据报道，这两种药物在部分难治性复发的AAV患者中均显示出疗效。SATELITE（NCT04871191）研究是一项3期临床试验，纳入活动性或复发性GPA患者，接受利妥昔单抗、托珠单抗或托法替尼作为诱导缓解治疗。该研究的主要优势之一是比较针对3条不同通路的生物制剂；其结果可能有助于我们更深入理解AAV的免疫学方面，并可能扩大治疗选择范围。新兴靶向免疫治疗CAR-T嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法与主要清除循环中CD20+细胞的利妥昔单抗不同，它针对AAV患者淋巴组织和炎症器官内的自身反应性B细胞，有望实现更深层且更持久的缓解。下一代CAR-T方法（例如调节性T细胞和纤维化靶向）进一步拓展了治疗机会。在MPO-ANCA血管炎的小鼠模型中，使用CD19CAR-T细