《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》

《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》1总则1.1制定依据为规范药物真实世界研究（RWS）的设计与方案撰写，提升真实世界证据（RWE）的科学性与可靠性，支持药物研发、注册申报与上市后监管，依据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》制定本指导原则。1.2适用范围本指导原则适用于化学药、中药、生物制品（含疫苗、细胞治疗产品）的全生命周期真实世界研究，涵盖以下场景：（1）支持药品上市注册（含罕见病用药、儿童用药、中药经典名方等特殊情形的注册申报）；（2）上市后药品安全性与有效性再评价；（3）适应症拓展、给药方案优化、合并用药获益风险评估；（4）药品医保准入与临床路径制定的证据支撑。1.3效力定位本指导原则为非强制性技术规范，研究开展方可结合实际研究问题选择适配的方法学路径，涉及注册申报的研究需在方案设计阶段与药品监管部门完成前置沟通，确保证据可接受性。2研究设计核心原则2.1临床需求导向原则研究设计需以明确的临床或监管问题为核心，避免无明确目的的RWS开展。研究问题需符合PICOS原则（研究对象、干预/暴露、对照、结局、时间/场景），涉及注册申报的研究需提前明确监管需求，确保研究产出的证据可匹配决策要求。2.2方法学适配原则需根据研究目的、数据可得性、证据级别要求选择适配的研究设计类型，不得刻意规避随机对照试验（RCT）选择RWS设计。对于疗效确证类研究，若RCT可实施则优先选择RCT，仅当RCT存在伦理障碍、入组难度极大（如罕见病、致死性传染病暴发）时，方可采用RWS作为关键证据来源。2.3数据质量优先原则真实世界数据（RWD）的适用性是RWE可靠性的前提，研究设计阶段需完成数据来源的预评估，确认核心变量的可得性、完整性与可靠性，不得采用质量不满足要求的数据源开展研究，尤其是支持注册的研究需提交正式的RWD适用性评价报告。2.4伦理合规原则所有RWS需通过研究实施单位伦理审查委员会（IRB/IEC）审查，严格落实受试者权益保护要求：（1）前瞻性研究需签署知情同意书，涉及最小风险的研究可采用简化知情同意；（2）回顾性研究采用去标识化数据的，可申请豁免知情同意，需提交IRB批准的豁免依据；（3）数据采集、存储、传输、使用全流程需符合《中华人民共和国个人信息保护法》《医疗卫生机构网络安全管理办法》要求，严禁泄露受试者隐私。2.5透明可溯源原则研究全流程需留痕可追溯，研究方案、统计分析计划（SAP）、数据治理规则、分析代码、原始数据溯源记录需留存至少5年，支持注册的研究需留存至药品上市后5年。研究结果发表需公开核心方法学参数，接受同行评议。3研究设计核心要素3.1研究问题与目的需明确区分主要目的、次要目的、探索性目的：（1）主要目的需对应核心决策需求，例如“评估奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变非鳞非小细胞肺癌的总生存期获益”；（2）次要目的为核心需求的补充支撑，例如“评估无进展生存期、3级及以上不良反应发生率、患者生活质量评分”；（3）探索性目的为前瞻性分析方向，例如“评估不同EGFR突变亚型患者的获益差异”。所有研究目的需对应明确的PICOS要素：研究对象（P）：需明确纳入、排除、剔除标准，符合临床实际诊疗场景，不得设置过于严苛的入组条件脱离真实世界特征，例如“纳入年龄≥18岁、经病理确诊为EGFR19外显子缺失/21外显子L858R突变的局部晚期/转移性非鳞非小细胞肺癌患者，既往未接受系统抗肿瘤治疗；排除合并小细胞肺癌成分、活动性脑转移、预期生存期<3个月的患者”。干预/暴露（I/E）：需明确干预药物的给药方案、剂量调整规则、合并用药的允许/禁止范围，暴露的判定标准需清晰可量化，例如“用药满1个周期（21天）判定为有效暴露，允许因不良反应调整剂量，允许合并使用止吐、保肝、升白等支持治疗药物，禁止合并使用其他抗肿瘤靶向药、免疫检查点抑制剂”。对照（C）：需明确对照类型与选择依据，观察性研究的对照人群需与干预人群来自同一数据源，避免人群选择偏倚；单臂研究的外部对照需确保基线特征、干预背景、结局判定标准与试验组一致，例如“采用2018-2022年同中心接受吉非替尼单药治疗的同适应症患者作为外部对照，按1:1倾向性得分匹配”。结局指标（O）：分主要终点、次要终点、探索性终点，所有终点需采用临床公认的判定标准，优先选择可从常规医疗数据中直接采集的客观指标：主要终点需为对应研究目的的核心疗效/安全性指标，例如“主要终点为总生存期，定义为首次给药至全因死亡的时间，失访患者以最后一次随访时间为截尾数据”；次要终点需为核心指标的补充，例如“无进展生存期、客观缓解率（采用RECIST1.1标准判定）、3级及以上不良反应发生率（采用CTCAE5.0标准判定）”；涉及主观判定的终点需设置独立盲法评审委员会，避免测量偏倚。时间/场景（S）：需明确研究的时间范围、数据覆盖区域、诊疗场景（门诊/住院/基层医疗机构），确保研究结果的外推性符合预期。3.2研究设计类型选择需根据研究目的适配设计类型，具体要求如下：3.2.1回顾性队列研究适用场景：上市后大人群长期安全性评价、罕见不良反应识别、已上市药物的有效性真实世界验证、医保决策证据支撑；优点为周期短、成本低，缺点为混杂偏倚风险高，需在设计阶段明确混杂因素校正方案，核心变量缺失率不得超过10%。3.2.2前瞻性队列研究适用场景：需采集常规医疗数据未覆盖的指标（如患者报告结局、生物标志物）、长期预后评估；优点为数据质量高、混杂可控，缺点为周期长、成本高，需明确随访流程，失访率需控制在20%以内，超过20%的需开展敏感性分析验证结果稳健性。3.2.3病例对照研究适用场景：罕见不良反应、长期不良事件的病因探索（如抗肿瘤药的二次肿瘤发生风险）；需明确病例组与对照组的匹配因素（年龄、性别、基础疾病、用药疗程等），匹配比例不超过1:4，避免选择偏倚。3.2.4实用随机对照试验（PCT）适用场景：不同常规治疗方案的获益风险对比、适应症拓展的注册证据支撑；特点为纳入标准宽泛、干预措施符合临床常规、结局指标贴近临床实践，开放标签设计的研究需对终点判定人员设盲，降低测量偏倚。3.2.5单臂真实世界研究适用场景：罕见病、无标准治疗方案的难治性疾病、儿童用药的注册申报；需明确外部对照的来源与一致性评价依据，结合贝叶斯方法、倾向性得分校准等手段控制偏倚，终点指标需为客观可量化的硬终点（如生存期、客观缓解率）。4数据管理要求4.1数据来源适用性评价所有数据源需完成正式的适用性评价，形成评价报告留存，评价维度包括：4.1.1相关性：数据覆盖的人群、时间范围、变量需匹配研究需求，例如研究生存结局的数据源需包含明确的随访记录、死亡原因登记，不得仅采用门诊开药数据开展此类研究。4.1.2可靠性：数据采集流程符合临床诊疗规范，具备常规质控措施，可溯源至原始医疗文书，例如电子病历需具备三级质控记录、医保数据的费用记录需与诊疗行为一一对应。4.1.3完整性：核心基线变量、主要终点指标的缺失率不得超过5%，次要指标缺失率不得超过10%，缺失率过高的需说明合理性，明确缺失值处理方案。4.1.4合规性：数据源已获得相关方授权，可用于科学研究，去标识化处理符合隐私保护要求。4.2数据治理流程需明确数据治理的责任方与操作规范，形成数据治理报告留存，流程包括：4.2.1数据抽取：按照纳入排除标准制定抽取规则，记录抽取时间、抽取总样本量、排除样本量及原因，例如“抽取2018-2023年某省三级医院非小细胞肺癌患者12000例，排除病理类型不明确1200例、随访时间不足6个月800例，最终纳入10000例”。4.2.2数据清洗：完成重复值删除、异常值识别、逻辑校验，例如性别为男性但存在妇科疾病诊断的记录，需核实修正或标记排除。4.2.3数据标准化：不同来源的数据需统一变量编码与度量衡，诊断编码统一采用ICD-10国家临床版2.0，手术操作编码采用ICD-9-CM3国家临床版3.0，药品编码采用国家医保药品分类与代码，实验室指标单位统一为国际单位制，形成标准化数据字典留存。4.2.4数据质控：实施三级质控体系：一级质控由数据治理团队完成100%数据逻辑校验；二级质控由研究团队随机抽取不少于10%的病例与原始医疗文书核对，数据差错率需≤0.5%；三级质控由第三方机构完成，支持注册的研究需抽取不少于20%的核心病例溯源核查，差错率超过0.5%的需重新开展数据治理。5偏倚控制与统计分析要求5.1偏倚识别与控制需在方案中明确可能存在的偏倚类型与控制措施：5.1.1选择偏倚：控制方法为明确纳入排除标准的依据、优先采用连续入组方式、对照人群与干预人群来自同一数据源，匹配后组间核心基线变量的标准化平均差（SMD）需<0.1，存在SMD≥0.1的变量需进一步校正。5.1.2信息偏倚：控制方法为优先选择客观可测量的结局指标、主观判定终点采用独立盲法评审、回顾性研究全部采用原始医疗记录采集数据，避免患者回忆偏倚。5.1.3混杂偏倚：控制方法为设计阶段采用分层随机、匹配设计，分析阶段采用多因素回归、倾向性得分调整、工具变量法等，需将所有已知的混杂因素（年龄、性别、BMI、基础疾病、病程、既往治疗史、合并用药等）纳入校正模型。5.1.4失访偏倚：前瞻性研究需设置随访提醒机制，每3个月开展一次失访追踪，失访人群需与完成随访人群做基线特征比对，存在显著差异的需开展最差情景敏感性分析，验证结果稳健性。5.2统计分析计划（SAP）要求SAP需在研究启动前定稿，支持注册的研究需提交监管部门沟通确认，内容包括：5.2.1样本量计算：明确样本量的计算参数，检验效能需≥80%，α=0.05（双侧），存在缺失值的需预留10%~20%的样本冗余；罕见病研究无法满足样本量要求的，需提交合理性说明，可采用贝叶斯统计方法提升证据可靠性。5.2.2分析集定义：明确全分析集（FAS，纳入所有符合入组标准的受试者，采用意向性分析）、符合方案集（PPS，纳入完成全部研究流程、无重大方案违背的受试者）、安全性分析集（SS，纳入所有至少接受1次干预的受试者）的判定规则。5.2.3缺失值处理：明确缺失值的类型（随机缺失/非随机缺失），选择适配的处理方法（多重插补、末次观测值结转、完整病例分析），说明方法选择依据，并开展敏感性分析验证结果稳定性。5.2.4统计分析方法：首先开展描述性统计，计数资料用频数/百分比、计量资料用均数±标准差/中位数（四分位数间距）；其次开展组间比较，计数资料采用卡方检验/Fisher精确检验、计量资料采用t检验/非参数检验；有效性分析采用Cox比例风险模型（生存资料）、logistic回归（二分类资料）校正混杂因素；开展预设亚组分析（按年龄、性别、病程、合并用药等分层）评估结果一致性；最后开展多维度敏感性分析，验证结果稳健性。5.2.5多重比较校正：存在多个主要终点或多次期中分析的，需采用Bonferroni法、假发现率法等校正显著性水平，避免假阳性结果。6研究方案标准框架研究方案需包含以下核心内容，不得遗漏：6.1方案首页：研究名称、研究编号、申办方、主要研究者、研究单位、方案版本号、版本日期、伦理批准日期。6.2研究背景与立题依据：药物基本信息、已有的临床证据、未满足的临床需求、开展RWS的必要性、预分析结果。6.3研究目的：分主要目的、次要目的、探索性目的。6.4研究设计：研究类型、研究人群来源、研究时间范围、样本量估算依据。6.5研究对象：纳入标准、排除标准、剔除标准、退出/终止标准。6.6干预/暴露定义：给药方案、剂量调整规则、暴露判定标准、合并用药允许/禁止范围。6.7对照选择（如有）：对照类型、来源、匹配规则、纳入排除标准。6.8结局指标：主要终点、次要终点、探索性终点的定义、判定标准、测量时点。6.9数据管理：数据来源、适用性评价结论、数据治理流程、质控措施、数据溯源规则。6.10偏倚控制：可能的偏倚类型、对应的控制措施。6.11统计分析计划：样本量计算、分析集定义、缺失值处理、统计方法、敏感性分析计划。6.12伦理与合规：伦理审查流程、知情同意要求（豁免的需说明依据）、数据隐私保护措施、不良事件记录与报告规则。6.13实施流程：各阶段时间节点、参与方职责（申办方、研究者、CRO、数据管理方、统计方）、监查/稽查要求。6.14研究报告要求：报告核心内容、需提交的附件清单。6.15附件：纳入排除标准操作手册、结局判定手册、数据抽取规则、知情同意书模板、伦理申请材料。7全流程质量控制要求7.1质量体系建立：申办方需建立覆盖方案设计、数据采集、治理、分析、报告全流程的质量体系，明确各环节的质控标准与责任方。7.2研究者职责：主要研究者需具备RWS相关方法学经验，对研究的科学性、合规性负责，确保研究按照方案实施。7.3监查与稽查：申办方每6个月开展一次监查，记录监查发现的问题与整改情况；支持注册的研究需接受监管部门的稽查，所有整改记录需留存。7.4方案违背处理：明确方案违背的分级标准，轻微违背（如一次随访延迟不超过7天）需记录在案，不影响分析集判定；重大违背（如纳入不符合标准的受试者、干预方案严重偏离）需上报伦理与申办方，排除出P