海南省癌症相关缺血性脑卒中防治专家共识

海南省癌症相关缺血性脑卒中防治专家共识【摘要】在抗癌药物和治疗方法不断创新发展的背景下,癌症患者的预期寿命得到了显著延长,但癌症相关缺血性脑卒中(CAIS)患者人数也在持续增加。CAIS在流行病学、发病机制、危险因素、检验结果、影像特点和防治策略等方面均与普通缺血性脑卒中存在显著差异,且将严重影响患者生活质量和预期寿命。为更好地协助临床医师了解CAIS的防治策略,海南省抗癌协会药物治疗不良反应专业委员会经过广泛征求意见,结合文献综述,最终形成了本共识。【关键词】癌症;缺血性脑卒中;专家共识;发病机制;药物;二级预防癌症和缺血性脑卒中的发病率和病死率均位列我国疾病排行榜前列,严重威胁着中老年人群的生命健康。自1865年首次发现癌症与血栓间的潜在关联以来,越来越多的证据表明癌症是缺血性脑卒中发生发展的重要且特殊的危险因素。随着近年来抗癌药物的创新,由最初的细胞毒性药物逐步发展至靶向药物和免疫检查点抑制剂,癌症患者的预期寿命随之得到了显著延长,但癌症相关缺血性脑卒中(CAIS)患者人数却在持续增加。目前研究认为CAIS在流行病学、发病机制、危险因素、检验结果、影像特点和防治策略等方面均与普通缺血性脑卒中存在显著差异。为更好地协助临床医师了解CAIS,海南省抗癌协会药物治疗不良反应专业委员会经过广泛征求意见,结合文献综述,最终形成了本共识。1CAIS的起病形式和流行病学CAIS起病形式有以下2种常见情况:(1)在癌症确诊后发作,与其密切相关且不能用传统病因解释的缺血性脑卒中;(2)以缺血性脑卒中为首发症状,并在诊治过程中发现与其发病密切相关的隐匿性癌症。癌症患者脑卒中风险为普通人群的2倍,且具有更高的复发和死亡风险[1]。癌症的病理类型、生长部位、临床分期和确诊时间等因素均可影响CAIS的发作风险。腺癌是CAIS最常见的病理类型[2];相对其他部位癌症,肺癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、血液系统癌症和中枢神经系统癌症诱发CAIS的概率明显增高;由于多数CAIS发作时已经存在癌症多发转移,因此CAIS患者预期寿命显著低于普通缺血性脑卒中患者[3]。2CAIS的病因和发病机制CAIS的病因和发病机制非常复杂,包括血液高凝状态、氧化应激与免疫炎症、非细菌性血栓性心内膜炎与卵圆孔未闭和癌症压迫浸润等在内的多种机制协同参与了CAIS的发生发展。2.1血液高凝状态癌症诱发的血液高凝状态是CAIS重要发病机制之一。癌细胞通过介导白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等促凝因子表达上调,改变了血管内皮功能,缩小管腔直径并阻碍血流[4]。癌细胞也可促进凝血酶生成,凝血酶通过蛋白酶激活受体-1、蛋白酶激活受体-4激活血小板,活化的血小板继而释放细胞外囊泡又会进一步激活凝血酶,最终形成富含血小板的血栓[5]。除通过激活血小板的方式外,凝血酶还能将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,并激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ,加速血栓形成[6]。癌细胞通过抑制蛋白C和血栓调节蛋白的功能,进一步加剧凝血功能障碍,促进了血栓形成[7]。值得一提的是,转移性腺癌通过产生黏蛋白,与内皮细胞、血小板及淋巴细胞相互作用,也可诱导形成富含血小板的微血栓,进一步加剧血液高凝状态[8]。2.2氧化应激与免疫炎性反应氧化应激加剧了炎性反应,促进了癌细胞的增殖和生长,继而ATP和活性氧的水平也异常升高。ATP通过激活炎症小体释放白介素等促炎细胞因子,并激活中性粒细胞释放中性粒细胞外诱捕网,为红细胞、血小板和凝血因子提供黏附表面,强化了血栓结构;同时活化凝血因子Ⅻ启动内源性凝血级联反应,降解血栓调节蛋白,抑制纤维蛋白降解,进一步诱导血栓形成[9]。活性氧则通过激活丝裂原活化蛋白激酶,驱动产生促炎细胞因子,进而激活核因子-κB并促进癌症增殖[10]。高水平氧化应激通过核因子-κB通路上调癌细胞程序性死亡受体-1表达,最终形成免疫抑制,导致T细胞功能受损,上述反应过程既促进了癌症的生长,又削弱了免疫系统应对缺血性脑卒中的抵抗能力[11]。2.3非细菌性血栓性心内膜炎与卵圆孔未闭非细菌性血栓性心内膜炎常于二尖瓣和主动脉瓣上出现沿瓣膜分布的无菌性瓣膜赘生物,其主要成分为纤维蛋白和血小板,脱落后可直接导致缺血性脑卒中发作。在卵圆孔未闭的背景下,静脉系统的血栓可通过右向左分流的方式进入体循环,形成“反常栓塞”,导致缺血性脑卒中发作,研究发现右向左分流发生率在癌症患者人群中显著增高[12]。2.4癌症压迫浸润实体癌症通过直接压迫动脉导致血管狭窄、闭塞或血流动力学障碍,继而导致缺血性脑卒中的几率整体较高,且多集中发生于胶质母细胞瘤或脑转移瘤患者中。癌细胞也可通过浸润软脑膜,通过蛛网膜颗粒侵犯静脉窦,使静脉窦血流速度减慢,继而促进血栓形成,导致缺血性脑卒中[13]。3CAIS的危险因素CAIS有特殊的、与癌症治疗密切相关的缺血性脑卒中危险因素,且与普通缺血性脑卒中存在明显差异。3.1抗癌药物应用传统细胞毒性化疗药物、激素治疗药物和免疫检查点抑制剂均会增加缺血性脑卒中的风险。顺铂、卡铂和奥沙利铂目前已广泛应用于各类抗癌化疗方案,但铂类抗癌药物是诱发缺血性脑卒中风险最高的抗癌药物之一,顺铂风险最高,卡铂次之,奥沙利铂相对较低。铂类抗癌药物通过损伤血管内皮,加速动脉粥样硬化,增加循环中内皮细胞和血小板来源的微粒,诱发血液高凝状态,增加缺血性脑卒中风险[14]。他莫昔芬是一种治疗雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌药物。雌激素对血管内皮起到保护作用,他莫昔芬作为选择性雌激素受体拮抗剂,阻断雌激素的保护作用,诱发血管内皮功能障碍,激活炎性因子,活化血小板,最终增加了缺血性脑卒中的风险[15]。上述抗癌药物治疗期间心房颤动发生率明显升高,而心房颤动是公认的缺血性脑卒中重要危险因素。传统细胞毒性化疗药物和激酶抑制剂可通过调节离子通道,免疫检查点抑制剂可通过与免疫细胞的相互作用引发心房颤动,其中布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂与心房颤动的关联最紧密[16]。3.2放射治疗放射治疗通过加速动脉粥样硬化、内膜增生和中膜坏死诱发斑块形成和血管狭窄,即使低剂量的放射治疗也会增加上述风险[17]。放射治疗造成的动脉斑块与普通粥样硬化斑块存在差异,前者分布范围更为广泛,多与放射治疗范围相符,颈总动脉近端和颈内动脉等部位均可受累;后者分布范围较为局限,好发于颈总动脉分叉处和颈内动脉起始部。另一方面,放射治疗造成的动脉斑块存在更易破损的表型特征,约8%的放射治疗患者可发作缺血性脑卒中事件,较未行放射治疗患者的发作比例显著增高[18]。3.3手术治疗颈部手术和颅脑手术可能增加缺血性脑卒中风险。颈部癌症的治疗通常联合抗癌药物和放射治疗,均可能导致血管内皮损伤和加速动脉粥样硬化,因此会大幅增加颈部手术期间栓子脱落风险。颅脑手术则可因血管直接损伤、痉挛或血流动力学改变等原因诱发缺血性脑卒中。手术治疗可能因其诱发的缺血性脑卒中而降低患者获益,甚至严重影响患者生活质量和预期寿命。4CAIS的检验学特点D-二聚体为交联纤维蛋白降解产物,可反映血液高凝状态,一定程度上也可帮助评估CAIS预后状况。因癌症部位和病理不同,实验室检验指标也有所差异。CYFRA-211、红细胞压积、凝血酶时间、CA125和CA19-9异常为肺癌相关缺血性脑卒中的危险指标[19]。CEA和中性粒细胞异常为结肠癌相关缺血性脑卒中的危险指标[20]。C反应蛋白、纤维蛋白原和白蛋白水平也与CAIS密切相关。C反应蛋白和纤维蛋白原在一定程度上反映了机体的高凝状态,血清白蛋白反映了机体营养状态,具有一定的神经保护作用,协助构建了抗氧化防御机制。通常而言,白蛋白低水平提示了CAIS的不良预后[21]。5CAIS的影像学特点CAIS特征性影像学表现为涉及多个血管区域的缺血性脑卒中,病灶常同时累及双侧前循环和后循环供血区,非常类似心源性卒中的影像学表现,但CAIS出现上述特征性影像学表现的几率显著高于心源性卒中[22]。磁共振T2加权梯度回波影像在一定程度上有助于鉴别CAIS与心源性卒中。心源性卒中血栓组织成分以红细胞为主,而CAIS血栓多由纤维蛋白和血小板组成。心源性卒中在磁共振T2加权梯度回波影像模式中多表现为低信号,而CAIS较少出现低信号表现[23]。6CAIS的治疗策略6.1CAIS的超急性期治疗普通缺血性脑卒中患者在时间窗内静脉注射组织纤溶酶原激活剂为目前标准治疗方案之一。CAIS患者因癌症治疗相关的血小板数量减低、近期行癌症手术治疗和应用抗凝药物治疗血液高凝状态等多种原因,静脉溶栓比例显著低于普通缺血性脑卒中患者[24]。虽然与普通缺血性脑卒中相比,CAIS行静脉溶栓治疗有着更高的出血转化风险,但对于经过筛选的、符合溶栓标准的CAIS患者而言,静脉溶栓可能是相对安全有效的治疗策略[25]。血管内治疗是时间窗内普通缺血性脑卒中患者的另一种标准治疗方案,但该治疗方案在CAIS患者人群中尚缺乏充分证据。多项研究探讨了CAIS血管内治疗的安全性和有效性,结果发现CAIS患者与普通缺血性脑卒中患者在靶血管再通率和症状性脑出血发生率方面无显著差异,但CAIS患者的预后良好率较低且病死率较高[26]。鉴于仍有相当比例的CAIS患者在血管内治疗后神经功能可恢复至基线状态,因此不能仅因癌症而拒绝实施血管内治疗,建议全面评估血管内治疗预后并与家属进行充分沟通。6.2CAIS的一级预防目前尚缺乏癌症患者缺血性脑卒中一级预防的相关研究,但部分研究分析了癌症合并心房纤颤患者接受抗凝治疗后缺血性脑卒中的发生率,结果发现在接受利伐沙班抗凝治疗的患者中有1.4%发生缺血性脑卒中,该比例与普通心房纤颤患者相似[27],且发现无论使用华法林、利伐沙班、达比加群或阿哌沙班抗凝治疗,癌症合并心房纤颤患者缺血性脑卒中的发生率均较为接近[28]。6.3CAIS的二级预防缺血性脑卒中的二级预防策略因发病机制的不同而有所差异。对于发病机制为动脉粥样硬化性的缺血性脑卒中,常规使用抗血小板聚集药物,代表药物有阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、西洛他唑和替罗非班等;对于发病机制为心源性栓塞的缺血性脑卒中,通常推荐抗凝药物,代表药物有低分子量肝素、华法林、达比加群、利伐沙班和阿哌沙班等。研究发现,CAIS在发病6个月内易复发缺血性脑卒中,且复发率远高于普通缺血性脑卒中[29]。然而,目前由于缺乏充分的临床证据,尚无法确定CAIS的最佳二级预防策略。癌细胞可诱导血小板的活化与聚集,且CAIS形成的血栓成分也富含血小板,因此抗血小板聚集药物可能有助于降低CAIS的复发风险。抗血小板聚集药物通过多种途径发挥作用,阿司匹林为环氧合酶抑制剂,硫酸氢氯吡格雷为P2Y12受体抑制剂,西洛他唑通过抑制磷酸二酯酶发挥功效,替罗非班为糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。抗血小板聚集药物中最典型的代表药物为阿司匹林,也是目前CAIS抗血小板聚集方向研究最多的药物。阿司匹林通过不可逆地抑制环氧合酶-1,阻断了血栓素A2生成,达到抗血小板聚集的作用。此外,研究还发现长期使用阿司匹林有可能抑制癌症生长,并降低癌症转移和死亡风险[30-31]。对于大血管狭窄或复发高危的普通缺血性脑卒中患者,常应用双联抗血小板聚集药物。有研究评估了CAIS患者应用双联抗血小板治疗后短期有效性和安全性,发现CAIS较普通缺血性脑卒中预后更差,考虑癌症相关的促血栓状态削弱了双联抗血小板的疗效,导致短期功能预后恶化,且发现CAIS患者应用双联抗血小板治疗进一步增加了出血风险[32]。抗凝药物可通过多种途径发挥作用,低分子肝素主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合,并选择性抑制凝血因子Ⅹa,阻断了凝血级联反应,预防了血栓形成,降低了D-二聚体水平,改善了血液高凝状态。华法林通过干扰维生素K依赖的凝血因子合成,抑制了凝血过程和血栓形成。达比加群通过直接抑制凝血酶,阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白,从而发挥抑制血栓形成的作用。利伐沙班和阿哌沙班则通过抑制凝血因子Ⅹa,阻断了凝血酶原转化为凝血酶,继而发挥阻断血栓形成的作用。目前肝素、华法林和新型口服抗凝药已经成为CAIS二级预防的可选策略。鉴于已开展的均为小规模短期研究,抗凝治疗作为二级预防的显著获益证据非常有限。有研究比较了CAIS患者应用低分子肝素和华法林的预后差异,发现两组患者在缺血性脑卒中复发率方面无统计学差异[33]。另一项研究分析了CAIS患者应用低分子肝素和新型口服抗凝药的预后差异,发现两组在缺血性脑卒中发作后的3个月内均出现高复发率和高出血率,但差异无统计学意义[34]。多项研究比较了CAIS患者应用抗血小板聚集治疗和抗凝治疗的安全性和预后差异。TEACH研究是首个探索CAIS患者应用依诺肝素抗凝治疗与阿司匹林抗血小板治疗的疗效差异,发现两组在出血率、血栓发生率及生存率方面均无统计学差异[35]。ARCADIA研究比较CAIS患者应用阿哌沙班抗凝治疗与阿司匹林抗血小板治疗的疗效差异,发现与阿司匹林抗血小板治疗组相比,阿哌沙班组重大缺血或出血性事件、脑卒中复发事件发生率更低,但无统计学意义[36]。NAVIGATEESUS随机试验也比较了应用利伐沙班抗凝治疗与阿司匹林抗血小板治疗的效果差异,发现与阿司匹林抗血小板治疗组相比,利伐沙班治疗组的脑卒中复发和重大出血风险略有升高,但无统计学意义[37]。参考文献[1]ZaorskyNG,ZhangY,TchelebiLT,etal.Strokeamongcancerpatients[J].NatCommun,2019,10:5172.DOI:10.1038/s41467-019-13120-6.[2]ChungJW,ChoYH,AhnMJ,etal.Associationofcancercelltypeandextracellularvesicleswithcoagulopathyinpatientswithlungcancerandstroke[J].Stroke,2018,49(5):1282-1285.DOI:10.1161/STROKEAHA.118.020995.[3]CostamagnaG,HottingerAF,StramboD,etal.Initiatingorresumingcancertreatmentafterischemicstrokeandclinicaloutcomes[J].Neurology,2025,104(7):e213458.DOI:10.1212/wnl.0000000000213458.[4]AbdolRazakN,JonesG,BhandariM,etal.Cancer-associatedthrombosis:anoverviewofmechanisms,riskfactors,andtreatment[J].Cancers,2018,10(10):380.DOI:10.3390/cancers10100380.[5]WojtukiewiczMZ,HempelD,SierkoE,etal.Protease-activatedreceptors(PARs)—biologyandroleincancerinvasionandmetastasis[J].CancerMetastasisRev,2015,34(4):775-796.DOI:10.1007/s10555-015-9599-4.[6]CrawleyJTB,ZanardelliS,ChionCKNK,etal.Thecentralroleofthrombininhemostasis[J].JThrombHaemost,2007,5:95-101.DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02500.x.[7]DahlbäckB,VilloutreixBO.RegulationofbloodcoagulationbytheproteinCanticoagulantpathway:novelinsightsintostructure-functionrelationshipsandmolecularrecognition[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25(7):1311-1320.DOI:10.1161/01.ATV.0000168421.13467.82.[8]OshiroS,TsuguH,KomatsuF,etal.Metastaticadenocarcinomainthebrain:magneticresonanceimagingwithpathologicalcorrelationstomucincontent[J].AnticancerRes,2008,28(1B):407-413.[9]ThålinC,DemersM,BlomgrenB,etal.NETosispromotescancer-associatedarterialmicrothrombosispresentingasischemicstrokewithtroponinelevation[J].ThrombRes,2016,139:56-64.DOI:10.1016/j.thromres.2016.01.009.[10]ChavdaV,ChaurasiaB,GargK,etal.Molecularmechanismsofoxidativestressinstrokeandcancer[J].BrainDisord,2022,5:100029.DOI:10.1016/j.dscb.2021.100029.[11]HanYY,LiuDD,LiLH.PD-1/PD-L1pathway:currentresearchesincancer[J].AmJCancerRes,2020,10(3):727-742.[12]IguchiY,KimuraK,KobayashiK,etal.Ischaemicstrokewithmalignancymayoftenbecausedbyparadoxicalembolism[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2006,77(12):1336-1339.DOI:10.1136/jnnp.2006.092940.[13]ChamberlainMC.Neoplasticmeningitis[J].Oncologist,2008,13(9):967-977.DOI:10.1634/theoncologist.2008-0138.[14]RyanD,BouDarghamT,IkramuddinS,etal.Epidemiology,pathophysiology,andmanagementofcancer-associatedischemicstroke[J].Cancers,2024,16(23):4016.DOI:10.3390/cancers16234016.[15]YuQY,XuYP,YuEG,etal.Riskofcardiovasculardiseaseinbreastcancerpatientsreceivingaromataseinhibitorsvs.tamoxifen:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JClinPharmTher,2022,47(5):575-587.DOI:10.1111/jcpt.13598.[16]FontJ,MilliezP,OuazarAB,etal.Atrialfibrillation,cancerandanticancerdrugs[J].ArchCardiovascDis,2023,116(4):219-226.DOI:10.1016/j.acvd.2023.02.005.[17]ZhengZZ,ZhaoQ,WeiJL,etal.Medicalpreventionandtreatmentofradiation-inducedcarotidinjury[J].BiomedPharmacother,2020,131:110664.DOI:10.1016/j.biopha.2020.110664.[18]YehTL,HsiehCT,HsuHY,etal.Theriskofischemicstrokeinheadandneckcancerpatientsandthosewhoweretreatedwithradiotherapy:apopulation-basedcohortstudy[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2022,31(5):1111-1118.DOI:10.1158/1055-9965.epi-21-0753.[19]LinJC,WuST,XuR,etal.Clinicalcharacteristicsandriskfactorsoflungcancer-associatedacuteischemicstroke[J].BioMedResInt,2019,2019:6021037.DOI:10.1155/2019/6021037.[20]QinQX,ChengXM,LuLZ,etal.Biomarkersandpotentialpathogenesisofcolorectalcancer-relatedischemicstroke[J].WorldJGastroenterol,2018,24(43):4950-4958.DOI:10.3748/wjg.v24.i43.4950.[21]NezuT,HosomiN,AokiS,etal.Short-termorlong-termoutcomesforstrokepatientswithcanceraccordingtobiologicalmarkers[J].JNeurolSci,2022,436:120246.DOI:10.1016/j.jns.2022.120246.[22]伍思婷,林佳才,刘辉,等.肺癌相关急性缺血性脑卒中与心房纤颤相关急性缺血性脑卒中临床特点[J].中国医师杂志,2022,24(1):49-52.[23]FukunagaD,FujinamiJ,KishitaniT,etal.Absenceofthesusceptibilityvesselsignwithcancer-associatedhypercoagulability-relatedstroke[J].AJNRAmJNeuroradiol,2024,45(10):1427-1431.DOI:10.3174/ajnr.A8363.[24]RinaldoL,CloftHJ,RangelCastillaL,etal.Utilizationratesoftissueplasminogenactivatorandmechanicalthrombectomyinpatientswithacutestrokeandunderlyingmalignancy[J].JNeurointervSurg,2019,11(8):768-771.DOI:10.1136/neurintsurg-2018-014480.[25]MosconiMG,CapponiA,PaciaroniM.Systemicthrombolysisinpatientswithacutestrokeandactivecancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].InternEmergMed,2023,18(6):1843-1850.DOI:10.1007/s11739-023-03312-w.[26]DuanLY,FuZL,ZhaoHX,etal.Outcomesafterendovascularthrombectomyforacuteischemicstrokepatientswithactivecancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].FrontNeurol,2022,13:992825.DOI:10.3389/fneur.2022.992825.[27]LaubeES,Yu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