晚期及复发性子宫内膜癌规范化辅助治疗总结2026

晚期及复发性子宫内膜癌规范化辅助治疗总结2026子宫内膜癌作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在老龄化进程加速与肥胖患病率增加的背景下，其防控压力日益凸显。尽管约80%的患者在确诊时处于早期且预后良好，但约15%的患者初诊时已处于晚期，而初诊晚期及复发患者的长期生存仍不理想。国际妇产科联盟（FIGO）Ⅲ期患者5年总生存率约为40%～65%，ⅣA～ⅣB期降至15%～17%［1-2］。对于复发患者，复发后的预后与多种因素相关，包括复发部位、无病间期、组织学类型及分子亚型，其中远处复发和高侵袭性组织学类型患者预后尤其不佳。因此，晚期及复发性子宫内膜癌始终是治疗的难点及重点。近年来，随着分子分型逐步进入临床决策，子宫内膜癌的治疗模式正在经历显著的改变。从2023版FIGO分期系统的发布，到2025版欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）/欧洲放射治疗与肿瘤学会（ESTRO）/欧洲病理学会（ESP）指南的更新，临床实践已全面从单纯的解剖学评估转向以分子分型为核心的精准管理［3］。这一转变不仅赋予了传统病理学更深层次的生物学内涵，更在治疗模式上发生着变化，从以化疗为中心的治疗模式，转变为以生物标志物精准分层的综合治疗模式。本文拟围绕晚期及复发性子宫内膜癌规范化治疗的相关进展进行梳理，重点讨论不同临床情境下的治疗策略。1、治疗前评估与分层晚期子宫内膜癌通常指初诊时已属FIGOⅢ～Ⅳ期的患者；复发性子宫内膜癌则是指经初始治疗后获得缓解，随后再次出现局部、区域或远处病灶的情况。复发多发生于初始治疗后的3年内，且初始治疗时为Ⅲ～Ⅳ期的患者复发风险更高，也更易出现盆腔外复发［4］。尽管在临床研究中，这两类患者常被合并讨论，但治疗策略的制定依据并不完全相同。初治晚期患者首先面对的是初始治疗策略的制定，重点在于评估肿瘤负荷、全身治疗需求；而复发患者的治疗选择则更多受到既往治疗史、复发部位、无病间期及疾病进展方式的影响。因此，在实施具体治疗策略之前，首先明确患者所处的疾病状态，是晚期及复发性子宫内膜癌规范化管理的前提。进一步而言，晚期及复发性子宫内膜癌并非同质化人群。不同患者在组织学类型、分期或复发范围、肿瘤生物学行为及既往治疗暴露等方面均存在明显差异，治疗目标和获益重点也不尽相同。部分患者病灶局限，仍有机会通过局部治疗争取长期控制；部分患者以全身播散为主要表现，系统治疗应居于主导地位；还有部分患者虽需长期治疗，但更强调延缓进展、控制症状和维持生活质量。也正因如此，晚期及复发性子宫内膜癌的管理，已不能简单套用单一模式，而是需要在治疗前完成尽可能全面的评估与分层。近年来，这种分层的重要性进一步增强。一方面，2023年新版FIGO分期系统已将组织学和分子特征进一步纳入分期框架［3］，提示子宫内膜癌的风险判断和治疗决策已不再仅依赖传统解剖学分期；另一方面，免疫治疗联合化疗进入一线治疗方案，人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗、内分泌联合策略及抗体偶联药物等不断拓展不同人群的治疗选择，给临床医生带来了更多的选择。而治疗前评估的意义，已不仅在于判断病情轻重，更在于为后续治疗路径的制定提供依据。对晚期及复发性子宫内膜癌患者的初始评估，至少应包括以下几个方面。首先，应区分初治晚期与治疗后复发，并判断病灶属于局限性复发还是远处转移，因为这直接关系到后续治疗是以局部控制为主，还是以全身治疗为主。其次，应明确组织学类型及侵袭性特征，尤其注意浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等高侵袭性亚型。再次，应结合分子标志物进行分层，包括错配修复（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）状态、HER2表达及激素受体状态等，因为这些因素直接影响免疫治疗、HER2靶向治疗及内分泌治疗的适用性。其中，POLE突变和p53异常更多影响风险判断及辅助治疗强度，而MMR/MSI、HER2及雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）状态则更直接关系到晚期及复发患者的药物治疗路径。此外，还需综合既往是否接受过铂类化疗、放疗或免疫治疗，以及患者全身状况和治疗耐受性。除肿瘤特征外，既往治疗史同样是评估中不可忽视的内容。患者是否接受过铂类化疗、盆腔放疗或免疫治疗，不仅影响当前方案的选择，而且也影响后续治疗顺序及局部治疗的可行性。例如，既往接受过放疗的局部复发患者，其再照射选择将受到限制；而既往接受过含铂化疗后较短时间内进展者，其后续系统治疗的考虑也与初治患者明显不同。根据妇科肿瘤临床实践，铂类敏感与耐药的界定通常以无铂间期（platinum-freeinterval，PFI）6个月为切点：PFI≥6个月定义为铂敏感，此类患者复发后首选含铂联合化疗（如卡铂/紫杉醇）；PFI＜6个月或治疗期间进展则为铂耐药，需改用非铂类单药化疗（如多柔比星脂质体、拓扑替康、白蛋白结合型紫杉醇等）或靶向联合方案。这一区分是后线治疗决策的核心依据，直接影响化疗方案的选择及预后评估。此外，患者的全身状况、伴随疾病、治疗耐受性及治疗意愿，也应纳入综合判断，因为晚期及复发性子宫内膜癌的规范化治疗并不等同于一味强化治疗，而是在证据、获益和耐受性之间寻找平衡。总体而言，治疗前评估与分层是后续辅助治疗、系统治疗及局部治疗得以合理实施的基础。只有在临床特征、病理类型、分子背景和既往治疗经过等多方面信息基础上完成分层，才能进一步讨论不同临床场景下的最佳治疗策略。2、晚期及复发性子宫内膜癌的药物选择目前，晚期及复发性子宫内膜癌的一线治疗已不再局限于统一的TC化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）模式，而是在TC化疗基础上，根据生物标志物特征逐步引入免疫或靶向治疗［5］。对于复发或需接受系统治疗的患者，药物治疗方案的制定更多取决于治疗前评估。随着免疫治疗联合化疗进入一线方案，MMR/MSI状态、HER2表达、激素受体状态，以及既往是否接受过铂类化疗或免疫治疗，已逐步成为影响系统治疗选择的重要依据。2.1

免疫联合化疗重塑一线治疗格局

多项随机Ⅲ期研究表明，对于初治晚期或复发、需要全身治疗的患者，免疫联合TC化疗已明显改变一线治疗模式。2023年发表的NRG-GY018E研究［6］和RUBY研究［7］，是这一领域最关键的里程碑研究；随后发表的DUO-E研究［8］和AtTEnd研究［9］，也进一步支持了免疫联合化疗及维持治疗策略在部分患者中的应用价值。总体来看，一线治疗已由单纯以细胞毒化疗为核心，逐步转向化疗联合免疫治疗的模式。但需要指出的是，不同分子亚群的患者获益并不一致，其中错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高突变（MSI-H）人群获益最为明确，而错配修复正常（pMMR）人群的长期获益、最佳维持策略及适用范围仍需进一步观察。因此，当前一线治疗相关证据的解读，不宜仅停留于“总人群阳性”这一层面，而应结合不同分子亚型分别判断其临床意义。2.2

dMMR/MSI-H人群的免疫治疗

对于dMMR/MSI-H患者，现有证据较为一致地显示其是免疫治疗获益最为明确的人群。NRG-GY018研究［6］在816例晚期及复发性子宫内膜癌患者中，比较TC化疗基础上加用或不加用帕博利珠单抗的疗效，结果显示：在dMMR队列中，帕博利珠单抗组12个月无进展生存期（PFS）率为74%，明显优于安慰剂组的38%（HR=0.30，P＜0.001），提示帕博利珠单抗联合化疗可显著改善该人群的一线治疗结局。后续分析亦进一步支持其PFS获益的稳定性。RUBY研究［7］进一步强化了这一方向，在414例晚期或首次复发的子宫内膜癌患者中，TC化疗联合多塔利单抗并维持多塔利单抗治疗，相比于单纯TC化疗，在dMMR/MSI-H人群中带来显著PFS获益，24个月PFS率由15.7%提高至61.4%（HR=0.28，P＜0.001）；同时，该研究在总体人群中也观察到总生存改善信号。在dMMR/MSI-H亚组中，死亡风险降低更为明显，进一步提示该人群是免疫联合治疗的核心获益对象［10］。AtTEnd研究［9］也得到了相似结果。该研究纳入551例晚期及复发性子宫内膜癌患者，比较阿替利珠单抗联合化疗与单纯化疗的疗效，dMMR亚组PFS获益明确（HR=0.36），提示不同程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂联合含铂化疗在这一分子人群中具有一致的获益趋势。除一线联合治疗外，免疫单药在既往治疗后进展的dMMR/MSI-H患者中同样具有重要价值。KEYNOTE-158研究［11］和GARNET研究［12］分别提示，帕博利珠单抗和dostarlimab单药可使部分既往治疗后进展患者获得较持久的缓解。因此，对于dMMR/MSI-H晚期及复发性子宫内膜癌，治疗策略已逐步由传统化疗主导转向以免疫治疗为核心。这一人群也是目前晚期及复发性子宫内膜癌中证据最成熟、治疗路径最清晰的分子亚群。2.3

pMMR人群的治疗路径

与dMMR/MSI-H人群相比，pMMR患者的系统治疗策略仍在持续优化之中。NRG-GY018研究［6］显示，在pMMR队列中，帕博利珠单抗联合化疗可将中位PFS由8.7个月延长至13.1个月（HR=0.54，P＜0.001），提示这一人群亦可能从一线免疫联合治疗中获益。但这一获益主要体现在PFS层面，后续补充总生存（OS）数据显示，无论MMR状态如何，帕博利珠单抗+化疗显著改善研究者评估的PFS（pMMR：HR=0.57，dMMR：HR=0.34）［13］。pMMR人群的长期OS证据尚不如dMMR人群稳固。pMMR人群可考虑这一策略，但长期获益仍需持续观察。RUBY研究［7］在总体人群中观察到，dostarlimab组显著降低死亡风险31%（HR=0.69，P=0.0020），中位OS为44.6个月vs.28.2个月。其中在pMMR/MSS亚组，仅有OS获益趋势（HR=0.79）［10］。DUO-E研究［8］比较了度伐利尤单抗（durvalumab，D）+奥拉帕利（olaparib，O）的获益。结果显示，总人群中，单纯度伐利尤单抗组（D组）（HR=0.71，P=0.003）和度伐利尤单抗联合奥拉帕利组（D+O组）（HR=0.55，P＜0.001）均显著改善了PFS。D+O组的中位PFS达到31.8个月，显著优于对照组的7.0个月；在pMMR患者中，D+O组的中位持续缓解时间是对照组的2倍以上（18.7个月vs.7.6个月）。需指出的是，尽管DUO-E研究在pMMR人群中显示出PFS获益，但该策略目前尚未改变标准临床实践，主要因其OS数据尚不成熟，且奥拉帕利在pMMR子宫内膜癌中的独立价值仍需更广泛人群的验证。现阶段尚不能据此得出“pMMR人群加入PARP抑制剂后已明确更优”的结论。AtTEnd研究［9］纳入了551例晚期及复发子宫内膜癌患者，使用阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合化疗对比单纯化疗组，在总体人群中位PFS由8.9个月延长至10.1个月（HR=0.74，P=0.022），为免疫联合化疗在总体人群中的价值提供了支持。但该研究进一步分析发现，其总体获益效应主要由dMMR人群驱动；在部分亚组，尤其亚洲患者中的结果并不完全一致，因此对于pMMR患者的获益仍需谨慎解读。对于既往接受过铂类治疗后复发的pMMR患者，KEYNOTE-775研究［14］仍是目前后线治疗最具实践意义的研究，该研究显示：仑伐替尼联合帕博利珠单抗较研究者选择化疗显著改善PFS及OS；在pMMR人群中，与化疗组相比，联合治疗组PFS由3.8个月延长至6.6个月，OS由12.0个月延长至17.4个月，明确拓展了该人群的后线治疗边界。与之相对，LEAP-001研究［15］未能证实同一方案在一线优于标准TC化疗；在pMMR人群中，两组中位PFS和OS均无显著差异，亦未达到非劣效性终点。这提示仑伐替尼联合帕博利珠单抗的临床价值目前仍主要体现在铂类经治后的后线治疗，而不宜直接外推至一线。总体来看，pMMR人群的免疫治疗获益尚不如dMMR人群明确，除化疗外其他治疗策略的最佳应用人群和治疗定位仍有待进一步研究。现阶段，pMMR人群尚未形成像dMMR那样较为清晰的治疗路径。2.4

特殊分子亚型与其他后线治疗选择

除MMR/MSI状态外，HER2表达及激素受体状态也构成了重要的治疗分层依据。对于所有晚期及复发性子宫内膜癌患者，尤其浆液性癌及p53异常亚型，推荐常规检测HER2表达状态。对于HER2阳性的高侵袭性亚型，尤其是子宫浆液性癌及部分p53异常肿瘤。Fader等［16］的随机Ⅱ期研究显示，曲妥珠单抗联合卡铂/紫杉醇较单纯化疗可改善PFS（HR=0.44，95%CI0.26～0.76），从而确立了其在HER2阳性子宫浆液性癌中的临床价值。虽然该方案目前是基于Ⅱ期随机对照试验证据，尚未经Ⅲ期研究充分验证OS获益，但基于其明确的PFS改善及临床需求，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将其作为子宫浆液性癌HER2阳性患者的2A类推荐。目前，靶向HER2的抗体偶联药物也在进行相关临床研究。对于ER/PR阳性、肿瘤负荷较低、进展相对缓慢的子宫内膜样癌患者，内分泌治疗及其联合策略仍具有重要地位，可为经过筛选的患者提供毒性相对较低、治疗节奏更为平缓的选择。PALEO研究［17］显示，在晚期/复发子宫内膜癌患者中，一种CDK4/6抑制剂palbociclib联合来曲唑的中位PFS为8.3个月，而来曲唑联合安慰剂为3.1个月，12个月时PFSHR为0.57，但3级及以上不良事件明显增加。palbociclib联合来曲唑较单纯内分泌治疗可延长无进展生存期。letrozole联合另一类CDK4/6抑制剂abemaciclib的前瞻性Ⅱ期研究也显示出持续活性，并发现疗效可能进一步受CTNNB1、KRAS、CDKN2A等分子改变的影响［18］。此外，内分泌联合CDK4/6抑制剂更适合作为特定人群的治疗选择，而现阶段尚不宜广泛替代化疗或免疫治疗；其应用判断也不能只停留在ER/PR阳性与否，还需要逐步结合更深层的分子背景来理解。至于更高等级的Ⅲ期证据目前仍在逐步积累。此外，抗体偶联药物等新型治疗策略也正在后线治疗中显示出潜力。TROPiCS-03研究［19］显示，戈沙妥珠单抗用于重度经治晚期子宫内膜癌时，客观缓解率（肿瘤缩小≥30%）约为21%。其他靶点如对携带敏感成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1~4改变的患者，厄达替尼也可以带来临床获益。叶酸受体α（FRα）方向的治疗目前仍处于早期探索阶段。目前此类药物主要适用于多线经治后无标准治疗选择的患者，需根据相应生物标志物（如TROP-2表达、FRα表达、NTRK融合或FGFR突变等）筛选潜在适用人群。这些结果提示，后线治疗正在由少数固定方案逐步转向更具分子筛选特征的治疗模式，但现阶段更适合作为值得关注的发展方向，而尚不足以重塑既有临床路径。3局部晚期及复发患者的放疗与局部治疗对于局部晚期及术后高危子宫内膜癌患者，放疗的价值并未因系统治疗手段的进步而削弱。当前治疗决策的关键，并不是简单比较化疗与放疗孰优，而是根据主要失败模式，在局部控制与全身控制之间作出合理权衡。代表性的研究是2019年发表的GOG-258研究［20］，该研究纳入Ⅲ期及部分ⅣA期患者，比较术后放化疗与单纯化疗的疗效，结果显示：两组无复发生存无显著差异（HR=1.14，95%CI0.89～1.48）；长期随访亦未见总生存获益。但进一步分析发现，单纯化疗组阴道及盆腔/腹主动脉旁区域复发更多，而放化疗组远处复发相对更常见。这提示局部控制与全身控制并不能相互替代：当系统性失败风险较高时，单纯强化局部治疗未必能够转化为生存获益，但也不能据此否定放疗在改善局部控制方面的作用。PORTEC-3研究［21］则进一步提示，辅助治疗强度应与肿瘤的生物学特征相匹配，其长期结果显示：放化疗较单纯放疗可改善部分高危患者的长期结局，但获益并不均一；分子分析表明，p53异常亚型从强化治疗中获益最为明确，5年无复发生存率由单纯放疗组的36%提升至放化疗组的59%，10年总生存率亦显示持续优势，调整后HR约为0.52~0.55；而POLE突变患者预后极佳，5年无复发生存率接近100%；dMMR亚型放化疗与单纯放疗差异则无统计学意义（HR=0.86，95%CI0.46～1.64）。这些结果提示，术后高危和局部晚期患者的放疗决策，已不宜仅依据传统分期和病理高危因素，而应进一步结合分子特征判断哪些患者真正需要治疗强化。对于局部或区域复发患者，放疗仍是最重要的局部控制手段之一。美国放射肿瘤学会（ASTRO）临床实践指南［22］强调，术后及复发治疗均应结合病理风险、分子分层、既往治疗及复发部位综合判断放疗技术及干预时机。对既往未接受放疗者，挽救性外照射联合近距离治疗仍是证据最充分的策略，尤其对于阴道局灶复发，往往可获得较高局部控制率并兼具器官保留价值。近年来的临床资料进一步强化了这一认识，NRGOncology/GOG前瞻性随机研究［23］显示，对于局限性局部复发的子宫内膜癌患者，采用盆腔外照射联合局部追加照射的根治性放疗可获得较好结局；在此基础上加用每周顺铂同步放化疗，并未进一步改善无进展生存率（放疗单独组3年PFS为73%，放化疗组为62%；HR=1.25），反而增加了急性毒性，3级毒性在放化疗组更高（57%vs.31%）。这一结果提示，对于以阴道局限复发、病灶体积较小的患者，根治性放疗本身仍是主要治疗手段，不宜机械增加同步顺铂。与此同时，既往未接受辅助治疗患者接受挽救放疗的回顾性研究也显示，局部或区域复发后的2年局部控制率、无病生存率和总生存率分别可达93%、80%和88%，提示在合适人群中，挽救放疗完全可能获得长期控制［24］。多中心回顾性分析亦提示，放疗初治的盆腔复发患者5年总生存率可达68%，而低危和中危患者结局更佳。对于既往已接受放疗、但复发局限于阴道或盆腔小范围病灶者，再照射、间质近距离治疗或磁共