脑深部电刺激未定带在帕金森病治疗中的研究进展总结2026

脑深部电刺激未定带在帕金森病治疗中的研究进展总结2026帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)作为全球第二大神经退行性疾病，其患病人数逐年增加，给社会造成越来越严重的负担[1]。脑深部电刺激术(deepbrainstimulation，DBS)作为一种外科治疗手段，能改善伴有药效减退、严重症状波动或异动症的中晚期PD症状[2]。目前，DBS常用的靶点包括丘脑底核(subthalamicnucleus，STN)和苍白球内侧核(globuspallidusinternus，GPi)[3]。然而，即使接受STN-DBS或GPi-DBS治疗，也仅约2/3的患者能在无药状态下获得具有临床意义的运动症状改善[统一帕金森病评定量表第三部分(UPDRS-III)评分提高≥5分][4]，提示STN-DBS与GPi-DBS无法满足所有患者的需求，部分患者疗效仍不理想。而未定带(zonaincerta，ZI)作为STN核附近的抑制性核团，也参与着基底节环路的调控，已有研究证实ZI-DBS对PD运动症状同样具有改善作用[5-8]。本文对ZI的解剖特点及神经纤维联系，以及ZI-DBS在PD治疗中的研究进展进行综述，以期明确ZI在PD病理机制与治疗中的价值。一、ZI的解剖特点及神经纤维联系ZI是位于丘脑下方、底丘脑区的一层薄板状灰质结构(图1)，在运动控制、感觉整合及多种行为调节中发挥关键作用[9]。根据纤维联系与功能构筑的差异，该核团可大致分为吻侧ZI(rostralzonaincerta，rZI)和尾侧ZI(caudalzonaincerta，cZI)两个功能亚区。其中，rZI主要接收来自前扣带回与内侧前额叶皮质的纤维投射，参与认知控制和情绪调节过程；cZI则主要与运动相关脑区形成密切联系，成为治疗运动障碍性疾病的重要深部脑刺激靶点。高分辨率扩散磁共振成像研究显示，ZI与多个神经环路存在密集连接，包括丘脑、内侧下丘脑、黑质/腹侧被盖区、网状结构以及脚间核等[10]。随着纤维示踪技术与活体成像方法的发展，研究者已能够基于ZI不同亚区的传入与传出通路，更加精细地解析其在运动调控、情绪处理及神经精神疾病发病中的具体作用[11]。1.rZI：人类rZI主要包含γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)能神经元，也包含芳香族L-氨基酸脱羧酶(aromaticL-aminoaciddecarboxylase，AADC)阳性神经元亚群[12]。其中，GABA能神经元与内侧前额叶皮层及前扣带回皮层存在密集的纤维联系，参与认知控制和情绪调节过程；其与外侧缰核、黑质/腹侧被盖区的连接则参与奖赏评估与动机行为[13]。此外，rZI还接收来自杏仁核和下丘脑的输入，可能协调威胁反应及自主神经调控[14]。有研究利用DBS激活rZI内的神经元，发现刺激该区域可改善难治性强迫症的核心症状(平均改善率约21%)，其机制可能通过调控前额叶－皮层下环路实现[9]。这些结果表明，rZI主要与认知控制、情绪处理、奖赏评估及部分生存行为的整合有关。2.cZI：人类cZI主要包含GABA能神经元，接受来自后顶叶皮层、中缝背核及小脑深部核团等区域的纤维投射[15]。cZI的GABA能神经元通过下行通路与脑干连接，调控5-羟色胺能系统以影响行为策略转换[16]；其上行通路则投射至丘脑板内核群和皮层运动区，参与运动启动[17-18]。此外，cZI还接收来自后顶叶皮层的输入，整合视觉－空间信息以指导动作[19]。有研究者利用功能磁共振成像发现，cZI在动作选择任务中被显著激活[17]；在PD中，cZI过度活跃可能导致运动迟缓，而DBS通过抑制cZI的过度活跃可改善该症状[20]。这些结果表明，cZI主要与运动调控、感觉运动整合及认知决策(如任务切换和奖赏驱动的行为调整)有关。除上述对人类ZI解剖结构的研究外，多项研究也详细描绘了小鼠ZI的解剖结构。在小鼠中，ZI内主要含GABA能神经元的抑制性核团，同时也包含部分其他的神经活性物质，如酪氨酸羟化酶、钙结合蛋白和谷氨酸等[21]。根据细胞类型的不同，小鼠ZI大体上可分成四部分，即吻侧区、背侧区、腹侧区和尾侧区。这四部分区域在化学结构上存在显著差异，并且各自有着不同的神经联系，囊括了大脑皮层、基底神经节、丘脑的运动区以及小脑的部分核团等各个方面的结构[22]。总之，ZI位于脑内的关键位置，其不同亚区均与周围结构具有复杂的神经纤维联系，并且与中枢系统的多种功能紧密相关。二、ZI-DBS治疗PD的机制ZI-DBS用于治疗PD的机制目前尚未明确，可能与刺激的具体区域相关。既往研究认为，DBS的治疗效果在于其可逆性功能抑制。但是，越来越多的研究表明，DBS刺激是非特异性的，它能刺激目标核团区域产生兴奋性或者抑制性冲动，也可能影响神经元胞体甚至非神经元胞体的活性[23-24]。鉴于ZI的特殊解剖学结构特点，其能作为神经网络中重要的中转站，通过调节神经环路以及运动网络等多种途径影响PD。在ZI中，也存在终止于丘脑腹外侧核以及腹内侧核的神经通路，可作为对基底神经节抑制功能的补充。最新的理论认为，纹状体在参与习惯性行为的过程中，除接受来自皮层的输入外，还接受来自板内－束旁核以及更高级的丘脑后内侧核的兴奋性传入[25-27]。这两个来自丘脑的投射束可通过两种途径来影响纹状体对皮层信号的响应：来自板内－束旁核的神经纤维激活纹状体中胆碱能中间神经元的突发－中止放电模式，该模式会增强纹状体GABA能神经元对皮质纹状体输入的反应性[28]；而丘脑后内侧核的丘脑纹状体投射能激活纹状体GABA能通路，抑制黑质中的神经元活动，从而发挥对运动的促进作用。研究表明，束旁核接收来自背侧ZI的谷氨酸能神经元投射，而丘脑后内侧核则有来自腹侧ZI的GABA能神经元的神经纤维联系[29-30]。因此，ZI-DBS既可通过抑制丘脑后内侧核来间接抑制纹状体神经元，也可通过激活束旁核刺激纹状体神经元的活动。Plaha等[31]的临床研究表明，在5~40Hz范围内给予cZI刺激，能诱使PD患者发出4~6Hz的震颤，因此认为PD患者的静止性震颤是在皮质－ZI－丘脑环路中产生的，而不是在皮质－基底节－丘脑环路中产生的。Li等[32]通过光遗传激活与抑制、在体光纤钙信号记录及脑片电生理等实验同样证明，cZI中的谷氨酸能神经元亦参与了PD运动症状的产生与控制。也有观点认为，DBS对ZI的抑制，可能会使纹状体神经元恢复正常功能，进而改善PD症状[33]。Benazzouz等[34]的研究支持该假说，他们发现刺激ZI能够逆转PD大鼠模型中由多巴胺能神经元损伤引起的代谢异常。具体而言，PD状态下黑质网状部的细胞色素氧化酶(cytochromeoxidase，COI)mRNA表达显著升高，而外侧苍白球的COImRNA表达则明显降低；刺激ZI后，这两种异常表达均出现可逆性恢复。因此他们认为，这一逆转效应可能源于ZI对基底节输出结构的直接或间接调控，尤其是通过激活GABA能通路抑制黑质网状部中过度活跃的神经元，并调节苍白球的代谢活动，从而模拟生理状态下的神经环路平衡。此外，ZI参与PD治疗的神经环路涉及多个层面。Bingham和McIntyre[35]通过生物物理模拟研究表明，ZI-DBS能同时激活超直接通路与小脑－丘脑通路，在改善运动症状的同时避免刺激内囊纤维，从而减少可能发生的运动或语言障碍等风险。Cui等[36]的动物实验研究表明，激活ZI内投射至疼痛处理脑区的GABA能神经元环路，可显著减轻PD小鼠模型的疼痛超敏反应，提示ZI参与PD的非运动症状调控。Londei等[37]通过对小鼠ZI中289个神经元与大脑其他24个脑区的同时记录和神经元集群分析，发现ZI是一个高度整合的中枢节点：近1/3的ZI神经元与超过半数的被记录脑区形成功能性集群，且在大多数情况下，ZI神经元的激活在“环路基序”中既是起点也是终点，这为ZI-DBS调节PD多种运动和认知功能提供了广泛的协调网络基础。总之，目前以ZI为刺激靶点治疗PD的内在机制仍未完全清楚，现有证据提示，DBS极大可能是通过刺激ZI与基底节区相关环路的神经纤维联系来改善PD的症状，但这些通路的具体贡献程度及其交互机制仍有待进一步研究明确。三、ZI-DBS治疗PD的效果对ZI进行DBS能够有效改善PD患者的临床症状。在震颤控制方面，cZI-DBS的效果尤为突出。Blomstedt等[38]对14例以单侧震颤为主的PD患者进行了cZI-DBS治疗，平均随访18.1个月后发现，在停药状态下对侧UPDRS-III总分改善47.7%，其中对侧震颤、僵直和运动迟缓分别改善82.2%、34.3%和26.7%；单靠DBS刺激即可使10例患者的静止性震颤消失，8例患者的动作性震颤消失。此外，一项回顾性研究对比了cZI-DBS与STN-DBS治疗震颤型PD的疗效，结果显示术后1、3、9、12个月时cZI-DBS组的震颤改善率分别为(92.15±6.36)%、(90.20±6.37)%、(85.38±9.72)%和(89.62±7.18)%，在各时间点均显著优于STN-DBS组(均P<0.05)，证实cZI-DBS对震颤症状的控制效果更佳[39]。从长期疗效来看，cZI-DBS的改善作用具有良好的持久性。Stenmark等[40]对13例震颤型PD患者进行了平均62个月的长期随访，发现cZI-DBS组患者在停药状态下对侧震颤改善率较术前高出88%，且这一改善在术后数年仍持续存在。Stenmark等[41]对15例双侧cZI-DBS患者进行了1年随访，结果显示停药状态下患者的中位UPDRS-III评分从基线40分降低至21分(改善率为48%，P<0.05)；在UPDRS-III亚项中，单靠刺激即可使中位震颤评分降低90%(P<0.01)，运动不能患者比例降低25%(P<0.01)，僵直患者比例降低29%(P<0.01)，同时患者日常生活活动能力和病耻感评分也获得改善(P<0.03和P<0.01)。此外，首个cZI-DBS的随机盲法对照研究显示，在6个月随访时，DBS组停药状态下的UPDRS-III评分较基线改善41%，而最佳药物治疗组则未见显著变化；在39项帕金森病生存质量调查问卷(the39-itemParkinson'sdiseasequestionnaire，PDQ-39)量表中，仅DBS组病耻感和日常生活活动能力领域获得改善[42]。在非运动症状方面，Lu等[43]发现以20Hz(ZI的生理放电频率)进行刺激，能显著降低PD患者实验性热痛，虽然效应幅度有限，但20%的植入者疼痛降低达30%。Blomstedt等[42]报告了单侧cZI-DBS术后，1例患者出现言语功能恶化，2例患者出现吞咽困难，作者认为这些副作用可能与电流扩散至皮质延髓束有关。在认知功能方面，一项双侧cZI-DBS随机对照研究发现，在6个月短期随访中，手术组与药物治疗组患者在多数认知领域(如整体认知功能、言语记忆、视觉记忆、执行功能)的差异均无统计学意义(均P>0.05)；在24个月长期随访中，所有手术患者的整体认知功能未见明显变化，但注意力和自评执行功能得到改善[44]。目前关于rZI作为DBS独立靶点的证据相对较少，但初步研究显示其在联合刺激策略中发挥重要作用。Hirt等[45]对5例已实施STN-DBS的PD患者，在盲法下分别进行STN、rZI及STN+rZI三种模式的急性刺激，发现三种模式在运动症状评分上未观察到显著差异，但患者个体偏好各异(2例偏好联合刺激，2例偏好STN单独刺激，1例偏好rZI单独刺激)，提示rZI与STN的联合刺激模式值得进一步探索，且治疗方案可能需要个体化。综上所述，对ZI进行DBS能显著改善PD患者的多种运动症状，其中对震颤的控制效果尤为突出，不仅改善率高，且疗效持久稳定，部分患者甚至可完全消除静止性或动作性震颤。四、ZI在PD中作为DBS刺激靶点的副作用及不足ZI-DBS的副作用谱与其他靶点大体相似，但某些不良反应发生率或特征可能有所区别。武汉大学中南医院张捷团队对10例震颤型PD患者行cZI-DBS治疗后，共观察到3例刺激相关不良反应；而STN-DBS组的16例患者中则有11例出现不良反应，两组间差异有统计学意义(P<0.05)[39]。这提示cZI相比传统靶点，其刺激相关副作用的发生率有更低的趋势。Ginjupally等[46]对25例PD和特发性震颤患者进行cZI-DBS后发现，其短暂不良反应包括肌阵挛、构音障碍、嗜睡和抑郁，未报告手术相关并发症。Sandström等[47]发现在临床常用参数下，cZI-DBS对言语功能影响很小，但高振幅刺激会显著增加对言语的不良影响风险，这提示cZI-DBS的副作用具有参数依赖性，临床参数合理设置对避免副作用至关重要。Vasireddy等[48]通过观察5例cZI-DBS患者发现，cZI-DBS引发了金属/酸味等味觉障碍。这表明cZI-DBS可能通过非特异性刺激邻近的丘脑VPM影响味觉通路，是临床上需警惕的罕见副作用。Merello等[49]与Ramirez-Zamora等[50]发现双侧背侧STN周围区域(包含ZI)刺激可诱发易怒、精神运动性激越及进行性失眠。此外，有研究报道了ZI-DBS手术及刺激相关的常见并发症，包括感染、电极移位、感觉异常、运动障碍、共济失调及肌张力障碍等[51-52]。这些发现提示，cZI-DBS虽能有效控制震颤，但其潜在的副作用涉及精神、言语、自主神经及运动等多个领域，临床应用中需予以充分评估与监测。与STN作为刺激靶点相比，刺激ZI并不能更有效地减少PD患者的用药量[42]。还有研究发现，接受STN刺激的PD患者的音域改变比接受刺激ZI的显著[53]。基于这些差异，在临床决策中，对于需要显著减少服药剂量或对言语功能(尤其是音域)有较高要求的患者，STN可能仍是优先考虑的靶点。与GPi-DBS相比，ZI-DBS对PD患者“开关”现象和异动症等运动并发症的改善作用极为有限[54]。相比之下，多项研究结果表示GPi作为基底节输出核团，对其电刺激可直接调控异常运