儿童间质性肺疾病诊断与治疗循证指南总结2026

间质性肺疾病(interstitiallung性呼吸系统疾病的总称，以肺间质的炎症或纤维化为特征。主要累及肺间parenchymallungdisease,DPLD)。ILD病因谱广泛且临床表现无特异性，其诊断分类和治疗困难。2013年，美国胸科协会发布了主要针对婴幼儿的儿童ILD(childhoodinterstitiallung分类、评估和管理临床实践指南[¹;同年我国也发布了chILD诊断程序专家共识[2],并在2018年发布了chILD治疗建议[3]。上述国内外有关chILD的诊断和治疗专家共识和实践指南，促进了chILD领域的快速chILD被诊断[4],在识别表征和病因诊断或分类方面取得了长足的进步IEI)相关ILD的靶向疗法已经出现；尼达尼布针对儿童纤维化性ILD的临床研究公布了剂量、安全性及肺功能变化等关键结果[7]。2023年欧洲呼吸学会chILD临床研究协作组质性肺疾病诊断与治疗循证指南(2026)》,旨在规范我国chILD的诊治和管理。本指南采用广义的chILD,除了弥漫性肺实质/间质疾病，还1、指南制订本指南由中国医药教育协会儿科专业委员会学组间质性肺疾病协作组、中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组、科学专业委员会、中国非公立医疗机构协会儿会儿童健康与药物研究专业委员会、中国医药新分会、中国初级卫生保健基金会儿科专家委员会于2024年6月联合发起，参照《世界卫生组织指南制订手册(2014年)》和《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》,遵循指南研究与评价工具和卫生保健实践指南的报告条目。本指南已在国际实(https://www.guidelines-r)完成了注册(注册号：呼吸专科医师、临床药师及护理团队，诊疗对象为0～18岁chILD患儿。儿科学、放射影像学、病理学、临床遗传学等专业领域的40位专家、学者和研究人员组成，方法学专家1名，外部评审专家5名不参与本指南制 (E)CO”原则：P代表研究对象(population),I(E)代表干预(intervention)或暴露(exposure),C代表比较(comparison),O代表结局指标(outcome)。系统检索PubMed、Embase、CochraneLibrary及中国知网等数据库，收集截至2025年10月发表的chILD相关指南、系统评价及临床研究，建立证据数据库，初步遴选临床问题34个。随后完成3次德尔菲问卷调查，调研人员涉及各级医院的临床医师、放射科医师及病理科医师，经过4次会议讨论，经专家论证，最终形成涵盖诊断、治疗、随访等核心环节的16个临床问题，并达成19条推荐意见。采用英国牛津大学循证医学中心临床证据水平分级(2009年)对推荐意见进行评价与分级(表1)。为保持临床指导的时效性，工作组建立动态更新机制，指南发布5年后，工作组将进行文献检索及评估并适时更工作组所有成员填写《利益冲突声明表》,经严格审查，在本指南制订过ILD有超过200种不同的呼吸系统疾病，因其临床表现、影像特征的2013年提出的儿童弥漫性肺疾病框架为基础，结合临床实践经验和近年IEI和全身疾病相关ILD、暴露或损伤因素相关ILD,并纳入了肺血管/淋巴管疾病相关ILD,以便临床管理(表2)。本指南还强调了遗传因素在需要注意的是，“更多见于婴儿的ILD”指好发于2岁以下儿童，这一分能在2岁以上儿童中诊断。基因[编码甲状腺转录因子-1蛋白(thyroidtranscriptionfactor-1,TTF-1)]突变；(2)弥漫性肺泡发育障碍，如肺泡毛细血管发伴肺静脉错位(alveolarcapillarydysplasiawithmisalignmeinfancy,NEHI)和肺间质糖原累积症(pulmonaryinterstitial因突变引起表面活性物质功能异常而导致的ILD[9-10](表3)。表面活性物质蛋白(surfactantprotein,SP)-B缺陷由SFTPB突变所致，多在syndrome,RDS),对机械通气和表面活性物质替代治疗无效，病理也可在儿童期发病，病理显示Ⅱ型肺泡上皮细胞增生和间质增厚，电镜影响表面活性物质生成及肺发育，可导致严重的RDS和ILD,同分辨计算机断层扫描(high-resolution显示磨玻璃影(ground-glassopacity,GGO)及囊泡影，部分患儿对HCQ)有效。因无特效药，部分GDSD患儿晚期需肺移植。ACD/MPVACD/MPV是一种罕见且致命的先天性肺发育异16q24.1微缺失和FOXF1杂合突变功能缺失有关[12-13],其特点为肺泡静脉异常、肺动脉发育不良及间质纤维化。胃肠道)。HRCT表现为GGO,确诊需依赖肺组织病理学检查及基因检均为致死性疾病，出生不久就出现呼吸困难时或数天因呼吸衰竭而死亡。该病可能与TBX4-FGF10-FGFR2信号通该病并不属于传统意义上的经典chILD,与产前、产后因素影响肺泡发育有关[1,如肺发育不良、新生儿慢性肺疾病，临床表现为呼吸困难、低氧血症和影像学弥漫性肺病变。肺泡生长异常占<2岁婴幼儿弥漫性实质性肺疾病行肺活检的25%。也有因FLNA基因突变引起肺泡生长不良。该病患儿多于出生后3～8个月发病，80%以上为足月儿，66%为男婴。域的气体滞留(图2)。右中叶、舌叶和上下叶内侧段GGO是NEHI特主，85%的患儿在出生后2～3岁症状自然缓解。Canakis等[19]在2002年首次报道了7例PIG,发病年龄通常<6个月，包括先天性/遗传性肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,hemosiderosis,IPH)、肺泡微石症(pulmonarypulmonarydPAP是一种因肺泡腔内大量的蛋白质和磷脂沉积导致的ILD,病因包括先天性/遗传性、继发性或自身免疫性等引起的肺表面活性物质产生异常或清除障碍。遗传性PAP由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulati受体基因突变引起；而SFTPB、SFT起的PAP,称为先天性PAP[21]。继发因素，如感染、肿瘤、免疫缺陷及力下降、低氧血症及肺部感染。HRCT有典型的“铺路石”征(图3),后良好，但先天性PAP的预后较差[24]。IPH为原因不明的弥漫性肺泡出血(diffusedalveolarhemorrhage,DAH),大多于10岁前起病。表现为反复DAH和肺组织含铁血黄素沉积，病因可能与环境、过敏、免疫或遗传相关[2程期和出血量不同时表现不同，可显示片絮影等(图4)。支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)见大量含铁血黄素细胞，肺组织病理可见肺泡出血和/或大量的含铁血黄病因，以排除免疫介导的DAH,如各种血管炎及结缔组织病、肺毛细血管瘤病等。IPH生存率在80%以上，预后的关键在于控制急性发作，减少PAM是因SLC34A2基因突变导致肺泡内钙磷盐微石形成的罕见遗传性肺病，多呈常染色体隐性遗传，早期通常无症状，肺源性心脏病、呼吸衰竭[26]。胸部X线显示“沙粒样”弥漫性病变，CT显示肺实质弥漫性细小结节，密度偏高。病理可发现肺泡内钙化和间质轻度纤维化。诊断主要靠肺活检及基因检测[2.2.4.EPDEPD是一组由嗜酸性粒细胞在肺组织或气道中浸润引起的withpolyangiitis,EGPA)、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、特发性急相关疾病，如恶性肿瘤、结缔组织病等。常伴症状。对于有弥漫性肺内病变的难治性哮喘患儿肺曲霉菌病及EGPA[30]。EPD病因复杂，常涉及多学科，需要多学科IEI常表现为反复感染，如巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌等感染或因免疫异继发肉芽肿性淋巴细胞ILD[32],其病理为浆母细胞浸润和炎性肉芽肿形成引起ILD;严重联合免疫缺陷病，如DiGeorge综合征，或IL2RG免疫抑制剂抑制过度免疫反应；部分患儿可采用靶向疗法，如JAK抑制CTD-ILDCTD-ILD是由机体免疫反应导致肺间质炎症和纤节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症及干燥综合征等均可引起ILD,也可出现DAH。临床可无症状或表现为呼吸增快、心率增快，部分可出现运动耐受力下降、低氧血症。HRCT显示GGO、小叶间隔增厚(图5)(non-specificinterstitialpneumonia,NSIP),也可有机化性肺炎 interstitialpneumonia,LIP)的表现。抗黑色素瘤分化相关基因蛋白5 是鞘磷脂和胆固醇)无法正常代谢，引起溶酶体中脂质代谢障碍导致肺部依据血尿代谢物筛查和全外显子基因检查，NPDA/B型也可通过检查血过BALF协助诊断溶酶体贮积病，如找戈谢细胞(葡萄糖脑苷脂贮积),尼曼匹克细胞即泡沫样巨噬细胞(鞘磷脂/胆固醇贮积)。另外，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症可累及肺部血管[37],引起肺泡出血、肺动脉高压，HRCT可见小叶间隔增厚和GGO(图6),可通过血尿代谢化致病。儿童结节病分为幼年型(<5岁，表现为皮疹、虹膜睫状体炎、关节病变)和青少年型(≥5岁，类似成人，以肺和淋巴结受累为主)。肺部结节及囊性病变(图7)。以肺间质病变首诊的患儿需要进一步寻找常见诱因包括环境致敏原(含放线菌、真菌孢子及鸟类排泄物等)、职业接触(如尘肺、石棉肺等)、药物(如博来霉素、胺碘酮、化疗药物、生物制剂等)、感染(如腺病毒，EB病毒等)及辐射等。主要包括过敏性肺炎(hypersensitivitypneumonitis,HP),药物或放射因素引起的2.4.1HPHP又称外源性过敏性肺泡炎，是由易感个体吸入已知或未知抗原，如霉菌、酵母菌、鸟类的羽毛、粪便、化学物质等，诱发Ⅲ型和IV型变态反应，导致肺泡和细支气管的炎症和肉芽肿形成18岁儿童和青少年较为常见的ILD[40],可分为非纤维化型和纤维化型。HRCT表现依其过敏原暴露持续时间及量的不同，可见GGO、小叶中心性结节(图8)、马赛克征、空气滞留。纤维化期可有不规则线状影和网状影、牵拉性支气管扩张。BALF淋巴细胞比例增高，以CD8+多种药物可引起ILD,化疗药物如博来霉素、甲氨蝶呤；免疫抑制剂，如的新型药物免疫检查点抑制剂，如程序性死亡蛋白-1抑制剂[42]。另外，辐射暴露，如放射治疗后的放射性肺炎。药物、放HRCT常显示GGO,部分伴有实变，常累及双侧肺，具有基底部、外周支气管扩张[43]。对于长期应用相关药物或2.4.3BOBO是细支气管的炎症与纤维化，导致气道狭窄或闭塞，引起不可逆的气流受限。主要诱因包括感染(特别是腺病毒感染)、毒气或化学物质吸入性损伤、移植后免疫反应和自包括毛细血管网明显增生、肺泡间隔增厚和血张、肺水肿和肺泡出血[46]。部分患儿有家族遗传史，与EIF2AK4基因突变相关。PVOD和PCH的临床症HRCT典型特征为小叶间隔增厚、小叶中央型GGO、纵隔淋巴结大。PVOD更多见小叶间隔增厚(图9),而PCH可以无小叶间隔增厚，常有边缘不清的磨玻璃结节。在鉴别PVOD与PCH时，还需注意PCH患lymphangiectasis,PL)分为先天性和继发性，先天性肺淋巴管扩张症(congenitalp相对较轻。有些染色体异常疾病可表现为淋巴管扩张，如Noonan综合全身性淋巴管扩张就诊，其肺部症状与新生儿期发病的CPL患儿相比较轻。继发性肺淋巴扩张多见于Fontan手术并发症，与肺静脉血流阻塞有关。此外，胸导管发育不全和感染也可以阻塞淋巴管，引起PL。胸片通阻塞的部位。新生儿期起病的CPL预后差，死亡率高，多数患儿在出生和软组织受累被称为弥漫性淋巴管瘤病，有管瘤病(diffusepulmonarylymphangiomatos病理性骨折，也可无临床症状。胸片可显示弥漫性间质浸润和胸腔积液、纵隔软组织渗出浸润等(图10)[48]。淋巴核素显影有助于淋巴管瘤病chILD诊断目标在于明确病因或分类，为治疗决策及预后评估提供依据。在仔细采集病史(表5)、体格检查基础上，按照从无创到有创性检chILD的临床症状多为非特异性，病情轻重可有可无症状或症状轻微。常表现为咳嗽、呼吸急促、咳嗽常为首发表现，82%～90%的患儿有不同程度的咳嗽，多为干性咳嗽。呼吸急促是chILD的常见表现，占75%～93%。呼吸困难可在活动(如婴儿/新生儿的喂养)或安静时出现。查体可见鼻翼扇动及三凹征/吸气性胸壁凹陷，出现发绀或持续低氧；听诊以双肺底呼吸音粗糙；病程较长或重症可见杵状指(趾)与胸廓畸形。其他指向ILD可能病因的临床表现包括难以纠正的贫血、咯血、肺动脉高压、甲状腺功能减退症的体征、反复发热、皮肤病变、关节疼痛和/3.2.1影像学chILD常见HRCT影像学征象包括GGO、小叶间隔增厚、网格状影、囊泡影、牵拉性支气管扩张、结节或微结节、气体滞留、小叶中心性、沿淋巴管或胸膜下分布。不同疾病的病特征性。NEHI、LCH及BO的影像学特征具有一定的诊断指向性[8],见表6。此外，病例系列研究显示chILD的HRCT表现随病程阶段变化而不同：急性期更常见GGO,伴小叶间隔增厚时更提示肺间质病变；在病程迁延或慢性阶段，囊泡影、网格状影更为显著[49]。临床问题1:chILD诊断采用HRCT作为初始影像学检查，是否能提推荐意见1:建议胸部HRCT作为chILD诊断的初始影像学检查(证据水平2a;推荐等级B),以提高病因或分类诊断。证据概述：常规胸部X线平片(胸片)是初诊时首选的影像学检查，但2项横断面设计的诊断准确性研究显示，在最终确诊为chILD的患儿中，初诊时胸片未见明显异常比例为10%～42%[50-51]。澳大利亚和新西兰chILD队列研究显示，胸片仅能发现55.4%有间质性改变；CT扫描可发现71.2%有GGO、30.7%有网状结节影等间质性改变【52]。法国chILD注册多中心队列研究显示，90.6%的患儿在诊断过程中进行了胸部气管病变)方面明显优于常规CT和胸片，能够精确显示次级肺小叶水平低剂量CT在空间分辨率和对ILD的疾病范围评估方面不如HRCT,存在低估网格状/蜂窝状阴影和高估GGO的倾向[54]。在成人ILD诊断中，将胸部CT辐射剂量从100%降低至67%时，细微间质性肺部改变，此ILD诊断中需保证一定剂量以维持诊断的准确性[55]。建议c临床问题2:chILD诊断和随访中进行心脏超声检查，是否能更有效推荐意见2:建议chILD诊断时常规进行心血管超声检查，以进行鉴别诊断(证据水平2b;推荐等级B),判断疾病的严重程度和预后(证据水平2a;推荐等级B)。chILD亚型，如BO中肺动脉高压的发生率可高达43%,合并肺动脉高压的chILD患儿死亡风险显著增加(最高可达7倍)[57]。诊断中的核心价值在于其能够高效识别结构性心血管异常(如先天性心脏病、大血管畸形),还可以测定肺动脉直径和压力。因此在chILD诊断和推荐意见3:建议5岁以上儿童和青少年chILD,初诊和随访过程中常规进行肺通气和弥散功能检测，可从肺功能基线状态及其变化趋势(证据水平4;推荐等级C),评估病情和预后。另一方面，病例系列研究显示[60],限制性通气功能障碍和弥散功能异常行，一些参数改变并非能完全或准确地反映疾病状况[64],结果还受清醒状态等因素的影响[65],从而限制了其可重复性和用于长期随访的适用性capacitymeasuredwithbaby-bodyplethys对于NEHI诊断具有区分能力，当FRCpleth≥150%预测值时，其受试者工作特征曲线下面积为0.91(95%CI:0.82～1.00),敏感度为86.7% (95%CI:59.5%～98.3%),特异度为95.5%(95%Cl:93.2%~97.3%)[67]。但在澳大利亚和新西兰的chILD队列中，也仅有1.9%的3.2.36分钟步行试验(6-minutewalktest,6MWT)临床问题4:chILD病情评估时进行6MWT,是否能更有效地评估病推荐意见4:建议4岁以上能够配合的儿童，在chILD病情评估中常规进行6MWT(证据水平4;推荐等级C),用以评估病情和判断预后。(post-infectiousbronchiolitisobliterans,PIBO)患儿，6MWT的步行距离与肺功能第1秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV₁)相关[61]。在成人纤维化性ILD研究中，6MWT综述纳入了5940例IPF成人患者，6MWT基线与IPF的死亡率相关，而24周内6MWT下降与较高死亡率风险密切相关[70]。6MWT是评估在儿童肺动脉高压的预后评估中具有预测价值，推荐说明：6MWT是一种通过测量患儿在6min内以最快速度行走结果以及其简单、实用且无创的特点，建议对4岁以上能够配合的chILD患儿在病情评估中常规开展6MWT,以评估心肺功能状态及疗效。临床问题5:对chILD患儿常规检测血清KL-6水平，能否辅助诊断推荐意见5:建议选择血清KL-6作为评估部分chILD疾病进展、治疗效果及预后的辅助指标(证据水平3b;推荐等级B)。证据概述:KL-6是一种高分子量糖蛋白,正常情况下在II型肺泡上皮细胞、呼吸性细支气管上皮细胞及支气管腺浆液细胞中适度表达,并通过肺泡-毛细血管和淋巴管进入血液循环。在疾病状态下,再生的II型肺血清KL-6水平与成人或儿童的系统性硬化症、类风湿性关节炎、干燥综合征及多发性肌炎/皮肌炎等CTD-ILD的严重程度反应密切相关[73,75]。GDSD患儿KL-6水平升高,治疗后SFTPC基因突变组患儿KL-6水平仍维持在较高水平,同时该组患儿病死率最高,提912U/mL,但在NEHI中KL-6水平正常(47~352U/mL)[77]。在也可能有一定程度升高^{[}73^{]}。临床问题6:chILD患儿常规进行支气管镜检查及BALF分析，能否推荐意见6:建议对不明原因chILD,依据程序性诊断原则和病情轻重选择进行支气管镜检查及BALF分析(证据水平3b;推荐等级B),证据概述：支气管镜检查是不明原因chILD重要的检查手段。多中心调查中，仅有约5.2%的儿童chILD患者通过非侵入性检查(如临床表现、HRCT)确诊，结合侵入性检查后总诊断率显著提升至89%,其 (424/685)的病例进行了支气管镜检查，耶氏肺孢子菌阳性率21.4% (42/196),在<2岁组更高[40]。BALF外观、细胞学分析和特殊染色可为ILD的病因诊断提供重要依据。外观血性BALF,并且在同一部位多次灌洗时血性颜色逐渐加深，含铁血黄素细胞比例>30%,提示DAH;外观乳白色BALF,泡沫样巨噬细胞、碎片及PAS染色阳性，提示PAP。BALF细胞学分析提供了多种疾病的诊断线索，如淋巴细胞比例>0.1提示系统性疾病、自身炎症性或自身免疫性疾病，或HP(CD8细胞>CD4细胞)及结节病(CD4细胞>CD8+细胞);嗜酸性粒细胞比例>0.1提示EPD;脂质油红O染色阳性可见于吸入性疾病及某些代谢性疾病，如溶酶推荐说明：通过病史、体格检查、肺部影像学特点及血清学检测，仍不明确病因的chILD可行支气管镜检查及BALF分析。支气管镜检查可临床问题7:病因不明chILD诊断过程中常规行基因检测，能否更有推荐意见7:建议对经程序性诊断仍不明原因的chILD,常规进行基因检测(证据水平2a;推荐等级B)。证据概述：单基因遗传相关chILD主要包括GDSD、先天性/遗传性PAP、IEI相关ILD和遗传代谢病相关ILD。单基因病在chILD病因谱中可高达20%～30%[81]。美国chILD登记研究显示，接受基因检测的儿童中，基因检测阳性(诊断性)率为22.8%(77/338),另有16.6% (56/338)的基因检测结果不能确定[82]。单基因遗传相关chILD以GDSD居首位，法国及美国的chILD注册研究显示，GDS及12.0%,在<2岁组病因中占首位[40],为所有年龄组chILD病因的第3位[83]。我国chILD单中心及多中心临床研究显示，在不明原因chILD中，基因诊断阳性率为12.5%～15.0%[5,84]。推荐说明：基因检测是诊断遗传性疾病的主要手段，可以协助病因诊疾病时，可选择靶向基因组合检测；临床表现无能导致基因功能异常，这种情况下可能还需要进行包括拷贝数变异(copynumbervariation,CNV)分析在内的检测，如染色体微阵列等，以确将不断被发现[86],定期重新评估和重新分析基因检测数据有助于最终明确诊断。基因检测无创，采集外周血或口腔黏性诊断仍不能明确原因的chILD常规进行基因检测。临床问题8:对于病因不明chILD,胸腔镜肺活检(video-assistedthoracoscopiclungbiopsies,VATS)能否提高病因诊断/分类?推荐意见8:经多学科讨论仍未能明确病因的chILD,以及随访过程中发现疾病发展、治疗反应与预期不符的chILD,建议行肺活检(证据水平3a;推荐等级B)。建议采用VATS(证据水平3b;推荐等级B)。登记研究显示，39%(n=214)进行了肺活检，且在chILD最常见诊断类型中肺活检的实施频率差异有统计学意义(P=0.0028),其中NEHI 高，说明肺活检对临床、影像和/或基因不能明确诊断的chILD具有重要的诊断意义[82]。法国多中心chILD登记研究显示，肺活检比例为24.4% (161/660)[40]。肺组织病理可确定病变性质及纤维化程度，有助于确定治疗策略，帮助确定个体是否从更积极的关于肺活检安全性评价，Wee等[88回顾了加拿大安大略省儿科肺活检的术后死亡率。2000年至2019年，1474例患儿接受了肺活检。总体而言，肺活检后30d内的死亡率为5.1%。开胸肺活检(openlungbiopsy,OLB)的死亡率显著高于VATS(OR=13.13)。3个月以下患儿和合并症较多的患儿死亡率较高。本文强调，VATS通常是安全的，尤其是对于3个月以上且合并症较少的患儿。德国11年间对59例患儿进行了VATS,特异性诊断达98%(58/59),并发症15%(9/59),无活检死亡病例。在86%(51/59)的患儿中，活检结果对ILD的治疗有chILD,以及随访过程中发现疾病发展、治疗反应与预期不符的chILD,建议行肺活检。肺活检可以确定NEHI、结节病和PIG的诊断[8]。肺活肺活检(transbronchiallungbiopsy,TBLB)、经支气管镜冷冻肺活刺肺活检(percutaneouslungbiopsy,PLB)等，其中SLB包括OLBOLB因创伤大，不作为首选。2019年我国发表了《经支气管冷冻活检技术临床应用专家共识》[90。2024年发表的一项Meta分析纳入70项研究，包含6183例成人参与者，结果表明TBCB在成人未分类ILD中具有较高的诊断价值，其诊断率为81%,约12%并发中重度出血、5%并发HRCT选择ILD病变最严重的远端肺实质(避免终末期纤维化区域),同取材；建议活检块边长至少1cm,应包含细支气管与肌性动脉，以便识别BO、毛细血管增生、动脉炎等关键病变[94]。肺活检标本临床问题9:chILD诊断时结合临床、影像、基因和病理的特点，进推荐意见9-I:建议基于年龄分层、临床表现、指向性体征及肺部影像学特点进行从无创检查到有创检查的程序性诊断(证据水平2b;推荐等级B)。提高病因诊断。年龄是分类的线索。法国的多中心研究发现，在2岁前诊断的chILD中(507/790,64.2%),表面活性物质功能障碍83例(16.3%),NEHI60例(11.8%)。2~18岁诊断的chILD中(228/790,28.9%),肺泡出血和肺含铁血黄素沉着症(n=28,12.2免疫疾病相关的ILD(n=26,11.4%)、HP(n=20,8.8%)较多。该研究中90.6%(644/711)的患者进行了肺CT扫描，76.9%(543/706)进行了基因检测，仅24.4%(161/660)的患儿行肺活检，而且70.2%(113/161)是2015年前进行的肺活检[40]。美国的注册研究显示，NEHI的肺活检和基因检测率均很低，主要通过临床、影像学表现进行诊放在了基因检测之后，基因前移策略可能减少30%的肺活检[8]。推荐说明：临床评估和影像学检查(HRCT)是诊断chILD的基本依据。2岁以下儿童，在未知病因的前提下，可采用“chILD综合征”这一定义，至少符合以下4条标准中的3条即可临床诊断：(1)呼吸道症状，如咳嗽、气促、活动不耐受；(2)体征，如静息时气促、啰音、杵状指 (趾)、生长发育迟缓、呼吸衰竭；(3)低氧血症；(4)胸片或肺CT上的弥漫性异常[1]。部分chILD也可能是无症状的。符合chILD综合发性纤毛运动障碍、先天性心脏病、支气管肺发chILD涵盖200余种潜在类型，根据美国胸科学会和欧洲呼吸学会联合声明，病因诊断是制定个体化治疗计划的基础[1,95],寻找病因或分的基础上，结合不同起病年龄及特异性体征[97],初步分类或寻找病因，vasculopathywithonsetininfancy,SAVI)[99];伴有明确关节症状的DAH或间质性炎症时则要考虑COPA综合征[100];若有肺外表现皮病或自身免疫相关性ILD,如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎；LCH的可能性。病史中有明确的环境或药物暴露史，需要警惕HP;若有推荐意见9-Ⅱ:建议多学科诊断，尤其需要临床遗传学专家的参与，以提高病因诊断水平(证据水平2b;推荐等级B)。证据概述：在成人ILD诊断中，多学科讨论诊断是金标准[究表明，在2014年1月至2016年11月的多中心研究中，346例患儿进行多学科讨论(呼吸、影像、病理、风湿免疫及临床遗传学),其中13%(44例)改变了诊断[104]。216例chILD经过定期多学科会议讨论研究发现，25%(55例)的病例纠正了诊断，7%(15例)的病例排除了chILD。46%的病例改变了治疗，同时也可以增强医师对疾病的认识和诊断治疗的推荐说明：2023年欧洲chILD诊断程序中强调了ILD诊断过程中需要有临床遗传学专家的参与，并将基因检测慢性ILD患儿无论是散发还是家族性，均有必要进行基因检时发现遗传性ILD,完善家族遗传咨询，明确遗传模式，进一步评估同胞4治疗chILD是一组罕见病，现有治疗多基于病例研究的经验性总结，大样本随机对照研究仍缺乏，治疗手段相对有限[107]。全球多中心chILD研诊疗模式正从经验性治疗转向精准医学驱动4.1药物治疗对于病因不明的chILD,需要更细致的病情评估和综合病理过程，故常用抗炎药物及免疫抑制剂。目前最常用的药物是GCs、占首位，之后依次为阿奇霉素、其他免疫抑制剂和临床问题10:在chILD患儿中，使用GCs能否通过有效控制炎症来推荐意见10:建议GCs用于HP、DAH、嗜酸性粒细胞性肺炎及CTD-ILD等对GCs反应敏感的chILD(证据水平2b;推荐等级B);可考虑GCs用于病因不明的危急重症chILD(证据水平4;推荐等级C)。证据概述：2015年发布的欧洲chILD指南通过德尔菲问卷(Delphimethod)建议GCs是推荐的一线治疗药物。《糖皮质激素类药物临床应法国全国性chILD队列研究发现，约77.5%(612/790)的chILD患儿接受GCs治疗，部分患儿症状缓解[40]。 剂量为1～2mg/(kg·d),足量4～8周后，逐渐减量。GCs冲击治择甲泼尼龙10~30mg/(kg·d),每月1次，连续3d给药。当病情逐渐减量至最小有效维持量，疗程通常达6个月，甚至可达数年，而无效者在使用8周后逐渐减停。接受GCs治疗的儿童脊柱骨密度显著降低，临床骨折发生率达2%～33%,形态学椎体骨折发生率为6%~10%[112]。应用GCs后还可出现激素相临床问题11:特定类型chILD,加用免疫抑制剂能否有效稳定病情、辅助GCs减量?推荐意见11-I:推荐对于GCs治疗效果不佳(包括激素依赖)或不chILD,联合使用免疫抑制剂(证据水平1b;推荐等级A)。推荐意见11-Ⅱ:建议HCQ作为GDSD患儿(特别是SFTPC和ABCA3突变)的辅助治疗，尤其适用于GCs抵抗或不耐受者(证据水平2b;推荐等级B)。或联合GCs在SFTPC、ABCA3突变患儿中有效率达50%~70%[117],推荐说明：HCQ治疗chILD推荐剂量为5～6mg/(kg·d),疗路，减少炎症因子释放(如Y干扰素、TNF-a);稳定溶酶体膜，减少中向。在使用前及随访中需定期监测(如眼科检查、心电图)[118]。HCQ性。不良反应通常与使用剂量及疗程相关，每日最大剂量不超过6.5mg/kg发生视网膜损害的风险低。常用免疫抑制剂包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯等，推荐剂量及不良反应见表8。法国RespiRare®队列研究显示，对GCs耐药或存在GCs严重不良反应的推荐意见12:阿奇霉素不应作为chILD的常规辅助治疗手段，但建议PIBO及移植后闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitisobliteranssyndrome,BOS)联合使用阿奇霉素治疗(证据水平2b;推荐等级B)。显示阿奇霉素是常用的抗炎药物[40]。在儿童PIBO治疗中，阿奇霉素可改善75%患儿的临床症状，使FEV₁平均提高12.5%±4.3%[120],PIBO的随机对照试验研究对29例患儿进行6个月治疗随访，显示阿奇霉素未能改善肺功能或减少急性加重[121],但该研究例数少，且研究周期短，仍对于造血干细胞移植后BOS,氟替卡松+阿奇霉素+孟鲁司特钠(FAM)联合方案较单用GCs显著提高完全缓解率(41%比19%),并减少GCs用量62%±18%[122]。一项2022年纳入15项研究、共694例患者的Meta分析发现，短期(≤12周)和中期(12～24周)阿奇霉素能显著提升FEV₁,并降低死亡风险(HR=0.26)[123]。现有阳性结果均来自回顾性研究或联合治疗方案，证据级别较低，阿奇霉素可作为特定患儿(常规治疗无效、以中性粒细胞炎症为主)的个体化尝试性治疗。推荐采用5mg/kg或10mg/kg,1次/d,每周3d,用于维持治疗，疗程为6个月以上[124]。临床应用中需注意，持续用药6个月以上可能增加大环内酯类抗生素耐药菌定植风险(34%)和QT间期延长发生率(7.2%),建议根据患儿个体特征(如移植前后巨细胞病毒血清状态、炎症标志物)制定个体化治疗方案，并加强用药监测。阿奇霉素作为大环内酯类抗菌药物，在PIBO/BOS的治疗中展现出降低42%±9%),调控中性粒细胞迁移(中性粒细胞弹性蛋白酶活性降低67%),并干预气道重塑过程(基质金属蛋白酶-9/金属蛋白酶组织抑制剂-1比值下降0.82±0.15)[125]0临床问题13:PAP使用GM-CSF治疗，能否有效稳定病情?推荐意见13:推荐吸入GM-CSF替代治疗用于有症状的自身免疫性PAP(证据水平1b;推荐等级A)。GM-CSF替代治疗主要用于自身免疫性PAP,可改善患者临床症状和氧合[126-127],并显著减少全肺灌洗频率，吸入治疗较安慰剂能明显改善自身免疫性PAP患者肺的气体交换[128]。一项系统综述显示，吸入组的有效率(77.31%)显著高于皮下注射组(54.55%),疗程超过24周的患者有效率显著更高，可达到88%,且用GM-CSF[130-131]。先天性/遗传性PAP因存在基因突变(如CSF2RA/CSF2RB),效，需采用其他治疗(如肺移植)。GM-CSF治疗主要用于有症状的自身免疫性PAP。给药途径包括皮下注射[3~20μg/(kg·d),疗程12~48周]、雾化吸入(300μg/次，1次/d或150μg/次，2次/d),病情稳定后可减少剂量或隔周间歇治疗，疗程约为6个月[130]。儿童自身免疫性PAP少见，但可以优选无创的GM-CSF替代治疗[132]。临床问题14:进行性肺纤维化(progressivepulmonaryfibrosis,推荐意见14:病理或影像学显示有PPF改变的chILD,建议使用尼达尼布(证据水平2b;推荐等级B),或可考虑选择吡非尼酮(证据水平4;推荐等级D)抗纤维化治疗。证据概述：2024年的德国指南建议IPF及非IPF的PPF时用抗纤维化治疗[133]。一项汇总了4项安慰剂对照试验数据的Meta分析表明，在不同类型的肺纤维化成人受试者中，尼达尼布均能使52周内的用力肺活量(forcedvitalcapacity,FVC)下降显著延缓自身免疫相关ILD患者的肺功能恶化进程[135]。这2种药减缓肺功能下降的作用相当[136]。纳入74项真实世界研究的系统分析，共计23119例IPF患者的研究显示，尼达尼布与吡非尼酮可显著延缓IPF患者肺功能的下降[137]。研究表明，当肺纤维化进展时(如肺针对患有纤维化性ILD的儿童和青少年基于体重使用尼达尼布，药代出血及QT间期延长[6],该研究治疗组仅有39例患儿，随后基于贝叶斯借用方法，结合InPedILD试验的安全性发现，借助成人观察到的一致治可获益[139]。仅少数病例报道提示吡非尼酮对chILD有效，剂量为125mg/(m²·d)逐渐增至500mg/(m²·d),分3次口服，需密切监推荐说明：德国的指南推荐在IPF诊断时应该启动抗纤维化治疗。对于PPF患者，若针对其特定诊断的其他适当治疗措施(如抗炎治疗、避免暴露)疗效不足，则应启动抗纤维化治疗。针对具体患者的治疗决策应在ILD多学科讨论的框架下做出。儿童纤维化和成人纤维化的一个重要区别是前者缺乏成纤维细胞灶。在儿童chILD,纤维化和进行性这2个术语具有挑战性。引起儿童纤维化