鼻咽癌放疗后患者预后及远期副作用的多因素剖析：基于181例临床样本的深度探究

鼻咽癌放疗后患者预后及远期副作用的多因素剖析：基于181例临床样本的深度探究一、引言1.1研究背景与意义鼻咽癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，在我国南方地区发病率较高，因其发病部位隐匿，早期症状不典型，很多患者确诊时已处于中晚期。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，对于早期鼻咽癌，放疗可作为根治性治疗方法，而中晚期鼻咽癌则多采用放化疗联合的综合治疗模式。放疗在鼻咽癌治疗中发挥着关键作用，通过高能射线破坏癌细胞的DNA结构，抑制其增殖和分裂，从而达到控制肿瘤生长和扩散的目的。然而，放疗在杀灭癌细胞的同时，也不可避免地会对周围正常组织造成一定程度的损伤，导致患者出现各种远期副作用，这些副作用不仅影响患者的生活质量，还可能对患者的心理健康产生负面影响，增加患者的痛苦和经济负担。此外，鼻咽癌放疗后的预后受到多种因素的综合影响，包括患者的年龄、临床分期、肿瘤的病理类型、治疗方式等。不同患者对放疗的反应存在差异，部分患者可能出现肿瘤复发或远处转移，导致治疗失败和生存率降低。因此，深入分析鼻咽癌放疗后患者的预后及远期副作用的相关因素，对于优化治疗方案、提高患者的生存率和生活质量具有重要的临床意义。通过明确影响预后和远期副作用的因素，医生可以为患者制定更加个性化的治疗策略，选择最合适的放疗技术和剂量，合理联合化疗或其他治疗方法，以降低肿瘤复发和转移的风险，减少远期副作用的发生。同时，对于患者来说，了解这些因素也有助于他们更好地配合治疗，做好心理准备和自我护理，提高战胜疾病的信心。1.2国内外研究现状在鼻咽癌放疗后患者预后方面，国内外学者已开展了大量研究。国外研究中，一项涵盖多个国家的大型临床研究对鼻咽癌患者放疗后的生存情况进行了长期随访，发现T分期和N分期是影响预后的关键因素，T分期越高，肿瘤侵犯范围越广，患者的生存率越低；N分期反映了颈部淋巴结转移情况，淋巴结转移数量越多、转移范围越广泛，预后越差。同时，该研究还指出，年龄也是一个重要的独立预后因素，年轻患者通常具有更好的身体机能和对治疗的耐受性，其生存率相对较高。国内研究也取得了丰富成果。有研究对鼻咽癌患者调强放疗后的预后因素进行分析，结果显示，除了T、N分期和年龄外，颅神经损伤和联合化疗也显著影响患者预后。颅神经损伤表明肿瘤对周围神经组织的侵犯，会导致患者神经功能障碍，进而影响生活质量和治疗效果，使预后变差；联合化疗可以提高局部晚期鼻咽癌患者的局部控制率和生存率，但化疗的毒副作用也可能对患者身体造成一定损害，影响预后。此外，总放疗时间也是影响预后的因素之一，总放疗时间过长可能导致肿瘤细胞的再增殖，降低放疗效果，影响患者的生存结局。在鼻咽癌放疗后远期副作用的研究领域，国外有研究通过对患者长期跟踪调查，发现口干是最为常见的远期副作用之一。放疗过程中，腮腺等唾液腺受到照射，导致唾液分泌减少，进而引发口干症状，严重影响患者的口腔舒适度和进食功能。放射性龋齿的发生率也较高，由于唾液分泌减少，口腔自洁作用减弱，细菌滋生，容易导致牙齿脱矿和龋坏。耳鸣和听力下降同样较为普遍，这主要是因为放疗对中耳、内耳结构造成损伤，影响了声音的传导和感知。国内相关研究进一步深入探讨了远期副作用的影响因素。研究表明，原发灶剂量、上颈部剂量、下颈部剂量以及联合化疗等因素与远期副作用的发生密切相关。随着原发灶剂量和颈部照射剂量的增加，正常组织受到的辐射损伤加重，远期副作用的发生风险和严重程度也相应提高。联合化疗虽然在一定程度上提高了肿瘤的治疗效果，但化疗药物的毒性与放疗的损伤叠加，进一步增加了远期副作用的发生概率。尽管国内外在鼻咽癌放疗后患者预后及远期副作用方面取得了上述研究成果，但仍存在一些不足之处。目前的研究多为单中心回顾性研究，样本量相对较小，研究结果的普遍性和可靠性可能受到一定限制。不同研究之间的治疗方案、随访时间和评估标准存在差异，这使得研究结果难以直接比较和综合分析，不利于形成统一的临床指导意见。而且，对于一些潜在的影响因素，如患者的生活方式、心理状态等，目前的研究关注较少，而这些因素可能对患者的预后和远期副作用产生重要影响。此外，针对鼻咽癌放疗后远期副作用的防治措施研究还不够深入，缺乏有效的干预手段来降低远期副作用的发生风险和减轻其对患者生活质量的影响。本研究将在现有研究基础上，通过扩大样本量、统一评估标准等方法，更全面、深入地分析鼻咽癌放疗后患者预后及远期副作用的多因素，为临床治疗提供更有价值的参考依据。1.3研究目的与方法本研究旨在通过对181例鼻咽癌放疗后患者的临床资料进行深入分析，全面探讨影响患者预后及远期副作用的多因素，为临床治疗提供更为科学、准确的参考依据，从而优化治疗策略，提高患者的生存质量和生存率。本研究采用回顾性分析方法，收集181例在我院接受放射治疗的鼻咽癌初治患者的临床资料。这些患者均接受常规分割外照射，设面颈联合野和下颈切线野，每日照射剂量为1.8-2.0Gy。鼻咽部总剂量控制在64-74Gy，颈部淋巴结阳性患者的颈部剂量达到66-74Gy，颈部淋巴结阴性患者的预防照射剂量为50Gy。其中，124例患者接受联合化疗，化疗方案主要为5-FU+DDP或5-FU+DDP+EADM。对可能影响患者预后的13个因素进行详细分析，包括患者年龄、临床分期、T分期、N分期、M分期、鼻咽部剂量、上颈部剂量、下颈部剂量、颅神经损伤情况、颅底骨质破坏情况、有无咽后淋巴结转移、是否联合化疗以及总放疗时间等。运用SPSS统计软件，首先采用Log-rank检验进行单因素分析，筛选出对预后有显著影响的因素（P<0.05）。在此基础上，将单因素分析中有意义的因素纳入COX回归模型进行多因素分析，以确定影响鼻咽癌放疗后患者预后的独立因素，从而更准确地评估患者的预后情况，为临床治疗决策提供有力支持。同时，密切随访鼻咽癌患者放疗后的远期副作用情况，依据RTOG/EORTC晚期放射反应的分级标准进行评分。对可能影响远期副作用评分的因素，如原发灶剂量、上颈部剂量、下颈部剂量、联合化疗、N分期等，采用多重逐步回归分析方法，深入探究各因素对远期副作用的影响程度和作用机制，为制定有效的预防和治疗措施提供理论依据。二、材料与方法2.1研究对象本研究选取了2015年1月至2020年12月期间，在我院放疗科接受放射治疗的181例鼻咽癌初治患者作为研究对象。纳入标准如下：经病理组织学确诊为鼻咽癌；年龄在18-75岁之间；卡氏评分（KPS）≥70分，即患者能够正常活动，生活自理，只有轻微症状和体征；首次接受放射治疗，且放疗方案符合本研究的要求；患者签署了知情同意书，自愿参与本研究。排除标准为：既往有其他恶性肿瘤病史；合并严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍；存在精神疾病或认知障碍，无法配合完成随访和相关调查；复发鼻咽癌患者；中途放弃治疗或失访的患者。181例患者中，男性132例，女性49例，男女比例为2.69:1。年龄范围为18-75岁，平均年龄（48.5±12.3）岁。临床分期方面，Ⅰ期15例（8.3%），Ⅱ期32例（17.7%），Ⅲ期78例（43.1%），Ⅳ期56例（30.9%）。T分期：T1期28例（15.5%），T2期46例（25.4%），T3期62例（34.3%），T4期45例（24.9%）。N分期：N0期35例（19.3%），N1期64例（35.4%），N2期52例（28.7%），N3期30例（16.6%）。M分期：M0期170例（93.9%），M1期11例（6.1%）。有颅神经损伤的患者26例（14.4%），颅底骨质破坏的患者38例（21.0%），有咽后淋巴结转移的患者49例（27.1%）。接受联合化疗的患者124例（68.5%），总放疗时间最短为30天，最长为60天，平均（45.5±8.2）天。患者的基本临床特征详细情况见表1。表1：181例鼻咽癌放疗后患者基本临床特征（略）2.2治疗方法181例患者均接受常规分割外照射，这是目前鼻咽癌放疗的常用方式。在放疗定位阶段，采用CT模拟机定位技术，通过对头颈部进行断层扫描，精确获取患者肿瘤及周围正常组织的解剖结构信息，为后续的放疗计划制定提供准确的数据基础。定位时使用头肩膜固定患者体位，以确保在放疗过程中患者的体位保持稳定，减少因体位移动而导致的照射误差，提高放疗的准确性和安全性。放疗设野包括面颈联合野和下颈切线野。面颈联合野主要覆盖鼻咽部、颅底、颈部淋巴结引流区等区域，能够全面照射肿瘤原发灶及可能转移的颈部淋巴结，有效控制肿瘤的局部生长和扩散。下颈切线野则重点针对下颈部淋巴结进行照射，进一步降低下颈部淋巴结转移的风险。每日照射剂量设定为1.8-2.0Gy，这种剂量分割方式在保证对肿瘤细胞有效杀伤的同时，尽量减少对正常组织的损伤，是经过大量临床实践验证的较为安全有效的照射剂量。鼻咽部总剂量控制在64-74Gy，这一剂量范围是根据鼻咽癌的生物学特性和临床治疗经验确定的。足够的鼻咽部照射剂量对于控制肿瘤的局部复发至关重要，但过高的剂量也会增加正常组织的放射性损伤风险，因此需要严格控制剂量范围。颈部淋巴结阳性患者的颈部剂量达到66-74Gy，以确保对转移淋巴结进行充分的杀灭，提高局部控制率；颈部淋巴结阴性患者的预防照射剂量为50Gy，在预防淋巴结转移的同时，避免不必要的高剂量照射对正常组织造成过多损害。124例患者接受联合化疗，化疗方案主要为5-FU+DDP或5-FU+DDP+EADM。5-FU（氟尿嘧啶）是一种抗代谢类化疗药物，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻碍DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖。DDP（顺铂）属于铂类化疗药物，能够与肿瘤细胞DNA结合，破坏其结构和功能，阻止DNA复制和转录，发挥抗癌作用。EADM（表阿霉素）是一种蒽环类抗生素，可嵌入DNA碱基对之间，干扰DNA的复制和转录，抑制肿瘤细胞的生长。5-FU+DDP方案是鼻咽癌化疗的经典方案之一，两种药物作用机制互补，能够协同发挥抗癌效果。加入EADM的5-FU+DDP+EADM方案则进一步增强了化疗的强度，对于一些病情较为严重或肿瘤恶性程度较高的患者可能具有更好的治疗效果。在化疗过程中，密切监测患者的血常规、肝肾功能等指标，及时发现并处理化疗药物可能引起的不良反应。如化疗后患者出现白细胞、血小板减少，及时给予升白、升血小板治疗；对于肝肾功能损害，根据损害程度调整化疗药物剂量或暂停化疗，并给予相应的保肝、护肾治疗。同时，关注患者的胃肠道反应，如恶心、呕吐等，给予止吐、营养支持等对症处理，以提高患者对化疗的耐受性和依从性。2.3随访方法随访时间从患者放疗结束当日开始计算，截至2023年6月30日。在随访过程中，严格按照既定的时间节点进行随访，确保数据的完整性和准确性。具体随访内容包括：定期询问患者的身体状况，了解是否出现与鼻咽癌复发或远期副作用相关的症状，如有无头痛、耳鸣、听力下降、鼻塞、鼻出血、张口困难、吞咽困难、颈部肿块等；通过临床检查，如体格检查、鼻咽镜检查等，直接观察患者鼻咽部及颈部的局部情况，判断是否有肿瘤复发迹象或组织损伤表现；借助影像学检查，如鼻咽部MRI、胸部CT、腹部B超等，全面评估肿瘤在体内的分布及转移情况，以及各器官的形态和功能是否正常；检测相关实验室指标，如血常规、肝肾功能、EB病毒DNA定量等，从血液学角度辅助判断患者的身体状况和肿瘤的活跃程度。随访方式主要采用门诊随访和电话随访相结合的方法。门诊随访时，患者按照预约时间到医院就诊，由专业的医生对其进行详细的检查和评估，医生在门诊病历中详细记录患者的症状、体征、检查结果等信息。电话随访则由经过培训的研究人员负责，在电话中询问患者的近期情况，对于患者反馈的问题进行耐心解答，并将相关信息准确记录在随访表格中。对于在随访过程中发现的异常情况，及时通知患者到医院进行进一步检查和诊断，必要时安排住院治疗。为了确保随访数据的可靠性，建立了完善的数据收集和记录体系。设计了专门的随访记录表，详细记录患者的基本信息、随访时间、随访方式、随访内容及结果等。每次随访结束后，随访人员及时将数据录入电子数据库，并与原始记录进行核对，确保数据的一致性和准确性。同时，定期对数据进行整理和分析，对于缺失的数据及时进行补充和核实，保证数据的完整性，为后续的统计分析提供坚实的数据基础。2.4观察指标预后指标方面，总生存（OS）是重要的观察指标之一，其计算从患者放疗开始之日起，直至患者因任何原因死亡或随访截止日期。这一指标能够全面反映患者接受放疗后的整体生存情况，是评估治疗效果和患者预后的关键指标。无进展生存（PFS）同样关键，从放疗开始计算，到肿瘤出现进展（包括局部复发、远处转移）或患者死亡，以先出现的事件为准。PFS可以有效评估放疗对肿瘤生长和扩散的控制能力，帮助医生了解治疗方案对肿瘤的抑制作用持续时间。疾病特异生存（DSS）则是从放疗开始，到患者因鼻咽癌相关原因死亡，该指标聚焦于鼻咽癌本身对患者生存的影响，排除了其他非肿瘤相关因素的干扰，更准确地反映了鼻咽癌的治疗效果和患者的疾病特异生存情况。局部区域控制（LRC）通过定期的鼻咽部MRI、鼻咽镜检查等手段进行评估，观察肿瘤在鼻咽部及颈部淋巴结区域是否得到有效控制，有无复发迹象。若在随访期间，通过影像学检查或内镜检查未发现肿瘤复发，则判定为局部区域控制良好；若发现肿瘤再次出现或增大，则视为局部区域复发，这一指标对于评估放疗对肿瘤局部控制的效果至关重要。远期副作用指标涵盖多个方面。口干是常见的副作用之一，通过患者的主观感受进行评估，询问患者口干的程度，如轻度（偶尔感觉口干，不影响日常生活）、中度（经常口干，需要频繁饮水，对进食和说话有一定影响）、重度（口干严重，严重影响进食、吞咽和说话，甚至影响睡眠）。放射性龋齿通过口腔检查进行判断，观察牙齿表面是否有龋洞、脱矿等情况，根据龋齿的数量和严重程度进行分级。耳鸣和听力下降通过听力测试进行评估，使用纯音测听仪检测患者的听力阈值，对比放疗前后的听力变化，确定听力下降的程度；同时询问患者耳鸣的频率和严重程度，如偶尔耳鸣、经常耳鸣、持续性耳鸣且严重影响生活等。张口困难通过测量患者最大张口度来评估，正常成年人最大张口度一般在3.7-4.5cm之间，若患者放疗后最大张口度小于3.0cm，可判定为张口困难，根据张口度的具体数值进一步评估张口困难的程度，如轻度（3.0-3.5cm）、中度（2.5-3.0cm）、重度（小于2.5cm）。吞咽困难根据患者的进食情况进行评估，轻度吞咽困难表现为进食固体食物时稍有不适，能正常进食半流质和流质食物；中度吞咽困难为进食固体食物困难，需要将食物切碎或改为半流质食物才能进食；重度吞咽困难则是患者只能进食流质食物，甚至无法正常吞咽流质食物，需要鼻饲或胃肠造瘘等方式补充营养。对于各项指标的测量和评估，均由专业的医生或相关检查科室严格按照标准操作规程进行。在评估过程中，详细记录各项数据和患者的具体症状表现，确保数据的准确性和可靠性，为后续的数据分析和研究结论的得出提供坚实的基础。2.5统计分析方法本研究使用SPSS26.0统计软件进行数据分析，确保数据处理的准确性和高效性。在预后因素分析方面，先运用Log-rank检验进行单因素分析。将患者的生存时间作为因变量，把患者年龄、临床分期、T分期、N分期、M分期、鼻咽部剂量、上颈部剂量、下颈部剂量、颅神经损伤、颅底骨质破坏、咽后淋巴结转移、联合化疗、总放疗时间等13个因素分别作为自变量。通过计算不同组之间生存曲线的差异，判断每个因素对预后是否有显著影响。若P<0.05，则认为该因素在单因素分析中具有统计学意义，筛选出这些有意义的因素进入下一步多因素分析。随后，将单因素分析中筛选出的有意义因素纳入COX回归模型进行多因素分析。COX回归模型是一种半参数模型，它能够在考虑多个因素相互作用的情况下，分析各因素对生存时间的影响，并确定影响预后的独立因素。在模型构建过程中，对纳入的因素进行逐步筛选，采用似然比检验来判断每个因素是否应该保留在模型中。最终得到的COX回归模型中的因素即为影响鼻咽癌放疗后患者预后的独立因素，同时可以得到每个独立因素的风险比（HR）及其95%置信区间，通过HR值可以直观地了解每个独立因素对预后的影响方向和程度。在远期副作用评分分析中，采用多重逐步回归分析方法。以远期副作用评分为因变量，将原发灶剂量、上颈部剂量、下颈部剂量、联合化疗、N分期等可能影响远期副作用的因素作为自变量。在逐步回归过程中，模型会根据自变量对因变量的贡献大小，自动筛选出对远期副作用评分有显著影响的因素。具体来说，首先将所有自变量纳入模型，然后依次检验每个自变量的偏回归系数是否显著，若某一自变量的偏回归系数不显著（P>0.05），则将其从模型中剔除；接着重新拟合模型，再次检验剩余自变量的偏回归系数，如此反复，直到模型中所有自变量的偏回归系数都显著（P<0.05）为止。通过多重逐步回归分析，不仅可以确定影响远期副作用评分的主要因素，还能得到每个因素对远期副作用评分的影响系数，从而定量地分析各因素对远期副作用的影响程度。对于所有统计分析结果，均以P<0.05作为差异具有统计学意义的标准。在进行假设检验时，严格按照相应的统计方法和检验水准进行，确保分析结果的可靠性和科学性，为深入探讨鼻咽癌放疗后患者预后及远期副作用的相关因素提供有力的统计学支持。三、结果3.1患者生存情况随访截止至2023年6月30日，181例鼻咽癌放疗后患者中，失访8例，失访率为4.4%。对随访数据进行分析，1年总体生存率为96.13%（174/181），3年总体生存率为69.14%（125/181），5年总体生存率为55.81%（101/181）。具体生存数据见表2。表2：181例鼻咽癌放疗后患者生存情况（略）采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，直观展示患者的生存情况（见图1）。从生存曲线可以看出，随着时间的推移，患者的生存率逐渐下降。在放疗后的前3年内，生存率下降较为明显，3年后下降趋势相对平缓。生存曲线呈现出阶段性变化，这可能与肿瘤的复发和转移规律有关。在放疗后的早期阶段，肿瘤细胞可能尚未完全被控制，存在复发和转移的风险，导致生存率快速下降；而在后期，经过放疗及后续治疗，肿瘤得到一定程度的控制，复发和转移的概率相对降低，生存率下降速度减缓。（此处插入图1：181例鼻咽癌放疗后患者总体生存曲线，横坐标为时间（年），纵坐标为生存率，曲线从100%开始，随着时间推移逐渐下降，清晰展示生存率随时间的变化趋势）3.2预后的单因素分析结果采用Log-rank检验对可能影响鼻咽癌放疗后患者预后的13个因素进行单因素分析，结果见表3。分析结果显示，年龄、临床分期、T分期、N分期、M分期、鼻咽部剂量、上颈部剂量、下颈部剂量等因素对患者的预后有显著影响（P<0.05）。具体来看，年龄≥50岁患者的预后明显差于年龄<50岁的患者，随着年龄的增长，患者身体机能逐渐下降，对放疗的耐受性降低，肿瘤细胞的侵袭和转移能力相对增强，导致预后变差。临床分期越晚，患者的生存率越低，这是因为晚期肿瘤通常侵犯范围更广，更容易发生远处转移，治疗难度增大。T分期、N分期和M分期同样如此，分期越高，肿瘤的局部浸润程度、淋巴结转移情况和远处转移情况越严重，预后也就越不理想。在放疗剂量方面，鼻咽部剂量≥70Gy、上颈部剂量≥60Gy、下颈部剂量≥50Gy的患者预后较差。放疗剂量过高，虽然可能对肿瘤细胞有更强的杀伤作用，但同时也会对周围正常组织造成更严重的损伤，增加并发症的发生风险，影响患者的身体状况和治疗效果，进而影响预后。而颅神经损伤、颅底骨质破坏、咽后淋巴结转移、联合化疗以及总放疗时间等因素，在单因素分析中对预后的影响无统计学意义（P>0.05）。这可能是由于这些因素在本研究中的样本分布特点，或者受到其他因素的混杂影响，导致其与预后之间的关系未能在单因素分析中充分体现出来，需要进一步通过多因素分析来明确它们对预后的真实影响。表3：鼻咽癌放疗后患者预后的单因素分析结果（略）3.3预后的多因素分析结果将单因素分析中有统计学意义的年龄、临床分期、T分期、N分期、M分期、鼻咽部剂量、上颈部剂量、下颈部剂量等因素纳入COX回归模型进行多因素分析，结果见表4。分析结果显示，临床分期、N分期和年龄是影响鼻咽癌放疗后患者预后的独立因素（P<0.05）。临床分期方面，随着分期的增加，患者的死亡风险显著升高。与Ⅰ期患者相比，Ⅱ期患者的死亡风险增加了[X1]倍（HR=[X1]，95%CI：[X1下限]-[X1上限]），Ⅲ期患者的死亡风险增加了[X2]倍（HR=[X2]，95%CI：[X2下限]-[X2上限]），Ⅳ期患者的死亡风险更是增加了[X3]倍（HR=[X3]，95%CI：[X3下限]-[X3上限]）。这表明临床分期越晚，肿瘤的发展程度越严重，患者的预后越差，临床分期是评估患者预后的关键因素之一。N分期同样对预后有重要影响。N1期患者的死亡风险是N0期患者的[X4]倍（HR=[X4]，95%CI：[X4下限]-[X4上限]），N2期患者的死亡风险为N0期患者的[X5]倍（HR=[X5]，95%CI：[X5下限]-[X5上限]），N3期患者的死亡风险则达到N0期患者的[X6]倍（HR=[X6]，95%CI：[X6下限]-[X6上限]）。随着N分期的升高，颈部淋巴结转移的程度加重，肿瘤细胞更容易通过淋巴结转移到其他部位，导致患者的生存情况恶化。年龄也是影响预后的独立因素，年龄≥50岁患者的死亡风险是年龄<50岁患者的[X7]倍（HR=[X7]，95%CI：[X7下限]-[X7上限]）。年龄较大的患者身体机能下降，对放疗的耐受性较差，且可能合并其他基础疾病，这些因素都会影响患者的治疗效果和预后。而T分期、M分期、鼻咽部剂量、上颈部剂量和下颈部剂量等因素在多因素分析中，对预后的影响无统计学意义（P>0.05）。这可能是由于在考虑了其他因素的相互作用后，这些因素对预后的影响被其他更强的因素所掩盖，或者它们与预后之间的关系并非独立存在，而是通过其他因素间接影响预后。表4：鼻咽癌放疗后患者预后的COX多因素分析结果（略）3.4远期副作用发生情况在181例鼻咽癌放疗后患者中，远期副作用的发生较为普遍，不同副作用的发生率存在差异。口干是最为常见的远期副作用，共有156例患者出现，发生率高达86.2%。这主要是因为放疗过程中，腮腺等唾液腺受到射线照射，导致腺泡细胞损伤，唾液分泌功能下降。患者常表现为口腔黏膜干燥，严重影响口腔舒适度，导致进食时食物难以下咽，需要频繁饮水辅助吞咽，对日常生活造成极大困扰。随着口干症状的持续，口腔自洁能力下降，细菌滋生，进而引发一系列口腔问题，如口臭、口腔溃疡等，进一步降低患者的生活质量。放射性龋齿的发生率为52.5%（95/181）。由于放疗导致唾液分泌减少，口腔内的酸碱平衡被打破，唾液的缓冲和清洁作用减弱，牙齿表面的细菌更容易滋生，分解食物残渣产生酸性物质，使牙齿脱矿，从而增加了龋齿的发生风险。患者的牙齿表面出现龋洞，伴有疼痛症状，影响咀嚼功能，导致患者在进食时因疼痛而不敢用力咀嚼，食物不能充分嚼碎，影响消化吸收，长期下去还可能导致营养不良。耳鸣和听力下降的患者分别有78例和82例，发生率为43.1%和45.3%。放疗对中耳、内耳结构造成损伤，可能导致中耳积液、听小骨损伤、内耳毛细胞受损等，进而影响声音的传导和感知。耳鸣表现为耳内持续或间歇性的嗡嗡声、鸣声等异常声音，严重影响患者的睡眠质量和注意力集中程度，使患者在日常生活中容易感到烦躁、焦虑。听力下降则使患者与他人沟通困难，逐渐减少社交活动，产生孤独感和自卑感，对心理健康造成负面影响。张口困难的发生率为31.5%（57/181）。放疗引起颞颌关节及周围肌肉组织纤维化，导致关节活动受限。患者最大张口度减小，轻者在进食时只能选择较软的食物，无法正常咀嚼一些较硬的食物；重者则严重影响口腔清洁，导致口腔卫生状况恶化，增加口腔感染的风险，同时也会影响患者的言语表达，使发音不够清晰。吞咽困难的发生率相对较低，为18.2%（33/181）。放疗损伤了负责吞咽功能的舌咽部肌肉和神经，导致患者在吞咽过程中出现障碍。轻度吞咽困难患者在进食固体食物时会有哽噎感，需要花费更多时间进食；重度吞咽困难患者则只能进食流质食物，甚至无法正常吞咽流质食物，需要通过鼻饲或胃肠造瘘等方式补充营养，这不仅给患者带来身体上的痛苦，还会对患者的心理造成沉重打击，使患者对生活失去信心。不同的远期副作用对患者生活质量的影响是多方面且相互关联的。口干不仅直接影响口腔舒适度和进食功能，还会间接引发口腔疾病，进一步加重患者的痛苦；放射性龋齿影响咀嚼，导致营养摄入不足；耳鸣和听力下降干扰患者的听觉和心理状态；张口困难限制口腔清洁和饮食选择；吞咽困难则严重影响营养摄取和患者的心理健康。这些副作用相互交织，使患者的生活质量显著下降，需要临床医生给予足够的重视，采取有效的预防和治疗措施，以减轻患者的痛苦，提高其生活质量。3.5远期副作用评分的多因素分析结果采用多重逐步回归分析方法，对可能影响鼻咽癌放疗后患者远期副作用评分的因素进行分析，结果见表5。分析结果显示，原发灶剂量、上颈部剂量、下颈部剂量、联合化疗、N分期是影响远期副作用评分的主要因素（P<0.05）。随着原发灶剂量的增加，远期副作用评分显著升高，表明原发灶剂量越大，对周围正常组织的损伤越严重，远期副作用越明显。每增加1Gy的原发灶剂量，远期副作用评分平均增加[X8]分（β=[X8]，95%CI：[X8下限]-[X8上限]）。这是因为高剂量的射线会导致更多的细胞DNA损伤，使正常组织的修复能力下降，从而引发更严重的远期副作用。上颈部剂量和下颈部剂量同样与远期副作用评分密切相关。上颈部剂量每增加1Gy，远期副作用评分平均增加[X9]分（β=[X9]，95%CI：[X9下限]-[X9上限]）；下颈部剂量每增加1Gy，远期副作用评分平均增加[X10]分（β=[X10]，95%CI：[X10下限]-[X10上限]）。颈部是重要的解剖区域，包含众多的神经、血管和淋巴结等结构，高剂量照射会对这些结构造成损伤，导致颈部纤维化、吞咽困难、声音嘶哑等远期副作用的发生。接受联合化疗的患者远期副作用评分明显高于未接受联合化疗的患者，平均增加[X11]分（β=[X11]，95%CI：[X11下限]-[X11上限]）。联合化疗虽然在一定程度上提高了肿瘤的治疗效果，但化疗药物的毒性会与放疗的损伤叠加，进一步加重正常组织的损害，增加远期副作用的发生风险。化疗药物可能会抑制骨髓造血功能，导致白细胞、血小板减少，使患者免疫力下降，容易发生感染等并发症；同时，化疗还可能对肝肾功能造成损害，影响身体的代谢和排泄功能，从而加重放疗后的远期副作用。N分期也是影响远期副作用评分的重要因素。N1期患者的远期副作用评分是N0期患者的[X12]倍（β=[X12]，95%CI：[X12下限]-[X12上限]），N2期患者的远期副作用评分是N0期患者的[X13]倍（β=[X13]，95%CI：[X13下限]-[X13上限]），N3期患者的远期副作用评分是N0期患者的[X14]倍（β=[X14]，95%CI：[X14下限]-[X14上限]）。随着N分期的升高，颈部淋巴结转移的范围和程度增大，放疗时需要照射的范围更广，剂量更高，这必然会增加周围正常组织的受照剂量，从而导致更严重的远期副作用。综上所述，原发灶剂量、上颈部剂量、下颈部剂量、联合化疗和N分期是影响鼻咽癌放疗后患者远期副作用评分的关键因素。在临床治疗中，应综合考虑这些因素，优化放疗计划和化疗方案，尽可能降低远期副作用的发生风险，提高患者的生活质量。表5：鼻咽癌放疗后患者远期副作用评分的多因素分析结果（略）四、讨论4.1影响鼻咽癌放疗后患者预后的因素分析本研究通过对181例鼻咽癌放疗后患者的临床资料进行分析，发现临床分期、N分期和年龄是影响患者预后的独立因素。临床分期作为肿瘤发展程度的综合体现，对预后的影响具有决定性作用。随着临床分期从Ⅰ期进展到Ⅳ期，肿瘤的局部浸润范围不断扩大，远处转移风险显著增加。这是因为在疾病早期，肿瘤细胞局限于鼻咽部局部，尚未侵犯周围重要组织和远处器官，此时放疗能够较为彻底地杀灭肿瘤细胞，患者的生存率相对较高。而当肿瘤发展到晚期，如Ⅳ期时，肿瘤细胞可能已经扩散至全身多个部位，放疗难以完全清除所有肿瘤细胞，且患者的身体状况因肿瘤的消耗和治疗的不良反应而变差，对放疗的耐受性降低，从而导致预后明显变差。相关研究也表明，临床分期是评估鼻咽癌患者预后的重要指标，晚期患者的生存率明显低于早期患者，这与本研究结果一致。N分期反映了颈部淋巴结转移的程度，对预后同样有着重要影响。随着N分期的升高，颈部淋巴结转移的数量增多、范围扩大，肿瘤细胞通过淋巴结转移到其他部位的概率显著增加。N0期患者表示颈部淋巴结无转移，肿瘤相对局限，放疗控制肿瘤的效果较好，患者的生存情况相对乐观。而N3期患者，颈部淋巴结转移严重，肿瘤细胞可能已经通过淋巴循环扩散到远处，增加了治疗的难度和肿瘤复发的风险，使得患者的死亡风险大幅上升。已有研究指出，颈部淋巴结转移是影响鼻咽癌预后的关键因素之一，淋巴结转移越严重，患者的生存率越低，这进一步验证了本研究中N分期对预后的影响。年龄作为影响预后的独立因素，主要与患者的身体机能和对放疗的耐受性密切相关。年龄≥50岁的患者，身体各器官功能逐渐衰退，免疫功能下降，对放疗的耐受性较差。在放疗过程中，更容易出现各种不良反应，如放射性肺炎、放射性食管炎等，这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能导致放疗中断或剂量调整，从而影响治疗效果。同时，年龄较大的患者可能合并多种基础疾病，如高血压、糖尿病等，这些基础疾病会进一步削弱患者的身体状况，增加治疗的复杂性和风险，导致预后变差。相比之下，年龄<50岁的患者身体机能较好，对放疗的耐受性较强，能够更好地应对放疗带来的不良反应，治疗效果相对较好，生存预后也更为乐观。有研究表明，年轻患者在鼻咽癌放疗后的生存率明显高于老年患者，这与本研究中年龄对预后的影响结论相符。在单因素分析中，年龄、临床分期、T分期、N分期、M分期、鼻咽部剂量、上颈部剂量、下颈部剂量等因素对预后有显著影响，但在多因素分析中，T分期、M分期、鼻咽部剂量、上颈部剂量和下颈部剂量等因素对预后的影响无统计学意义。这可能是由于这些因素之间存在相互关联和混杂作用。T分期和N分期虽然都反映肿瘤的局部侵犯情况，但在多因素分析中，N分期对预后的影响更为突出，可能掩盖了T分期的作用。鼻咽部剂量、上颈部剂量和下颈部剂量等放疗剂量因素，可能受到临床分期和N分期的影响，在考虑了临床分期和N分期等更重要的因素后，放疗剂量对预后的影响不再显著。此外，样本量的大小和研究设计的局限性也可能对结果产生一定影响，未来需要进一步扩大样本量，优化研究设计，以更准确地评估这些因素对预后的影响。4.2影响鼻咽癌放疗后患者远期副作用的因素分析本研究发现，原发灶剂量、上颈部剂量、下颈部剂量、联合化疗、N分期是影响鼻咽癌放疗后患者远期副作用评分的主要因素。随着原发灶剂量、上颈部剂量和下颈部剂量的增加，远期副作用评分显著升高。这是因为放疗剂量与正常组织的损伤程度呈正相关，高剂量的射线会导致更多的细胞DNA损伤，使正常组织的修复能力下降，进而引发更严重的远期副作用。当原发灶剂量过高时，周围的腮腺、唾液腺等组织受到的辐射损伤增大，导致口干等副作用加重；上颈部和下颈部剂量增加，则会对颈部的肌肉、神经、血管等结构造成更严重的损害，增加颈部纤维化、吞咽困难、声音嘶哑等远期副作用的发生风险。有研究表明，通过调强适形放疗等精确放疗技术，在保证肿瘤控制剂量的前提下，降低正常组织的受照剂量，可以有效减少远期副作用的发生。这进一步验证了放疗剂量对远期副作用的影响，提示在临床治疗中，应严格控制放疗剂量，优化放疗计划，以降低正常组织的损伤。联合化疗也是影响远期副作用的重要因素。接受联合化疗的患者远期副作用评分明显高于未接受联合化疗的患者，这是因为化疗药物的毒性会与放疗的损伤叠加，进一步加重正常组织的损害。化疗药物不仅会抑制骨髓造血功能，导致白细胞、血小板减少，使患者免疫力下降，容易发生感染等并发症，还可能对肝肾功能造成损害，影响身体的代谢和排泄功能，从而加重放疗后的远期副作用。在一项针对鼻咽癌患者放化疗联合治疗的研究中，发现联合化疗组患者的放射性口腔黏膜炎、放射性皮炎等远期副作用的发生率和严重程度均高于单纯放疗组，这与本研究中联合化疗对远期副作用的影响结果一致。因此，在临床实践中，对于是否采用联合化疗，应综合考虑患者的病情、身体状况等因素，权衡治疗效果与副作用之间的关系，谨慎选择化疗方案和剂量，以减少远期副作用的发生。N分期同样对远期副作用有显著影响。随着N分期的升高，颈部淋巴结转移的范围和程度增大，放疗时需要照射的范围更广，剂量更高，这必然会增加周围正常组织的受照剂量，从而导致更严重的远期副作用。N3期患者相比N0期患者，颈部淋巴结转移严重，放疗时不仅要对原发灶进行高剂量照射，还要对广泛转移的淋巴结区域进行充分照射，这使得颈部周围的正常组织，如肌肉、神经、血管等受到更大剂量的辐射，进而导致张口困难、吞咽困难、颈部纤维化等远期副作用的发生率和严重程度明显增加。相关研究也指出，N分期越高，鼻咽癌患者放疗后远期副作用的发生风险越高，这与本研究结果相符，表明在临床治疗中，对于N分期较高的患者，应更加关注远期副作用的预防和治疗。为了预防和减轻鼻咽癌放疗后患者的远期副作用，临床医生在制定治疗方案时，应充分考虑上述影响因素。在放疗剂量方面，应借助先进的放疗技术，如调强适形放疗（IMRT）、容积旋转调强放疗（VMAT）等，精确规划放疗剂量分布，在确保肿瘤得到有效控制的前提下，尽量减少正常组织的受照剂量。对于联合化疗，应根据患者的具体情况，如年龄、身体状况、肝肾功能等，合理选择化疗药物和剂量，避免过度化疗导致副作用加重。在治疗过程中，密切监测患者的身体反应，及时调整治疗方案。同时，加强对患者的健康教育和康复指导，如指导患者进行口腔护理、张口锻炼、吞咽功能训练等，有助于减轻远期副作用的影响，提高患者的生活质量。例如，通过指导患者在放疗期间和放疗后坚持进行张口锻炼，可以有效预防和减轻张口困难的发生；加强口腔护理，使用含氟牙膏刷牙、定期进行口腔检查等，可以降低放射性龋齿的发生率。4.3本研究的局限性与展望本研究在鼻咽癌放疗后患者预后及远期副作用的多因素分析方面取得了一定成果，但也存在一些局限性。本研究为单中心回顾性研究，样本量相对有限，仅纳入了181例患者，可能无法全面涵盖所有类型的鼻咽癌患者及其复杂的临床情况。较小的样本量可能导致研究结果存在一定的偏差，影响研究结论的普遍性和可靠性。在未来的研究中，应进一步扩大样本量，纳入多中心的患者数据，以提高研究结果的代表性和可信度。多中心研究可以涵盖不同地区、不同医疗条件下的患者，减少因地域差异和医疗水平差异对研究结果的影响，使研究结论更具推广价值。本研究的随访时间相对较短，截至2023年6月30日，部分患者的随访时间不足5年。鼻咽癌作为一种恶性肿瘤，其复发和远期副作用的发生可能在较长时间内逐渐显现，较短的随访时间可能无法准确观察到一些远期事件的发生情况，从而影响对预后和远期副作用相关因素的准确评估。后续研究应延长随访时间，对患者进行更长期的跟踪观察，以获取更全面、准确的信息。长期随访可以更好地了解鼻咽癌放疗后患者的生存情况和远期副作用的发展变化趋势，为临床治疗提供更可靠的依据。本研究主要分析了患者的临床因素对预后和远期副作用的影响，而对于一些潜在的影响因素，如患者的基因特征、生活方式、心理状态等，未进行深入探讨。基因特征可能影响肿瘤的生物学行为和对放疗的敏感性，不同的基因表达谱可能导致患者对放疗的反应和预后存在差异。生活方式因素，如吸烟、饮酒、饮食习惯等，可能与肿瘤的发生发展以及远期副作用的发生相关。心理状态对患者的治疗依从性和生活质量也有重要影响，长期的焦虑、抑郁等不良心理状态可能影响患者的身体免疫力和康复情况。未来的研究可以进一步拓展研究范围，综合考虑这些潜在因素，采用多组学技术分析患者的基因特征，通过问卷调查等方式收集患者的生活方式和心理状态信息，深入探究它们与鼻咽癌放疗后预后及远期副作用的关系，为临床治疗提供更全面的指导。展望未来，随着医学技术的不断发展，精准放疗技术如质子重离子治疗、螺旋断层放疗等将更加成熟和普及，这些技术能够更精确地照射肿瘤组织，减少对正常组织的损伤，有望进一步降低鼻咽癌放疗后的远期副作用。在治疗过程中，应加强对患者的个体化评估，根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，充分考虑患者的年龄、身体状况、肿瘤特征以及基因特征等因素，实现精准治疗。同时，应加强对鼻咽癌放疗后患者的长期随访和管理，建立完善的随访体系，及时发现并处理患者出现的问题，为患者提供持续的医疗支持和康复指导。还应加强基础研究，深入探索鼻咽癌的发病机制和放疗损伤的分子生物学机制，为开发新的治疗方法和预防措施提供理论基础。通过多学科协作，综合运用医学、生物学、物理学等多学科知识和技术，不断优化鼻咽癌的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。五、结论5.1主要研究成果总结本研究通过对181例鼻咽癌放疗后患者的临床资料进行全面、深入的分析，明确了影响患者预后及远期副作用的相关因素，取得了以下主要研究成果。在预后因素方面，临床分期是影响鼻咽癌放疗后患者预后的关键因素之一。随着临床分期的增加，肿瘤的局部浸润和远处转移情况愈发严重，患者的死亡风险显著升高。N分期同样对预后有重要影响，颈部淋巴结转移程度越高，患者的生存情况越差，死亡风险随着N分期的升高而大幅增加。年龄也是影响预后的独立因素，年龄≥50岁的患者，身体机能和对放疗的耐受性下降，合并基础疾病的可能性增加，导致其死亡风险明显高于年龄<50岁的患者。在远期副作用方面，原发灶剂量、上颈部剂量、下颈部剂量与远期副作用评分密切相关。放疗剂量的增加会加重对正常组织的损伤，导致远期副作用更加明显，随着原发灶剂量、上颈部剂量和下颈部剂量每增加1Gy，远期副作用评分相应增加。联合化疗在提高肿瘤治疗效果的同时，也会使远期副作用评分显著升高，化疗药物的毒性与放疗损伤叠加，进一步加重了正常组织的损害。N分期越高，颈部淋巴结转移范围越广，放疗时周围正常组织受照剂量增加，远期副作用评分也随之升高。5.2对临床实践的指导意义本研究结果对鼻咽癌放疗后患者的临床治疗具有重要的指导意义。在治疗方案制定方面，对于临床分期较晚、N分期较高以及年龄较大的患者，应充分考虑其预后较差的情况，制定更为积极有效的综合治疗方案。对于Ⅳ期且N3期的老年患者，除了常规的放疗和化疗外，可以考虑联合靶向治疗或免疫治疗等新兴治疗手段，以提高治疗效果，降低肿瘤复发和转移的风险。在放疗过程中，应根据患者的具体情况，如肿瘤的大小、位置、侵犯范围以及周围正常组织的情况，精确规划放疗剂量和照射范围，在保证肿瘤控制的前提下，尽量减少对正常组织的损伤，降低远期副作用的发生风险。可以利用调强适形放疗等先进技术，使放疗剂量更精准地分布在肿瘤区域，减少对周围正常组织的照射剂量，从而减轻口干、放射性龋齿、耳鸣、听力下降等远期副作用。在随访管理方面，对于预后较差的患者，应加强随访的频率和强度，密切监测肿瘤的复发和转移情况，及时发现并处理可能出现的问题。建议对这些患者每3个月进行一次全面的复查，包括鼻咽部MRI、胸部CT、腹部B超等检查，以及EB病毒DNA定量检测等实验室指标监测。对于出现远期副作用的患者，应根据副作用的类型和严重程度，制定个性化的康复治疗方案，帮助患者缓解症状，提高生活质量。对于口干症状严重的患者，指导其使用人工唾液缓解口干，加强口腔护理，预防口腔感染；对于张口困难的患者，制定科学的张口锻炼计划，并定期进行评估和调整，以促进张口功能的恢复。通过加强随访管理，能够及时发现患者的病情变化，为进一步治疗提供依据，同时也能关注患者的远期副作用情况，采取有效的干预措施，提高患者的生存质量和生存率。5.3后续研究方向建议为了进一步深入探究鼻咽癌放疗后患者的预后及远期副作用相关因素，为临床治疗提供更全面、精准的指导，后续研究可从以下几个方向展开。扩大样本量：本研究样本量相对有限，可能存在一定的局限性。未来应开展多中心、大样本的研究，纳入不同地区、不同种族的鼻咽癌患者，以更全面地反映疾病的真实情况，提高研究结果的普遍性和可靠性。多中心研究能够汇聚来自不同医疗环境和患者群体的数据，减少因地域、医疗条件等因素导致的偏差，使研究结果更具广泛的适用性。通过大样本的数据分析，可以更准确地评估各因素对预后及远期副作用的影响程度，为临床实践提供更坚实的证据支持。延长随访时间：鼻咽癌放疗后患者的远期副作用可能在较长时间内逐渐显现，且肿瘤复发和转移也可能在后期发生。后续研究应延长随访时间，对患者进行更长期的跟踪观察，以便更准确地了解远期副作用的发生发展规律以及预后情况。长期随访可以捕捉到疾病的动态变化，及时发现一些迟发性的远期副作用和肿瘤复发转移事件，为制定更有效的预防和治疗措施提供依据。同时，通过长期随访还可以评估不同治疗方案的长期效果，为优化治疗策略提供参考。开展前瞻性研究：回顾性研究存在一定的局限性，如数据的完整性和准确性可能受到影响，且无法对研究因素进行前瞻性的控制。未来可开展前瞻性研究，严格设计研究方案，对患者进行前瞻性的观察和数据收集，更准确地分析各因素与预后及远期副作用之间的因果关系。前瞻性研究能够按照预先设定的研究方案，对患者进行系统的观察和评估，减少混杂因素的干扰，提高研究结果的可信度。通过前瞻性研究可以更及时地发现新的影响因素和潜在的治疗靶点，为鼻咽癌的治疗和研究开辟新的方向。深入研究潜在影响因素：除了本研究中分析的临床因素外，患者的基因特征、生活方式、心理状态等潜在因素可能对预后和远期副作用产生重要影响。后续研究可采用多组学技术，如基因测序、蛋白质组学等，深入分析患者的基因特征，探索基因与放疗敏感性、预后及远期副作用之间的关系。通过问卷调查、访谈等方式收集患者的生活方式信息，如吸烟、饮酒、饮食习惯、运动情况等，分析生活方式因素对疾病的影响。关注患者的心理状态，采用心理评估量表等工具，评估患者的焦虑、抑郁等心理状况，探讨心理因素与预后及远期副作用的关联。综合考虑这些潜在因素，有助于更全面地了解鼻咽癌放疗后患者的情况，为制定个性化的治疗和干预方案提供依据。加强多学科协作研究：鼻咽癌的治疗涉及放疗科、肿瘤科、口腔科、耳鼻喉科、营养科、心理科等多个学科，加强多学科协作研究能够整合各学科的优势资源，从不同角度深入研究鼻咽癌放疗后的相关问题。多学科团队可以共同制定治疗方案，优化放疗计划，减少远期副作用的发生；可以联合开展临床研究，共同探讨影响预后和远期副作用的因素，为临床治疗提供更全面的指导。在研究远期副作用的防治措施时，口腔科医生可以提供口腔护理和治疗方面的建议，耳鼻喉科医生可以对耳鸣、听力下降等问题进行专业的评估和治疗，营养科医生可以根据患者的营养状况制定个性化的营养支持方案，心理科医生可以对患者进行心理疏导和干预，提高患者的心理健康水平。通过多学科协作研究，能够为鼻咽癌放疗后患者提供更全面、优质的医疗服务，改善患者的预后和生活质量。六、参考文献[1]殷蔚伯，谷铣之。肿瘤放射治疗学[M].北京：北京协和医科大学出版社，2002:537-574.[2]董志传，谷铣之。临床肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，1999:463.[3]苏振忠，蒋学云，朱兰才，等。鼻咽癌患者耳部急性放射性损害的形态学特征[J].中华放射医学与防护杂志，2002,22(2):93-95.[4]KwongDL,ShamJS,AuK,etal.ConcurrentandadjuvantchemotherapyfornasopharyngealCarcinoma:Hfactorialstudy[J].JClinOncol,2004,22(13):2643-2653.[5]LangendijkJA,leemansCR,ButeJ,etal.TheadditionalvalueofchemotherapytoradiotherapyinlocallyadvancednasopharyngealCarcinoma:ameta-analysisofthepublishedliterature[J].Chin,2004,22(22):4604-4612.[6]HoffmanH,CooperJS,WeberR,etal.Changingpatternsofpracticeinthemanagementofnasopharynxcarcinoma(NPC):AnalysisoftheNationalcancerDatabase(NCOB)[J].JClinOncol,2004,22(15Supplement).[2]董志传，谷铣之。临床肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，1999:463.[3]苏振忠，蒋学云，朱兰才，等。鼻咽癌患者耳部急性放射性损害的形态学特征[J].中华放射医学与防护杂志，2002,22(2):93-95.[4]KwongDL,ShamJS,AuK,etal.ConcurrentandadjuvantchemotherapyfornasopharyngealCarcinoma:Hfactorialstudy[J].JClinOncol,2004,22(13):2643-2653.[5]LangendijkJA,leemansCR,ButeJ,etal.TheadditionalvalueofchemotherapytoradiotherapyinlocallyadvancednasopharyngealCarcinoma:ameta-analysisofthepublishedliterature