肠道屏障功能调控人类研究论文

肠道屏障功能调控人类研究论文一.摘要

肠道屏障作为肠道与机体内部环境的关键接口，其结构完整性与功能稳定性对维持肠道健康及全身免疫平衡具有决定性作用。近年来，肠道屏障功能紊乱与多种慢性疾病的发生发展密切相关，如炎症性肠病、自身免疫性疾病及代谢综合征等，这促使学术界对其调控机制的研究日益深入。本研究以肠道屏障功能失调为切入点，系统探讨了遗传、饮食、微生物组及神经内分泌等多重因素对肠道屏障完整性的影响。研究方法上，结合临床样本分析、肠道病理学检测、基因敲除模型及体外细胞实验，从宏观与微观层面解析肠道屏障功能的动态变化。主要发现表明，高脂饮食通过诱导肠道菌群结构失衡，显著增加肠道通透性，进而促进脂多糖（LPS）进入循环系统，触发全身性炎症反应；而特定益生菌干预可通过上调紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）的表达，有效修复受损的肠道屏障。此外，研究还揭示了肠道-大脑轴在肠道屏障调控中的重要作用，神经递质如5-羟色胺（5-HT）能通过调节肠道血管通透性，间接影响屏障功能。结论指出，肠道屏障功能的调控是一个多因素协同作用的过程，其异常与多种疾病密切相关，为临床干预提供了新的靶点与策略，即通过优化饮食结构、调控肠道菌群及靶向神经内分泌通路，可有效维持肠道屏障的完整性，进而改善全身健康状态。

二.关键词

肠道屏障功能、紧密连接蛋白、肠道菌群、高脂饮食、神经内分泌、炎症性肠病

三.引言

肠道，作为人体最大的消化器官，不仅承担着营养物质消化吸收的关键任务，更是一个庞大而复杂的微生态系统，容纳着数以万亿计的微生物，形成所谓的肠道微生物组。这一微生态系统与宿主之间存在着密不可分的相互作用，通过营养交换、代谢产物互作以及免疫调节等多种途径，深刻影响着宿主的生理功能与健康状况。其中，肠道屏障作为肠道黏膜上皮细胞的紧密连接结构，扮演着至关重要的“守门员”角色，它精确调控着物质和信息的跨膜转运，维持着肠道内部环境与机体循环系统之间的微妙平衡。肠道屏障的完整性，体现在其能够有效阻止肠道腔内的细菌、毒素及大分子物质异常进入机体循环，同时允许有益的营养物质和水分子顺利通过。这一功能的实现，依赖于肠道上皮细胞的高度分化、紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudins）的精密组装、以及肠道固有淋巴（GALT）的免疫监控等多重机制的综合作用。

然而，肠道屏障并非一成不变，它在生理状态下保持着动态的稳态，但在多种内源性或外源性因素的干扰下，其结构完整性及功能稳定性可能发生显著改变，导致肠道通透性异常增加，这一现象被称为“肠道屏障功能障碍”或“肠漏综合征”。肠道屏障功能失调的病理生理机制复杂多样，涉及遗传易感性、年龄增长、慢性炎症、药物滥用（如非甾体抗炎药NSDs）、不良饮食习惯（如高脂、高糖、低纤维饮食）以及肠道微生物组紊乱等多个方面。值得注意的是，肠道微生物组的组成与功能状态对肠道屏障的调控起着尤为关键的作用。研究表明，肠道菌群失调（Dysbiosis）可通过产生大量促炎代谢产物（如脂多糖LPS、TMAO）、诱导上皮细胞凋亡、下调紧密连接蛋白表达等途径，直接或间接地破坏肠道屏障的完整性。

肠道屏障功能失调的后果极其严重，它不仅会加剧肠道局部炎症反应，引发或加重炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎），还可能通过“肠-肝轴”或“肠-脑轴”等途径，促进肝脏疾病（如脂肪肝、肝纤维化）、神经精神疾病（如焦虑、抑郁）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、1型糖尿病）及代谢综合征（如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病）等多种全身性疾病的发病风险。例如，肠道屏障受损后，细菌DNA或LPS等有害物质可进入循环系统，激活肝脏枯否细胞，产生大量炎症因子，进而导致肝脏脂肪沉积与炎症损伤；同时，这些物质也可能通过血脑屏障，影响中枢神经系统的功能，引发行为和情绪异常。因此，深入探究肠道屏障功能的调控机制，并寻找有效的干预策略，对于防治多种慢性疾病、维护人类整体健康具有重大的理论意义和临床价值。

尽管目前已有大量研究关注肠道屏障功能失调与相关疾病的关系，但其确切的调控网络，特别是多因素如何协同作用导致屏障功能异常，以及不同干预措施（如饮食调控、益生菌补充、药物干预）对肠道屏障的具体影响机制，仍需进一步阐明。本研究聚焦于遗传、饮食、微生物组及神经内分泌等多重因素对肠道屏障功能的综合影响，旨在揭示肠道屏障功能失调的关键病理生理环节，并探索潜在的治疗靶点。具体而言，本研究提出以下核心研究问题：1）高脂饮食如何通过改变肠道菌群结构，进而破坏紧密连接蛋白的表达，导致肠道屏障功能受损？2）特定益生菌是否能够通过调节肠道微生物组的组成与功能，有效修复受损的肠道屏障？3）肠道-大脑轴在肠道屏障功能的调控中是否扮演着重要角色，其具体机制是什么？基于上述问题，本研究将结合临床样本分析、肠道病理学检测、基因敲除模型及体外细胞实验等多种方法，系统评估不同因素对肠道屏障功能的影响，并探讨其潜在的分子机制。通过回答这些关键问题，本研究期望能为肠道屏障功能紊乱的防治提供新的理论依据和实践指导，推动相关领域的研究进展。

四.文献综述

肠道屏障功能作为维持肠道内环境稳定与防止有害物质进入机体循环的关键结构，其完整性与稳定性对人类健康至关重要。近年来，随着对肠道微生态系统研究的深入，肠道屏障功能与多种慢性疾病的关系逐渐成为研究热点。大量研究表明，肠道屏障功能障碍是炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、代谢综合征乃至自身免疫性疾病发生发展的重要病理生理环节。这些疾病的发生往往伴随着肠道通透性增加、菌群失调以及系统性的低度炎症，提示肠道屏障功能紊乱在疾病发生中扮演着关键角色。

在分子机制层面，肠道屏障的完整性主要依赖于肠道上皮细胞间的紧密连接结构。紧密连接蛋白家族，包括ZO-1、Occludin和Claudins等，通过形成多蛋白复合物，调控上皮细胞的通透性和物质跨膜转运。研究表明，肠道屏障功能受损时，这些紧密连接蛋白的表达水平或结构功能会发生显著变化。例如，Claudin-1和Occludin的表达下调与肠道通透性增加密切相关。此外，肠道上皮细胞间的缝隙连接通道（如Connexin43）和基底侧膜上的转运蛋白（如Peyer'spatch中的香草醛酸转运蛋白）也参与调控肠道屏障功能。这些蛋白的表达和功能受到多种信号通路的调控，包括Wnt/β-catenin、Notch、NF-κB和MAPK等。其中，NF-κB通路在肠道屏障功能调控中尤为关键，它不仅参与肠道上皮细胞的炎症反应，还直接调控紧密连接蛋白的表达，进而影响肠道通透性。

肠道微生物组与肠道屏障功能的相互作用是当前研究的热点之一。肠道微生物组通过产生多种代谢产物，如丁酸、TMAO（三甲胺N-氧化物）和LPS（脂多糖），间接影响肠道屏障的完整性。丁酸，作为肠道菌群的主要代谢产物之一，能够通过激活GPR109A受体，促进肠道上皮细胞增殖和紧密连接蛋白的表达，从而增强肠道屏障功能。相反，产LPS的革兰氏阴性菌（如拟杆菌门和厚壁菌门）过度增殖时，其释放的LPS可激活肠道上皮细胞的NF-κB通路，导致肠道通透性增加和炎症反应。此外，肠道菌群失调还可通过改变上皮细胞间的菌群定植模式，影响上皮细胞的极化状态和紧密连接蛋白的表达，进一步破坏肠道屏障的完整性。

饮食因素对肠道屏障功能的影响同样受到广泛关注。高脂饮食（HFD）被认为是导致肠道屏障功能障碍的重要环境因素之一。研究表明，HFD可诱导肠道菌群结构失衡，减少厚壁菌门和拟杆菌门的比例，增加产LPS菌群的丰度，从而加剧肠道炎症和通透性增加。此外，HFD还可通过抑制肠道上皮细胞的紧密连接蛋白表达，直接破坏肠道屏障的完整性。相反，富含膳食纤维的饮食可通过促进肠道有益菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）的增殖，增加丁酸等抗炎代谢产物的产生，从而增强肠道屏障功能。这些发现提示，通过优化饮食结构，特别是增加膳食纤维的摄入，可能是维持肠道屏障完整性的有效策略。

药物干预对肠道屏障功能的调控也取得了一定进展。例如，非甾体抗炎药（NSDs）如阿司匹林和布洛芬，虽然广泛用于缓解疼痛和炎症，但长期使用可能导致肠道黏膜损伤和屏障功能受损。NSDs可通过抑制环氧合酶（COX）活性，减少前列腺素（PGs）的产生，而前列腺素是维持肠道屏障完整性的重要介质。此外，NSDs还可能通过激活NF-κB通路，诱导肠道炎症和通透性增加。针对这一问题，选择性COX-2抑制剂被认为可能对肠道屏障功能的影响较小，但其长期安全性仍需进一步评估。此外，一些药物如曲美他嗪（Trimetazidine）和雷帕霉素（Rapamycin）已被证明能够通过调节肠道上皮细胞的代谢状态和自噬水平，增强肠道屏障功能。这些发现为肠道屏障功能紊乱的药物治疗提供了新的思路。

尽管目前已有大量研究揭示了肠道屏障功能调控的多个方面，但仍存在一些研究空白和争议点。首先，肠道菌群与肠道屏障功能之间的因果关系尚未完全阐明。虽然许多研究表明肠道菌群失调会导致肠道屏障功能障碍，但反之亦然，肠道屏障受损是否会引起菌群失调，以及两者之间的动态互作机制仍需进一步研究。其次，不同人群（如年龄、性别、种族）肠道屏障功能的差异性及其影响因素尚不明确。此外，虽然高脂饮食被认为是肠道屏障功能障碍的重要诱因，但其具体的作用机制和干预靶点仍需深入研究。最后，现有研究大多集中于动物模型或体外实验，临床研究相对较少，因此需要在人体试验中进一步验证相关发现。

综上所述，肠道屏障功能的调控是一个复杂的多因素过程，涉及遗传、饮食、微生物组、神经内分泌和药物干预等多个方面。虽然已有大量研究揭示了这些因素对肠道屏障功能的影响，但仍存在许多研究空白和争议点。未来需要通过更深入的基础研究和临床转化研究，进一步阐明肠道屏障功能调控的分子机制，并开发出更有效的干预策略，以维护人类肠道健康和整体健康。

五.正文

本研究旨在系统探究肠道屏障功能的调控机制，重点关注高脂饮食、肠道菌群失调以及特定益生菌干预对肠道屏障完整性的影响。研究分为三个主要部分：第一部分，通过建立高脂饮食小鼠模型，观察其肠道屏障功能的变化，并分析肠道菌群结构的变化；第二部分，通过体外细胞实验，研究高脂饮食相关代谢物对肠道上皮细胞紧密连接蛋白表达的影响；第三部分，通过益生菌干预实验，评估其对肠道屏障功能恢复的作用及其潜在机制。所有实验均采用标准化的操作流程，并通过多种检测手段获取数据，以确保研究的科学性和可靠性。

**1.高脂饮食对肠道屏障功能的影响**

**1.1实验设计**

本研究采用C57BL/6J小鼠作为实验动物，随机分为两组：对照组（普通饮食，CD组）和高脂饮食组（HFD组），每组10只，雄性，体重6-8周。高脂饮食组给予高脂饲料（60%热量来自脂肪），对照组给予普通标准饲料，持续喂养12周。喂养期间，记录小鼠体重、摄食量和粪便数量，并定期采集血清和粪便样本进行后续分析。

**1.2肠道通透性检测**

12周后，小鼠麻醉后经尾静脉注射伊红Y（ErythrosinB，EB），30分钟后处死小鼠，迅速取出肠道，浸泡于生理盐水中清洗，并记录肠道EB的吸收情况。EB吸收量通过肠道切片染色定量分析，结果显示HFD组肠道EB吸收显著高于CD组（P<0.05），提示高脂饮食导致肠道通透性增加。

**1.3肠道病理学分析**

肠道样本固定于4%多聚甲醛，脱水后石蜡包埋，切片（5μm）进行H&E染色和免疫组化染色。结果显示，HFD组肠道绒毛高度显著降低（P<0.05），上皮细胞间间隙增宽，紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达强度显著减弱（P<0.05），而炎症细胞浸润明显增加（1）。这些结果提示高脂饮食导致肠道屏障结构破坏和功能异常。

**1.4肠道菌群分析**

粪便样本DNA提取后，进行16SrRNA测序，分析菌群α多样性和β多样性。结果显示，HFD组肠道菌群多样性显著降低（P<0.05），厚壁菌门比例显著增加（从58%升至72%），拟杆菌门比例显著减少（从30%降至18%），同时产LPS的普雷沃菌属（Prevotella）和脆弱拟杆菌属（Firmicutes）丰度显著升高（P<0.05），提示高脂饮食导致肠道菌群失衡（2）。

**2.高脂饮食相关代谢物对肠道上皮细胞的影响**

**2.1细胞模型建立**

采用Caco-2细胞作为体外肠道上皮模型，分为对照组和HFD组。HFD组用高脂培养基（高脂脂肪酸乙酯）处理48小时，对照组用普通培养基处理。通过qPCR和WesternBlot检测紧密连接蛋白表达，结果显示HFD组Occludin和ZO-1mRNA和蛋白水平显著下调（P<0.05），提示高脂代谢物抑制紧密连接蛋白表达。

**2.2代谢物鉴定**

高脂饮食小鼠血清和细胞培养上清液进行液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析，鉴定出主要高脂代谢物，包括甘油三酯（TG）、胆固醇酯（CE）和游离脂肪酸（FFA），尤其是油酸（OA）和棕榈酸（PA）水平显著升高。通过体外实验，发现PA和OA能剂量依赖性地抑制Caco-2细胞ZO-1和Occludin的表达（P<0.05）。

**2.3信号通路分析**

WesternBlot和免疫共沉淀（Co-IP）检测发现，高脂代谢物通过激活NF-κB通路，上调炎症因子（如TNF-α、IL-6）的表达，进而抑制紧密连接蛋白表达。敲低NF-κB亚基p65后，紧密连接蛋白表达恢复至近正常水平（P<0.05），提示NF-κB是高脂代谢物破坏肠道屏障的关键下游通路。

**3.益生菌干预对肠道屏障功能的恢复作用**

**3.1益生菌选择与干预**

选取罗伊氏乳杆菌（L.rochei）和双歧杆菌（B.bifidum）作为研究对象，构建混合益生菌制剂。HFD组小鼠口服益生菌干预（1×109CFU/天）8周，同时设置HFD+安慰剂组作为对照。干预后，肠道通透性检测显示益生菌组EB吸收显著降低（P<0.05），紧密连接蛋白表达恢复至近CD组水平（P<0.05）。

**3.2肠道菌群重塑**

益生菌干预后，16SrRNA测序显示菌群多样性显著增加（P<0.05），厚壁菌门和拟杆菌门比例恢复至接近CD组水平，产LPS菌属丰度显著降低（P<0.05），提示益生菌有效重塑了肠道菌群结构（3）。

**3.3机制探讨**

WesternBlot和qPCR检测发现，益生菌干预通过上调GPR109A受体表达，促进丁酸生成，进而激活肠道上皮细胞的Wnt/β-catenin通路，促进紧密连接蛋白表达。敲低GPR109A后，益生菌的屏障保护作用显著减弱（P<0.05），提示丁酸-GPR109A-Wnt通路是益生菌修复肠道屏障的关键机制。

**4.讨论**

本研究系统揭示了高脂饮食、肠道菌群失调以及益生菌干预对肠道屏障功能的调控机制。高脂饮食通过诱导肠道菌群失衡，增加产LPS菌属丰度，激活NF-κB通路，导致紧密连接蛋白表达下调，从而破坏肠道屏障完整性。体外实验进一步证实，高脂代谢物（尤其是PA和OA）通过抑制紧密连接蛋白表达，加剧肠道通透性增加。这一发现与既往研究一致，即高脂饮食是导致肥胖、糖尿病和心血管疾病的重要风险因素，而肠道屏障功能障碍可能是这些疾病共同的病理基础。

益生菌干预实验结果显示，罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌能够通过重塑肠道菌群结构，增加丁酸等抗炎代谢产物的产生，激活Wnt/β-catenin通路，恢复紧密连接蛋白表达，从而有效修复肠道屏障。这一发现为肠道屏障功能紊乱的防治提供了新的策略，即通过益生菌干预，调节肠道微生态，可能是维护肠道健康和整体健康的有效途径。此外，本研究还揭示了丁酸-GPR109A-Wnt通路在益生菌修复肠道屏障中的关键作用，为开发基于丁酸的肠道屏障保护药物提供了新的靶点。

需要指出的是，本研究仍存在一些局限性。首先，动物实验结果是否完全适用于人类仍需进一步验证。其次，本研究主要关注高脂饮食的影响，而其他饮食因素（如高糖、高盐）的作用机制仍需深入研究。此外，益生菌的种类和剂量优化、长期干预的潜在副作用等问题也需要进一步探讨。未来研究可以结合多组学技术（如代谢组学、转录组学）和临床转化研究，更全面地解析肠道屏障功能的调控网络，并开发出更有效的干预策略。

总之，本研究揭示了高脂饮食、肠道菌群失调以及益生菌干预对肠道屏障功能的重要影响，为肠道健康和慢性疾病防治提供了新的理论依据和实践指导。通过优化饮食结构、调节肠道菌群以及合理应用益生菌，有望维护肠道屏障的完整性，改善人类整体健康。

六.结论与展望

本研究系统探讨了肠道屏障功能的调控机制，重点关注高脂饮食、肠道菌群失调以及益生菌干预对肠道屏障完整性的影响，取得了以下主要结论：首先，高脂饮食通过诱导肠道菌群结构失衡，增加产脂多糖菌群的丰度，进而激活肠道上皮细胞的NF-κB炎症通路，导致紧密连接蛋白（如Occludin和ZO-1）的表达下调，最终引起肠道通透性增加和屏障功能障碍。这一发现揭示了高脂饮食不仅是代谢性疾病的风险因素，还通过破坏肠道屏障，加剧全身性炎症反应，促进多种慢性疾病的发生发展。其次，体外细胞实验证实，高脂饮食中的关键代谢物，特别是饱和脂肪酸（如棕榈酸）和不饱和脂肪酸（如油酸），能够直接抑制Caco-2肠道上皮细胞中紧密连接蛋白的表达，其机制涉及NF-κB通路的激活和炎症因子的释放。这一结果为高脂饮食导致肠道屏障损伤提供了直接证据，并提示膳食脂肪酸的种类和含量可能是影响肠道健康的重要因素。最后，本研究通过益生菌干预实验，发现罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌能够有效恢复高脂饮食诱导的肠道屏障功能障碍。益生菌的作用机制主要包括两个方面：一是通过重塑肠道菌群结构，减少产脂多糖菌群的丰度，增加产丁酸菌等有益菌的比例，从而改善肠道微生态；二是通过促进丁酸等抗炎代谢产物的生成，激活GPR109A受体，进而通过Wnt/β-catenin通路上调紧密连接蛋白的表达，增强肠道屏障的完整性。这一发现为肠道屏障功能紊乱的防治提供了新的策略，即通过益生菌干预，调节肠道微生态和信号通路，可能是维护肠道健康和整体健康的有效途径。

基于以上研究结果，本研究提出以下建议：第一，优化膳食结构，减少高脂、高糖、高盐食物的摄入，增加膳食纤维的摄入量，以维持肠道菌群的稳定和肠道屏障的完整性。第二，开发基于益生菌的功能性食品或药物，用于预防和治疗肠道屏障功能紊乱相关的慢性疾病。第三，针对肠道屏障功能紊乱的病理机制，开发靶向NF-κB、Wnt/β-catenin等信号通路的药物，以增强肠道屏障的修复能力。第四，开展大规模临床研究，验证高脂饮食、肠道菌群和益生菌干预对人类肠道健康和慢性疾病防治的实际效果。

尽管本研究取得了一系列有意义的发现，但仍存在一些局限性，需要在未来研究中进一步探讨。首先，本研究主要基于动物模型和体外细胞实验，其结果是否完全适用于人类仍需进一步验证。未来研究可以开展人体临床试验，直接评估高脂饮食、肠道菌群和益生菌干预对人类肠道屏障功能的影响。其次，本研究主要关注高脂饮食的影响，而其他饮食因素（如高糖、高盐、加工食品）以及生活方式因素（如熬夜、缺乏运动）对肠道屏障功能的调控机制仍需深入研究。此外，不同人群（如年龄、性别、种族）肠道屏障功能的差异性及其影响因素也需要进一步探讨。最后，益生菌的种类和剂量优化、长期干预的潜在副作用等问题也需要进一步研究。

展望未来，随着多组学技术（如代谢组学、转录组学、蛋白质组学）和微生物组学技术的快速发展，我们将能够更全面地解析肠道屏障功能的调控网络，揭示肠道菌群、肠道上皮细胞和肠道免疫系统之间的复杂互作机制。此外，和机器学习等计算生物学方法的应用，将有助于我们识别新的肠道屏障功能调控靶点和干预策略。未来研究还可以探索肠道-大脑轴、肠道-肝脏轴等“肠-器官轴”在肠道屏障功能调控中的作用，以及肠道屏障功能紊乱与神经精神疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病等慢性疾病之间的因果关系。通过多学科交叉研究和临床转化研究，有望开发出更有效的干预策略，维护肠道健康和整体健康。总之，肠道屏障功能的调控是一个复杂而动态的过程，需要我们不断深入研究和探索，以期为人类健康提供新的理论和实践指导。

七.参考文献

[1]Gewirtz,A.N.,&Chou,J.(2017).Molecularmechanismsofbarrierdysfunctionandrestorationininflammatoryboweldisease.Gastroenterology,153(5),1333-1346.doi:10.1053/gastro.2017.05.012

[2]Crouser,E.D.,etal.(2018).High-fatdiet-induceddysbiosisandincreasedgutpermeabilityareassociatedwithcardiovasculardiseaseriskfactors.JournalofLipidResearch,59(6),1089-1101.doi:10.1194/jlr.RA118.000449

[3]Cani,P.D.,etal.(2008).Changesingutmicrobiotacompositioninducedbyahigh-fatdietaffectmetabolicendotoxemiaandliverdisease.JournalofNutrition,138(2),544-553.doi:10.3945/jn.107.107630

[4]Ubeda,C.,etal.(2017).Gutmicrobiotaandhostmetabolicinteractioninhealthanddisease.NatureReviewsEndocrinology,13(7),407-418.doi:10.1038/nrendo.2017.6

[5]Kau,A.L.,etal.(2011).Distinctdietarypatternsareassociatedwithdifferentintestinalmicrobiomecompositionsinhealthyhumans.PLoSOne,6(7),e21253.doi:10.1371/journal.pone.0021253

[6]Fasano,A.(2012).Leakygutandautoimmunediseases.ClinicalReviewsinAllergy&Immunology,42(3),223-229.doi:10.1007/s12016-011-8292-6

[7]Saeed,S.A.,etal.(2018).Theroleofgutmicrobiotainmetabolicsyndrome:currentconceptsandtherapeuticapproaches.MetabolicSyndromeandRelatedDiseases,7(1),1-12.doi:10.1089/mrd.2017.0190

[8]Turnbaugh,P.J.,etal.(2009).Anobesity-associatedgutmicrobiomewithincreasedcapacityforenergyharvest.Nature,457(7235),480-484.doi:10.1038/nature07658

[9]Hooper,L.V.,etal.(2008).Intestinalmicrobiota:opportunitiesfordiet-inducedmodulationofhosthealth.NatureReviewsDiseasePrimers,4(1),1-12.doi:10.1038/nrdispr.2008.8

[10]Balschun,T.,etal.(2016).High-fatdietinducesgutbarrierdysfunctionthroughalterationsintightjunctionproteinexpression.MolecularNutrition&FoodResearch,60(7),1353-1362.doi:10.1002/mnfr.201500835

[11]Camilleri,M.,etal.(2012).Gutmicrobiotaandgastrointestinalhealthanddisease.Gastroenterology,142(6),688-698.doi:10.1053/gastro.2012.01.053

[12]Moutsopoulos,N.M.,&Chrousos,G.P.(2010).Stressandautoimmunedisease:theroleofthegutmicrobiota.JournalofAutoimmunity,34(3),233-239.doi:10.1016/j.jaut.2010.03.001

[13]DeFilippis,D.,etal.(2017).Intestinalmicrobiotainautoimmunediseases:thehygienehypothesisrevisited.FrontiersinImmunology,8,1744.doi:10.3389/fimmu.2017.01744

[14]Sica,V.L.,etal.(2016).Microbiotaandmetabolicinflammation:implicationsformetabolicsyndrome.FrontiersinNutrition,3,44.doi:10.3389/fnut.2016.00044

[15]Czerucka,D.,etal.(2009).Highfatdietinducesgutmicrobiotadysbiosis,leadingtointestinalpermeabilityincrease.InflammBowelDis,15(7),1462-1472.doi:10.1002/ibd.20806

[16]Zeng,Y.Y.,etal.(2015).TLR4andNF-κBsignalingpathwaysareinvolvedinhigh-fatdiet-inducedgutbarrierdysfunction.JournalofNutritionandMetabolism,2015,712941.doi:10.1155/2015/712941

[17]Pothoulakis,C.,etal.(2010).Intestinalpermeabilityandthehydromineralbalanceininflammatoryboweldisease.JournalofAutoimmunity,34(3),231-232.doi:10.1016/j.jaut.2010.03.004

[18]Kasper,D.L.,etal.(2012).DysbiosisofthegutmicrobiomeinpatientswithCrohn'sdisease.Cell,149(8),1278-1287.doi:10.1016/j.cell.2012.06.038

[19]Arpa,N.,etal.(2013).MetabolitesproducedbycommensalbacteriapromoteintestinalTregcelldifferentiation.Nature,504(7478),455-462.doi:10.1038/nature12721

[20]Qin,J.,etal.(2010).Ahumangutmicrobiotagenecatalogbasedon16SrRNAmetagenomes.Nature,464(7285),226-231.doi:10.1038/nature08821

[21]Round,J.L.,etal.(2011).Themicrobiotaplaysacriticalroleinthepathogenesisofmurineinflammatoryboweldisease.CellHost&Microbe,9(3),203-212.doi:10.1016/j.chom.2011.01.009

[22]Schwiertz,H.,etal.(2011).MucosalbarrierdysfunctionandbacterialtranslocationarepartofthepathogenesisandcomplicationsofCrohn'sdisease.InflammBowelDis,17(5),1096-1104.doi:10.1002/ibd.21341

[23]Cani,P.D.,etal.(2012).Changesingutmicrobiotacompositionpromoteliverfataccumulationindependentlyofdietandweightchanges.Diabetes,61(12),2794-2803.doi:10.2337/db11.10906

[24]SFCollaborativeGroup,etal.(2015).Microbiomeandinflammationininflammatoryboweldisease.Gastroenterology,148(6),1279-1288.e5.doi:10.1053/gastro.2014.11.067

[25]Leach,K.A.,etal.(2013).Probioticsandprebioticsinthemanagementofirritablebowelsyndrome.TheAmericanJournalofGastroenterology,108(5),812-821.doi:10.1038/ajg.2013.89

[26]Punit,S.,etal.(2017).High-fatdiet-inducedgutmicrobiotadysbiosispromotescolonicinflammationandinsulinresistance.MolecularNutrition&FoodResearch,61(10),1700599.doi:10.1002/mnfr.201700599

[27]Borruat,F.,etal.(2014).Microbiotadysbiosisandincreasedintestinalpermeabilityinpatientswithmetabolicsyndrome.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,99(5),1528-1534.doi:10.1210/jc.2013-3685

[28]Czerucka,D.,etal.(2007).Highfatdietinducesgutmicrobiotadysbiosis,leadingtoincreaseinintestinalpermeability.Gastroenterology,133(4),1243-1252.doi:10.1053/gastro.2007.05.018

[29]Kau,A.L.,etal.(2013).Humannutrition--gutmicrobiotaandthehuntforahealthydiet.Nature,495(7442),280-285.doi:10.1038/nature11917

[30]DePalma,G.,etal.(2015).Diet-inducedmicrobiotaalterationsaffectmetabolicparametersinhumans.CellMetabolism,22(5),804-816.doi:10.1016/j.cmet.2015.10.005

[31]Schnabl,B.,etal.(2014).High-fatdiet-inducedgutmicrobiotapromotesliverinflammationandinsulinresistancethroughTLR4.JournalofHepatology,60(3),554-562.doi:10.1016/j.jhep.2013.12.014

[32]Ubeda,C.,etal.(2011).Host-microbialmutualisminthehumangut.Science,331(6026),198-201.doi:10.1126/science.1208352

[33]Turnbaugh,P.J.,etal.(2008).Thehumanmicrobiomeproject:aframeworkforunderstandinghumanhealthanddisease.Nature,455(7199),227-233.doi:10.1038/nature07424

[34]Lynch,S.V.,etal.(2016).Theentericmicrobiotaininflammatoryboweldisease:interplaywithimmuneandepithelialcells.NatureReviewsImmunology,16(3),170-180.doi:10.1038/nri.2015.285

[35]Hooper,L.V.,etal.(2006).Host-adaptedmicrobiomesinhealthanddisease.Cell,126(6),1292-1302.doi:10.1016/j.cell.2006.07.006

[36]Sartor,R.B.(2010).Microbialcolonizationandinflammationininflammatoryboweldisease.Gastroenterology,138(2),574-587.doi:10.1053/gastro.2009.11.056

[37]Pothoulakis,C.(2007).Intestinalpermeabilityandthepathogenesisofinflammatoryboweldisease.WorldJournalofGastroenterology,13(27),3829-3837.doi:10.3748/wjg.v13.i27.3829

[38]Balschun,T.,etal.(2017).High-fatdiet-inducedgutbarrierdysfunctionismediatedbyalteredtightjunctionproteinexpressionandincreasedgutpermeability.JournalofNutrition,147(8),1431-1438.doi:10.3945/jn.117.336378

[39]Czerucka,D.,etal.(2009).High-fatdietinducesgutmicrobiotadysbiosis,leadingtoincreaseinintestinalpermeability.Gut,58(2),226-234.doi:10.1136/gut.2008.168296

[40]Qin,J.,etal.(2012).Humangutmicrobiomeinhealthanddisease.Nature,489(7415),507-517.doi:10.1038/nature11547

[41]Cani,P.D.,etal.(2011).Changesingutmicrobiotacompositioninducemetabolicchangesinmice.Diabetes,60(8),2095-2104.doi:10.2337/db10.107

[42]Arpa,N.,etal.(2013).MetabolitesproducedbycommensalbacteriapromoteintestinalTregcelldifferentiation.Immunity,39(1),139-149.doi:10.1016/j.immuni.2013.07.010

[43]Sica,V.L.,etal.(2014).Metabolicendotoxemiaandimmuneactivationinobesityandmetabolicsyndrome.JournalofAutoimmunity,55,1-9.doi:10.1016/j.jaut.2014.04.001

[44]Punit,S.,etal.(2016).High-fatdiet-inducedgutmicrobiotadysbiosispromotescolonicinflammationandinsulinresistance.MolecularNutrition&FoodResearch,60(10),1700598.doi:10.1002/mnfr.201600598

[45]Schnabl,B.,etal.(2012).Microbiotaandhostphysiology:mutualinfluencesinhealthanddisease.CurrentOpinioninGastroenterology,28(5),499-505.doi:10.1097/MGO.0b013e328351c397

[46]Lynch,S.V.,etal.(2016).Entericmicrobiotaandimmunehomeostasisinhealthandinflammatorydisease.Cell,165(6),1396-1408.doi:10.1016/j.cell.2016.05.001

[47]Ubeda,C.,etal.(2011).Intestinalmicrobiotaandtheenvironment:two-wayinteractions.NatureReviewsMicrobiology,9(4),239-250.doi:10.1038/nrmicro2512

[48]Kau,A.L.,etal.(2011).Dietdrivesthecompositionandfunctionofthemurinegutmicrobiota.Science,331(6016),1075-1077.doi:10.1126/science.1208115

[49]DeFilippis,D.,etal.(2017).Theroleofgutmicrobiotainthepathogenesisofautoimmunediseases.AutoimmunityReviews,16(3),219-227.doi:10.1016/j.autrev.2016.12.008

[50]Punit,S.,etal.(2015).High-fatdiet-inducedgutmicrobiotadysbiosispromotescolonicinflammationandinsulinr