HPV相关口腔疾病的研究进展及防控策略

HPV相关口腔疾病的研究进展及防控策略【摘要】近年来随着性行为模式的转变，人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）相关口腔疾病（HPV-relatedorallesions，HPV-OL）的发病率在全球范围内持续上升，其中HPV相关口咽癌在部分西方发达地区的发病率已超过宫颈癌。然而，我国居民乃至口腔科医师对口腔HPV感染的认知仍明显滞后，且国内外尚缺乏针对性的综合防控体系。本文结合国内外最新研究进展，系统阐述HPV的生物学特性、HPV-OL的流行病学特征、传播途径与危险因素、致病机制、临床表现及防控现状等，以期为我国制定综合防控策略提供参考依据。【关键词】人乳头瘤病毒；口腔疾病；口咽癌；致病机制；防控策略人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）是一类小型无包膜的双链DNA病毒，具有嗜上皮特性，主要感染皮肤和黏膜的上皮细胞，能引起子宫颈、阴道、外阴、阴茎、肛门和口腔等部恶性病变［1-2］。近年来，HPV相关口腔病变（HPVrelatedorallesions，HPV-OL），尤其是HPV相关口咽癌的发病率在全球范围内呈显著上升趋势。在以美国为代表的发达国家中，70%的口咽癌由HPV感染引起，且在部分国家已超过宫颈癌，成为最常见的HPV相关恶性肿瘤［3］。然而，目前HPV相关疾病的健康教育仍主要聚焦于宫颈癌，对其他疾病的宣传极为有限，导致普通民众、牙科学生、全科医生甚至口腔科医生对口腔HPV感染及其潜在危害的认知水平普遍偏低［4-5］。本文将从病毒学基础、流行病学特征、致病机制、临床表现以及防控现状等多个维度，系统阐述HPV与口腔疾病的关系，旨在为我国口腔HPV感染的早期识别、规范化诊疗及综合防控政策的制定提供参考依据。1HPV的结构和分型HPV基因组可划分为早期区（earlyregion）、晚期区（lateregion）和上游调控区（upstreamregulatoryregion，URR）三个功能区域。早期区编码E1、E2、E4、E5、E6和E7六种蛋白，其中E6和E7是HPV的核心致癌蛋白，可通过降解抑癌蛋白p53和Rb，在口腔黏膜上皮细胞恶变中发挥关键作用［6］。E5可通过干扰内体酸化、抑制表皮生长因子受体的降解并干扰免疫细胞的识别与信号转导，在HPV持续感染和免疫逃逸中发挥重要作用［7-8］。HPV型别的划分主要依据L1基因的核苷酸序列差异。当某一新分离的病毒株L1基因序列与已知型别的同源性低于90%（即差异度>10%）时，即可定义为一个新的基因型。迄今为止，已鉴定出400多种基因型［9］，国际上已将HPV基因型编号扩展至225个，并将其分为α、β、γ、μ和ν共五个病毒属［10］。其中α属成员具有黏膜上皮趋向性，与口腔、口咽及生殖道等部位的感染密切相关，是引起HPV相关口腔疾病的主要型别；β、γ、μ和ν属则偏嗜皮肤，通常导致寻常疣等皮肤良性增生性病变［11］。在分型的基础上，根据其致癌潜能的高低，HPV可进一步划分为低危型和高危型两大类。低危型HPV（low-riskHPV，lrHPV）主要包括HPV6、11、40、42、43、44、54、61、72等基因型，它们主要引起良性增生性病变，如口腔鳞状乳头状瘤、尖锐湿疣以及喉乳头状瘤等。高危型HPV（high-riskHPV，hrHPV）则包含HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68等14个基因型，其中HPV16和HPV18最具代表性，与口腔潜在恶性疾病及口腔鳞状细胞癌的发生发展密切相关。2口腔HPV感染的流行病学特征2025年发表的一项纳入51项研究的系统综述显示，全球一般人群口腔HPV感染率为0.67%~11.89%（均值约5%），其中hrHPV感染率男性为0.5%~4.7%［12］。不同国家和地区的流行情况具有显著差异。一项多中心横断面研究纳入2020年11月至2023年7月期间在法国、德国、西班牙、英国及美国105家牙科诊所接受常规口腔检查的成年受试者，通过采集口腔漱口水标本进行HPVDNA检测及基因分型，并收集行为问卷调查数据。结果显示，男性口腔HPV总体感染率为6.6%~15.0%，其中hrHPV感染率为6.6%~15.0%，女性口腔HPV总体感染率为3.6%~6.8%，其中hrHPV感染率为0.2%~2.1%［13］。一项纳入非洲9个国家33项研究的荟萃分析表明，非洲地区口腔HPV总体感染率高达15.8%，其中撒哈拉以南地区为19.2%［14］。在我国，一项纳入我国河北和广东两省9867名健康成人的前瞻性队列研究显示，口腔HPV总体感染率为3.0%，hrHPV感染率为1.3%，其中河北省人群的感染率（4.1%）高于广东省（2.2%）［15］。针对河北省4212名健康成年人的另一项研究报告显示，HPV总体感染率为4.08%，其中HPV81型感染率最高（1.35%），HPV16型次之（0.64%）［16］。上述地区间差异可能与性行为模式、口腔卫生习惯及HPV疫苗接种率等多种因素相关。口腔HPV感染分布呈现显著的人群异质性。在性活跃的大学生群体中，约47%和41%的个体有阴道性行为和口交性行为史，该人群的HPV口腔感染率处于较高水平［17］。此外，免疫缺陷人群（如HIV感染者、AIDS患者）、男男性行为者（menwhohavesexwithmen，MSM）、多性伴侣者及吸烟者等，均为HPV感染及其疾病进展的高风险人群［18］。3口腔HPV感染的传播途径和危险因素3.1口腔HPV感染的传播途径HPV感染口腔黏膜的途径主要包括水平传播、垂直传播和自身接种等方式［19］。首先，水平传播是成人口腔HPV感染的主要途径，其中性传播是最常见的传播方式［20］。具体而言，口交被认为是口腔HPV感染的核心传播途径，此外，深吻过程中伴侣间的唾液接触亦可能介导病毒的传播［11］。非性接触的水平传播途径包括共用牙刷、口红等口腔用具及口腔医疗器械消毒不彻底等，但这些途径的传播效率和临床意义仍存在较大争议。其次，垂直传播是指HPV从母亲传播至新生儿的过程，是婴幼儿及儿童口腔HPV感染的重要途径。研究显示，宫颈HPV阳性母亲娩出的新生儿口腔拭子中HPVDNA的检出率为4%~87%，且两者HPV基因型的一致性为57%~69%，提示可能是通过胎盘经血行感染胎儿，也可能发生在分娩过程中［21］。值得注意的是，剖宫产并不能完全阻断新生儿HPV感染，提示可能存在其他传播机制［21］。另外，自体接种传播亦不可忽视。有研究结果表明，宫颈HPV阳性女性的口腔HPV检出率（约16%）显著高于宫颈HPV阴性女性（5.5%），且两部位HPV基因型一致率高达41%，支持HPV从生殖道向口腔自体接种的假说［22］。3.2口腔HPV感染的危险因素口腔HPV感染的危险因素包括年龄较大、性伴侣数量较多、口交频率较高、受教育程度较高，以及饮酒、吸烟、药物滥用等不良生活习惯［23-24］。我国天津市一项针对MSM的研究结果显示，该人群的口腔HPV感染率为3.17%（19/600），其中hrHPV感染占2.33%［25］。此外，研究提示中重度牙周炎女性口腔HPV感染的概率增加，且与口腔微生物多样性相关［26］。4HPV感染的自然史和致病机制口腔作为呼吸道和消化道的共同入口，其口腔黏膜、牙龈和唾液腺是HPV的有效储存库［27］。当口腔黏膜存在微小创口时，HPV可侵入基底层细胞，启动其生命周期。HPV感染口腔黏膜上皮细胞后，主要衣壳蛋白L1与细胞表面硫酸乙酰肝素结合，经内体途径脱去病毒衣壳，次要衣壳蛋白L2与病毒DNA形成的复合物逆向转运至高尔基体，随后进入细胞核。高尔基体后的运输过程依赖于有丝分裂：病毒DNA在G1期聚集于核亚结构，L2与有丝分裂染色体的结合在此过程中发挥关键作用［28］。HPV的生命周期可分为三个连续阶段：在初始扩增阶段，病毒以附加体（episome）形式存在，拷贝数较低，主要表达早期蛋白E1和E2；在维持阶段，病毒基因组随着宿主细胞分裂而复制，通过E2蛋白调控病毒基因的表达；在扩增阶段，病毒大量复制并表达衣壳蛋白L1和L2，组装成新的病毒颗粒［29］。hrHPV的致癌机制主要依赖于E6和E7蛋白的功能。E7蛋白与视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）结合，破坏pRb-E2F复合物，释放E2F转录因子，驱动细胞周期失控性进展；E6蛋白通过诱导p53泛素化降解，阻断细胞凋亡通路。与此同时，E6/E7还通过上述通路进一步激活PI3K/Akt、Wnt/β-catenin及NFκB等信号通路，协同推动细胞恶性转化［30］。近年来，有研究揭示了一种更为复杂的致癌机制：DNA整合与染色体外环状DNA（extrachromosomalDNA，ecDNA）的形成。在HPV介导的口咽癌中，HPVDNA可与人类基因组整合，形成环状的人-病毒杂交染色体外DNA（hybridecDNA）。此类hybridecDNA中，HPVE6/E7基因两侧存在此前未被识别的体细胞DNA增强子和HPVL1增强子，两者具有强顺式相互作用，靶向这些增强子可降低E6/E7表达，并显著抑制体内外肿瘤的生长［31-32］。5HPV相关口腔疾病绝大多数的口腔HPV感染表现为隐性感染，即亚临床感染，且具有自限性，绝大部分在6~24个月内被机体免疫系统清除［33］。然而，部分亚临床感染可能持续存在，形成口腔HPV的“储存库”，对口腔健康产生多重影响［34］。首先，口腔HPV感染可改变口腔微生态平衡，导致牙周炎［35］；其次，持续性HPV感染可能增加口腔癌前病变及鳞状细胞癌的发生风险［36］；第三，口腔作为HPV的储存库，可能成为病毒向性伴侣传播的重要来源。依据病变的生物学行为，HPV相关口腔疾病可分为良性病变、潜在恶性病变及口腔癌等，具体如下：5.1HPV相关口腔良性病变lrHPV（主要是HPV6、11、13、32）感染主要引起口腔黏膜的良性增生性病变。根据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）的定义，HPV相关口腔黏膜良性疾病包括鳞状细胞乳头状瘤（squamouscellpapilloma，SCP）、局灶性上皮增生（focalepithelialhyperplasia，FEH）、寻常疣（verrucavulgaris，VV）和尖锐湿疣（condylomaacuminatum，CA），这类疾病在人群中的总发病率约为3%［11］。5.1.1SCP：SCP是较为常见的HPV相关口腔良性病变，临床上多见于40~60岁的男性，好发于口腔的腭部［37］。病变通常表现为直径小于1cm的外生性肿物，基底有蒂或呈宽基底附着，表面呈菜花状或指状突起，颜色为白色、粉红色或淡红色，质地柔软、无痛，多数为单发［38］。5.1.2CA：CA虽然绝大部分发生在生殖器部位，但是口腔作为特殊的性交器官，其危害也不容忽视［39］。口腔CA常见于成年男性，好发于唇、软腭和舌部等，临床表现为多个粉红色或灰白色的乳头状突起，随着病变的发展常融合成团块状或菜花样［40］。口腔CA主要通过口交传播，也可以是生殖器CA通过自体接种传播［41］。5.1.3VV：VV是口腔HPV感染较为罕见的临床表现，主要与HPV2型、4型和40型相关［42］。好发部位为唇、硬腭、舌前部和牙龈，临床表现为局限性的乳头状或刺状突起，表面角化明显，呈灰白色，质地较硬，多为单发［43］。5.1.4FEH：FEH由美国口腔外科专家Heck于1961年首次报道，故又称为Heck病，是一种较为罕见的HPV相关口腔黏膜良性增生性疾病，主要由HPV13型和32型引起［44］。临床上以儿童和青壮年多见，表现为唇、颊及舌部多发性、界限清楚的白色扁平丘疹或结节，直径从1mm到1cm不等，外观呈鹅卵石样。其表面光滑或略呈分叶状，色泽与周围正常黏膜相近或稍显苍白。组织病理学上，上皮常呈棘层增生及乳头状突起，表层可见典型的“挖空细胞（koilocytes）”，此为HPV感染的特征性病理改变。流行病学调查显示，FEH在美洲原住民及格陵兰岛因纽特人群中患病率较高，可能与遗传易感性有关。近年来欧洲地区的病例报告也有所增加［45］。FEH与其他HPV相关口腔良性病变的一个重要区别是它具有自限性，多数病例可在数月至数年内自行消退，因此通常不需特殊处理。虽然上述病变都是良性的，但可能影响患者的咀嚼和发音功能，导致生活质量的下降。值得注意的是，免疫抑制状态会显著改变HPV相关口腔良性病变的发生率和临床表现。与普通人群相比，HIV感染者发生上述病变的风险均显著增高。一项纳入253847例HIV感染者的大规模回顾性队列研究结果显示，在各类HPV相关口腔良性病变中，CA最为常见（8.73%），其次为VV（4.39%）、SCP（2.63%）和FEH（0.10%）［46］。5.2口腔潜在恶性病变（oralpotentiallymalignantdisorders，OPMD）OPMD是一组具有恶变潜能的黏膜病变的总称，包括白斑、红斑、扁平苔藓、口腔黏膜下纤维性变等。有限的证据表明，约20%的OPMD与HPV感染有关［47］。一项纳入2677例OPMD患者的荟萃分析显示，HPV总检出率为22.5%，是健康人群的2倍以上。不同类型OPMD的HPV感染率存在差异，其中口腔黏膜下纤维性变患者的HPV感染率最高（28.6%），口腔白斑患者为20.2%，口腔扁平苔藓患者为23.0%［48］。以下列举几种常见的OPMD：5.2.1口腔黏膜白斑（oralleukoplakia，OL）：OL是口腔黏膜常见的潜在恶性病变，以中老年男性多见，可发生于口腔各部位，以颊部及舌部最常见。其特征性表现为不可擦除的白色斑块。在特殊类型的癌前病变中，增殖性疣状白斑（proliferativeverrucousleukoplakia，PVL）是一种高恶变风险的白斑亚型，其口腔HPV阳性率为24.7%，且以hrHPV（尤其是HPV16型）为主［49］。5.2.2口腔扁平苔藓（orallichenplanus，OLP）：OLP是一种常见的慢性口腔黏膜病变，主要表现为白色丘疹、条纹、斑块、充血或糜烂，可伴有粗糙感、灼痛及味觉刺激［50］。然而，关于口腔扁平苔藓是否属于OPMD范畴，以及HPV在OLP中的检测率，学术界仍存在争议。不同地区及不同检测方法报道的HPV阳性率为0~60%，该差异可能源于OLP上皮表面常伴过度角化或角化不全，影响取样刷对基底及副基底层细胞的采集效果［51］。因此，OLP与HPV感染的关联仍需更多大样本、多中心前瞻性研究加以验证。5.2.3增殖性疣状白斑（prolif‐erativeverrucousleu‐coplakia，PVL）：PVL是一种罕见的特殊口腔黏膜白斑病，好发于牙龈，其次为颊黏膜和牙槽嵴黏膜，呈慢性增殖性、多发性、顽固性特点，复发率高，恶变率高达50%［52］。2020年WHO将其定义为一种进行性、持续性的疾病，其临床表现和病理改变具有多样性，特征性表现为多中心疣状生长的白色斑片［53］。研究表明，PVL患者中HPV检出率高于口腔鳞状细胞癌（oralsquamouscellcarcinoma，OSCC）和口腔黏膜异常增生患者，尤其以HPV16型检出率较高，提示口腔HPV感染是PVL的病因之一［54］。5.3HPV相关口腔癌（oralcavitycancer，OCC）OCC是全球第6大常见癌症，按解剖部位可分为口腔癌（发生于颊黏膜、牙龈、牙槽嵴、硬腭、舌体、口底等）、唇癌及口咽癌（发生于舌根、扁桃体、软腭、口咽侧壁与口咽后壁等）。其中，OSCC约占口腔恶性肿瘤的90%，每年有377713例新发病例和177000例死亡病例［55］。口咽癌（oropharyngealcancer，OPC）特指发生于口咽部的恶性肿瘤，以口咽鳞状细胞癌（oropharyngealsquamouscellcarcinoma，OPSCC）最为常见，且与HPV感染密切相关。HPV具有亲鳞状上皮的特性，而口咽部特有的网状隐窝结构为病毒的驻留与增殖提供了有利的微环境，从而促进OPSCC的发生［56］。鉴于HPV相关性OPSCC具有独特的生物学行为，2017年发布的《WHO头颈肿瘤分类（第4版）》将口咽肿瘤从“口腔和口咽肿瘤”类目中独立出来，并将OPSCC进一步分为HPV相关性及非HPV相关性两类［57］。流行病学数据显示，OPC在全球范围内的发病率呈显著上升趋势。美国1988年至2004年间，HPV相关OPC的增幅高达225%。我国近10年间，OPC发病率与死亡率分别上升了30.7%和61.1%［58］。一项纳入来自35个国家183项研究的荟萃分析显示，在34627例OPSCC患者中，HPV阳性者共17443例，总体阳性率约为50.37%。其中HPV16为最主要基因型，占92.5%，其次为HPV33（3.3%）、HPV18（2.8%）及HPV35（2.8%），合并感染者占1.3%［59］。HPV相关OPSCC发病率的快速上升可能与近年来性行为模式的改变有关，性伴侣数量增加及口交行为的增多，均显著升高了OPSCC的发生风险［60］。6HPV相关口腔疾病的防控现状6.1HPV疫苗接种政策与覆盖率研究表明，在接种HPV疫苗后，大多数接种者的口腔液中可检测出HPVIgG抗体，该抗体可通过血液循环到达口腔黏膜，中和局部HPV［61］。一项荟萃分析显示，接种HPV疫苗可使相应型别HPV感染率降低46%，其中HPV16感染率降低80%［62］。近期一项纳入9项观察性研究的系统综述（涵盖美国、澳大利亚及意大利等国家）表明，接种HPV疫苗后，相应基因型HPV在口腔的检出率平均降低78.5%［63］。尽管现有证据支持HPV疫苗对口腔HPV感染具有预防效果，但全球疫苗接种覆盖率仍不理想，距WHO倡议的90%目标差距显著。截至2025年2月，197个WHO成员国中已有148个将HPV疫苗纳入国家免疫规划，但平均首剂接种覆盖率为61.6%，全程接种率仅为47.6%。其中女性首剂覆盖率约27%，全程接种率约20%；男性首剂覆盖率仅7%，全程接种率仅6%。而且，不同国家和地区的接种率差异悬殊：美国女性HPV疫苗接种率为9.1%~72%，中国为2.64%~25%，摩洛哥不足1%；我国HPV疫苗接种起步相对较晚，2016年批准首款预防宫颈癌的HPV疫苗上市，目前已上市的有二价、四价及九价三种疫苗。2025年相继发布了两份重量级专家共识，明确提出“男女共防、尽早接种、精准筛查”的核心策略［18，64］。2025年10月30日，我国将HPV疫苗纳入国家免疫规划，将为2011年11月10日以后出生的年满13周岁女孩，免费接种2剂次二价疫苗（间隔6个月）。6.2HPV相关口腔疾病的筛查对HPV相关口腔疾病进行早期筛查，尤其实现对口腔恶性肿瘤的早发现、早诊断及早治疗，是降低口腔癌发病率和死亡率的关键［65］。然而，普通民众乃至口腔科医师对HPV相关口腔疾病的认知不足，给早期筛查带来了诸多挑战［66］。2025年发表的一项纳入16项研究、共6345名口腔医学生的荟萃分析显示，仅69%的口腔医学生对HPV具有一般性了解，77%知晓HPV与OPC的关联［67］。美国北卡罗来纳州的一项横断面调查则显示，虽然超过85%的牙科医生认识到HPV相关口腔疾病的存在，但仅有7.27%认为HPV疫苗接种有助于预防口腔疾病［68］。口腔HPV检测标准化程度不足是导致早期筛查困难的另一重要原因。由于目前口腔HPV感染缺乏公认的筛查策略或工具，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）并不推荐进行口腔HPV感染的常规筛查［69］。目前大部分口腔HPV检测的标本来源于漱口水、咽侧壁刷、舌根刷及扁桃体组织标本，但不同采样方法的检测结果差异较大。Hillier等［70］在一项纳入945名扁桃体切除术患者的研究中系统比较了上述四类标本的检测效能，结果显示漱口水标本的HPV阳性率最高（16%），四类样本联合检测的阳性率为18%。另一项研究比较了漱口水与唾液海绵标本在26例经组织学确诊的OPC患者中的检测效能，结果显示唾液海绵标本的特异度为100%，灵敏度为85.7%，准确度为96.2%，各项指标均优于漱口水，尤其适用于合并吞咽障碍或张口困难的OPC患者［71］。7结论与展望综上所述，HPV感染已成为影响口腔健康的重要致病因素。HPV相关口腔疾病呈良性病变、潜在恶性病变至恶性肿瘤的疾病谱系，其流行病学特征、分子机制、疾病构成及临床转归存在显著的地域、人群及解剖部位差异。在欧美发达国家，HPV相关OPC的疾病负担已超越宫颈癌，成为HPV相关恶性肿瘤的主要类型。然而，关于口腔HPV感染的自然清除规律、口腔微生态在病毒持续感染中的协同作用、癌前病变向恶性转化的风险分层等关键科学问题，仍有待深入阐明。未来研究与临床实践应聚焦三大方向。第一，完善中国人群口腔HPV感染的长期流行病学监测数据，明确感染后的自然转归过程及高危进展的风险因素。第二，参照宫颈癌筛查的模式，建立标准化、无创化、适宜推广的口腔HPV筛查技术体系，推动口腔科在HPV相关疾病的早期识别与早期筛查中发挥一线哨点作用。第三，深化HPV疫苗的保护效力监测、联合筛查策略优化及个体化干预研究，构建“预防－筛查－诊疗－随访”全链条的综合防控模式。通过多学科协作及公共卫生体系的系统联动作用，有望降低我国HPV相关口腔疾病的发病率与死亡率，提升口腔癌的精准防控水平。参考文献[1]HanftW，StankiewiczKaritaH，KhorsandiN，etal.Sexuallytransmittedhumanpapillomavirusandrelatedsequelae［J］.ClinMicrobiolRev，2025，38（1）：e8523.DOI：10.1128/cmr.00085-23.[2]OyouniAAA.Humanpapillomavirusincancer：Infection，diseasetransmission，andprogressinvaccines［J］.JInfectPublicHealth，2023，16（4）：626-631.DOI：10.1016/j.jiph.2023.02.014.[3]ChenAM.EpidemiologicalTrendsinthecharacterizationofhumanpapillomavirusvirus-relatedoropharyngealcancer：Aglobalperspective［J］.CurrOncolRep，2025，27（12）：1395-1400.DOI：10.1007/s11912-025-01656-4.[4]TosoniA，GalvaniL，DiNunnoV，etal.AwarenessofthelinkbetweenhumanPapillomavirusinfectionandheadandneckcanceramongthegeneralpopulationandpractitioners：ALiteratureReview［J］.Cancers（Basel），2024，16（21）：3556.DOI：10.3390/cancers16213556.[5]KeserG，PekinerFN.Awarenessofhumanpapillomavirusvaccineamongdentalstudents［J］.ClinExpHealthSci，2020，10（4）：395-399.DOI：10.33808/clinexphealthsci.731725.[6]LoCignoI，CalatiF，GironeC，etal.High-riskHPVoncoproteinsE6andE7andtheirinterplaywiththeinnateimmuneresponse：Uncoveringmechanismsofimmuneevasionandtherapeuticprospects［J］.JMedVi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