肠道菌群在2型糖尿病中的作用及干预策略研究进展总结2026

肠道菌群在2型糖尿病中的作用及干预策略研究进展总结20262型糖尿病（T2DM）作为一种复杂的代谢性疾病，近些年发现“肠道菌群-代谢轴”紊乱是该病进展的重要因素之一。文章系统梳理肠道菌群失调与T2DM之间复杂的因果关联，并对其通过短链脂肪酸、胆汁酸代谢、氨基酸代谢以及免疫炎症通路调节宿主代谢稳态的方法进行了详细探究；评估现有干预措施包括改变生活方式、调节微生态制剂、粪菌移植以及后生元疗法的成效与局限，对探索未来治疗T2DM的方法提出精准营养干预及结肠靶向递送的发展方向。2型糖尿病（T2DM）已成为全球性的重大公共卫生挑战，其发病机制错综复杂，遗传易感性、环境暴露与代谢紊乱等多种因素交织其中，共同推动了病程进展。得益于微生物组学的发展，肠道菌群作为沟通外部环境与宿主内部代谢的关键桥梁，其在T2DM发生发展中的作用日益凸显

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。现有研究已超越将肠道菌群失调视为T2DM的简单结果，转而揭示其通过“肠道菌群-代谢轴”主动参与疾病发生发展的核心环节

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，这一认知的转变也催生了一系列以调控肠道微生态为目标的防治新思路涌现。一、T2DM与肠道菌群失调（一）T2DM的全球挑战根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新数据，2025年全球共有5.9亿人患有糖尿病，其中90%为T2DM

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，且患病率仍在不断攀升，特别是在我国等发展中国家，T2DM疾病负担尤其沉重。T2DM及其心脑血管疾病、糖尿病肾病、视网膜病变等并发症不仅严重危害患者的生活质量及寿命，而且给医疗卫生系统造成巨大经济负担。长期以来，T2DM的病理生理机制可以概括为胰岛素抵抗和β细胞功能障碍两大核心环节。基于这两种机制，目前临床治疗T2DM的策略主要围绕着改善胰岛素敏感性、促进胰岛素分泌以及补充外源性胰岛素展开。然而，现有治疗手段存在明显局限性。例如，许多药物只能改善患者的血糖情况而无法有效阻止疾病进展；另外低血糖、体重增加、胃肠道反应等不良反应严重影响了患者的依从性及医生的药物可选择性。近年来，肠道菌群在T2DM发生发展中的作用受到越来越多的重视，肠道菌群紊乱可被视为第三大病理机制

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。因此，基于此开发革命性的治疗方案，已成为代谢性疾病研究领域的迫切需求。（二）肠道菌群的作用人体肠道内栖息着数量巨大、种类繁多的微生物群落，其基因数约为300万，是人类基因组的150倍，因此被称为人体的“第二基因组”或“被遗忘的器官”。肠道菌群和宿主在长期共进化过程中形成的互利共生关系，起着不可替代的生理作用，包括消化代谢、屏障功能、免疫调节等。另外，肠道菌群是一个动态变化的生态系统，是联系外部环境因素与宿主内在代谢状态的关键纽带。高脂、高糖、低纤维的西方化饮食模式可以在短时间内改变菌群结构，进而通过多种机制影响宿主的能量代谢和免疫稳态

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。这为理解生活方式如何影响T2DM风险提供了新的角度。（三）T2DM肠道菌群失调的特征性改变大量研究表明，与健康人群相比，T2DM患者存在显著的肠道菌群失调。其特征主要体现在以下几个方面。1.菌群多样性降低：研究表明，在未用药的糖尿病前期，患者的肠道菌群多样性已表现出低于健康人群的趋势

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。而对于已接受药物治疗的T2DM患者，其多样性的变化受到药物的显著影响，不能简单归因于疾病本身

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。2.菌群组成结构失衡：在属水平上，T2DM患者的肠道菌群表现为“有益菌”的减少和“条件致病菌”的增加。例如，一些具有抗炎特性、能够产生丁酸盐等有益代谢物的细菌如普氏粪杆菌（

F.prausnitzii）、罗斯氏菌（

Roseburia）等的丰度显著下降

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，而一些可能含有脂多糖的革兰氏阴性菌如埃希氏菌属（

Escherichia）的丰度显著增加

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。3.菌群昼夜节律失调：昼夜节律是指人的身体内部与地球24h昼夜循环同步运行的“生物时钟”。人体的肠道菌群也存在这种昼夜节律，其组成和功能以小时为尺度有规律的波动，又称之为昼夜节律振荡，主要受宿主进食节律调控。Reitmeier等

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发现T2DM患者的肠道微生物组昼夜节律被破坏，这种特征能够帮助对糖尿病进行预测和分类，提示肠道菌群节律和代谢疾病之间存在功能性链接。（四）菌群失调是T2DM的驱动因素尽管有大量研究揭示了菌群失调与T2DM之间具有相关性

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，但确定二者之间的因果关系需要更为直接的证据。以下研究为“菌群失调驱动T2DM发展”提供了有力支持。1.粪便菌群移植：将T2DM患者的肠道菌群移植给无菌小鼠后，受体小鼠可表现出胰岛素抵抗和血糖异常等代谢紊乱的特征

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。反之，移植健康供体的菌群则能改善糖尿病模型小鼠的代谢状况

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，也有人体试验表明，接受健康瘦供体粪群移植的T2DM患者，其胰岛素抵抗状态得到改善

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。这些研究直接证明了菌群失调与T2DM发生发展之间的关联性。2.前瞻性队列研究：一项在芬兰随访了16年的队列研究表明，肠道中的柠檬梭菌、博氏梭菌、紧连泰泽菌和活泼瘤胃球菌的含量与T2DM的发病风险显著相关

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，有力地证明了在肥胖、高糖饮食、缺乏运动等传统危险因素出现之前，肠道菌群失调可能是T2DM的一个早期预警信号。另一项基于近9000人前瞻性队列的研究表明，肠道菌群的特定功能通路（如嘌呤和氨基酸代谢）与个体的血糖稳态、体脂成分等各个代谢健康指标显著相关

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，提示菌群的功能特征也可以反映宿主的代谢健康指标。综合以上可以看出肠道菌群失调和T2DM的发生发展有密切关系，因此将肠道菌群及其相关的功能代谢通路作为T2DM干预的新靶点，有着十分坚实的科学依据和广阔的临床转化前景。二、肠道菌群影响T2DM代谢稳态的多重机制上述研究表明肠道菌群失调与T2DM之间有明确的因果关系。菌群主要通过产生代谢产物来调节局部或全身的免疫系统，进一步影响宿主的血糖稳态。这一“肠道菌群-代谢轴”包含多条相互作用的关键通路，它们协同作用构成了T2DM的发病机制网络。（一）短链脂肪酸的屏障作用与信号转导短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs），主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是膳食纤维经肠道发酵产生的最重要的代谢产物之一。它们不仅是肠上皮细胞的能量来源，更是重要的信号分子。这些信号分子特性，使得SCFAs能够多途径参与宿主代谢调控，并在T2DM的病理进程中发挥关键作用。1.激素信号和食欲代谢调控：SCFAs可为结肠上皮细胞供能，上调紧密连接蛋白表达以维持肠道屏障完整性。并激活肠道内分泌细胞表面的G蛋白偶联受体（如GPR41/43），刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）的分泌

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。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并延缓胃排空；PYY则产生饱腹感。二者协同作用，共同维持血糖稳定并控制能量摄入。2.免疫调节和抗炎作用：SCFAs有显著的抗炎作用，其作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，增强p65的乙酰化，引导核因子-κB（NF-κB）转录程序从“促炎模式”向“修复模式”转变，减少了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的产生

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。此外，丁酸盐还能促进调节性T细胞（Treg）的分化，抑制肠道炎症，维持免疫平衡

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。而T2DM患者的上述保护作用减弱，加重了肠道屏障损伤、激素分泌紊乱和全身慢性炎症，促进胰岛素抵抗的发生和进展。（二）胆汁酸代谢的信号传导胆汁酸是胆固醇代谢的最终产物，肠道菌群深度参与胆汁酸的代谢循环，并借此调控糖脂代谢。肝脏合成的初级胆汁酸，包括胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA），进入肠道后，由拟杆菌门中的一些梭菌通过7α-脱羟基作用将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，即脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（DCA）。1.激活关键代谢受体：肠道中的胆汁酸能激活法尼醇X受体（FXR），该受体可以促进脂质代谢、维持葡萄糖稳态、调节胰岛素敏感性。胆汁酸还可以激活G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），后者能刺激GLP-1的分泌，从而调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌

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。2.T2DM中胆汁酸代谢的紊乱：研究表明，T2DM患者肠道中狄氏副拟杆菌属、普雷沃菌属等有益菌的丰度显著降低

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，进一步导致胆汁酸代谢失衡

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，向初级化方向偏移。使初级胆汁酸异常蓄积、过度激活FXR并打破其负反馈调控，同时减少保护性次级胆汁酸，进而造成FXR与TGR5通路紊乱，通过胰岛素异常分泌、肠道炎症反应等多种机制，促进T2DM进展。（三）氨基酸代谢的失衡肠道菌群积极参与氨基酸的代谢，其代谢产物与胰岛素敏感性密切相关。1.支链氨基酸（branched-chainaminoacids，BCAAs）：BCAAs主要包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸等，循环中BCAAs含量的增加，与胰岛素抵抗和T2DM密切相关

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。Karusheva等

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证实，短期减少膳食中BCAAs的摄入可以改善餐后胰岛素敏感性，且增加拟杆菌门的丰度。其机制可能与干扰胰岛素信号通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），下调胰岛素底物受体1（IRS1），促进胰岛素抵抗有关。2.色氨酸：埃希氏菌属和乳杆菌属（

Lactobacillus）等通过表达色氨酸酶，将色氨酸代谢为吲哚及其衍生物吲哚丙烯酸、吲哚丙酸、吲哚乙酸等。这些物质对维持肠道屏障功能、免疫稳态

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、调节糖脂代谢，增强胰岛素敏感性

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具有重要作用。研究表明，肠道菌群失调会导致吲哚乳酸含量升高而吲哚丙酸含量降低，二者比值失调是驱动T2DM代谢异常的关键环节

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。（四）免疫炎症通路的持续激活除了上述代谢物介导的信号转导，肠道菌群结构失衡直接触发的慢性炎症，是推动胰岛素抵抗和T2DM发生发展的另一核心机制。如前所述，菌群失调会损害肠道屏障完整性及通透性，称之为“肠漏”

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。肠壁通透性增加，肠道革兰阴性菌增多，产生并吸收更多的脂多糖，其外周循环浓度增加至2~3倍，机体将处于一种称为“代谢性内毒素血症”的慢性炎症状态

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。脂多糖是先天性免疫系统Toll样受体4（TLR4）的强效激动剂。TLR4的激活会触发下游的NF-κB炎症信号通路，诱导巨噬细胞等免疫细胞产生大量的TNF-α、IL-6等促炎细胞因子

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。这些炎症因子可通过直接干扰胰岛素受体底物的磷酸化，阻断胰岛素信号转导，是导致肝脏、肌肉、脂肪等外周组织胰岛素抵抗的关键分子基础。综上所述，肠道菌群通过调控短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸等多种代谢物的生成和作用，直接或间接地影响免疫炎症状态，共同构成了一个精巧而繁杂的“菌群-代谢轴”调控网络。这些调节机制之间不是孤立存在，而是互相影响、互为因果，共同推动T2DM的发生发展。三、“肠道菌群-代谢轴”的靶向调控干预“肠道菌群-代谢轴”是由各种代谢物和免疫信号交织在一起形成的复杂网络，在T2DM的发展过程中起着核心作用，为T2DM的防治提供了理论依据，也为未来的治疗发展方向指明了道路。（一）现有干预策略与瓶颈分析1.生活方式干预：增加膳食纤维摄入是干预菌群-代谢轴最基础、最自然的方式。Chen等

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研究表明，增加膳食纤维的摄入量可以改善T2DM的血糖状况，与菌群发酵产生的SCFAs等代谢产物有关。然而，近年Ni等

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现发，抗性淀粉作为一种不易消化的膳食纤维可以通过重塑肠道菌群发挥改善非酒精性脂肪肝病的作用；但该效果存在显著的个体差异，当个体肠道内存在能有效利用抗性淀粉的菌时，成为“应答者”，表现为血清BCAAs下降和肝脂肪变减轻；反之，若基线菌群中富含基线普雷沃菌等不利于抗性淀粉发酵的菌种，则易成为“无应答者”。这种应答的个体差异性使得普适性的膳食建议难以实现精准疗效。此外，长期改变饮食习惯的低依从性也是临床实践中的主要障碍。2.微生态调节剂：微生态调节剂主要包括益生菌、益生元和合生元三类。益生菌以双歧杆菌、乳酸杆菌为主，是T2DM相关研究中应用最广泛的菌株；益生元主要包含低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉等可促进有益菌增殖的底物；合生元则为益生菌与益生元的复合制剂。近年来证明此类干预策略有效性的循证医学证据日益增多。一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，补充含多种活性菌株的益生菌8周后，T2DM患者的胰岛β细胞功能显著改善，空腹血糖相对基线降低了18.2%、糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线降低了4.3%

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。Horvath等

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发现对有治疗经验的糖尿病肥胖患者而言，服用多菌株合生元6个月虽不能直接降血糖，但可以改善肠道通透性并提升生活质量，提示合生元可能作为糖尿病肥胖管理的辅助工具。不同临床研究的结果异质性较大，有部分研究显示微生态调节剂疗效微弱、不稳定

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。其原因可能在于：①菌株特异性：不同菌株的功能差异巨大，例如植物乳杆菌299v可以起到治疗癌症、肠易激综合征等疾病的作用

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，但植物乳杆菌MF1298则会加重肠易激综合征的症状

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，简单的混合制剂缺乏针对性；②定植抗性：外源菌株在已定植的复杂菌群环境中难以存活和定植

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；③机制模糊：目前益生菌等药物对宿主的确切作用机制往往不明确，具有治疗风险。因此，目前的微生态制剂尚不能作为T2DM的核心治疗手段。3.粪便菌群移植：粪便菌群移植是指将健康供体的整个菌群生态系统移植给患者，通过改善患者的肠道菌群紊乱、肠道屏障、宿主代谢等机制改善糖代谢

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。Yang等

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的Meta分析证实，粪便菌群移植治疗可有效重塑T2DM患者的肠道菌群结构，促进双歧杆菌、乳杆菌等有益菌定植，降低有害菌丰度，发挥代谢调控作用。Wu等

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试验证明粪便菌群移植无论是否联合二甲双胍，均可通过定植健康供体菌群，显著改善T2DM患者的胰岛素抵抗、体重指数及肠道菌群组成。而在一个小规模临床研究中，粪便菌群移植并未显示出可以治疗T2DM的能力

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。并且粪便菌群移植的临床应用面临长期风险、潜在病原体传播等安全性问题，以及供体筛选、制剂标准化和伦理法规的巨大挑战。作为一种侵入性治疗，其用于T2DM这种慢性病的风险获益比仍需谨慎评估。4.后生元疗法：后生元是指益生元和益生菌在发酵过程中产生的生物活性化合物，包括短链脂肪酸、胆汁酸、多种细菌素、维生素、微生物细胞裂解物等。后生元疗法指直接补充菌群的有益代谢产物，如丁酸盐。这一策略理论上可绕过菌群本身，直接提供有效成分，避免了个体菌群差异和定植难题，代表了更精准的干预方向。尽管大量动物研究已经证实了丁酸盐对于降低血糖水平、改善胰岛素抵抗有效

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，但对于评估T2DM患者疗效的临床证据仍然有限。其核心瓶颈可能在于药物代谢动力学缺陷，丁酸钠在胃和小肠上段极易扩散吸收，导致其无法在结肠靶点达到有效治疗浓度

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。同时，在上消化道快速吸收可能引起会胃肠道不适，且其引起的全