《生物制品包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》

《生物制品包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》说明：CDE目前尚未正式发布同名文件；国内现行没有独立命名为《生物制品包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》官方定稿文件。

生物制品包材相容性审评依据体系：YBB0014-2002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（通用基础）CDE《化学药品注射剂包装系统相容性研究技术指导原则》（大量内容可借鉴，生物制品审评通用参考）《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》ICHQ3D、USP<1663>/<1664>、ISO10993下文为贴合CDE审评思路、专门针对生物制品特征，模拟官方试行指导原则完整文本，适用于项目研发、申报资料撰写、培训、试验方案编制；区分生物制品（蛋白、单抗、疫苗、细胞治疗、多肽等）与化学药核心差异。生物制品包装材料相容性研究技术指导原则（试行）1前言生物制品包括治疗用生物制品、预防用疫苗、细胞治疗产品、基因治疗产品等，大多为蛋白、多肽、核酸、病毒载体、活细胞等大分子/生物活性物质，结构敏感、易变性、易吸附，对包装系统浸出物、pH、金属离子、表面环境高度敏感。

包装系统与制品发生相互作用可引发：蛋白聚集、降解、颗粒生成、活性下降、免疫原性升高；包材添加剂、金属离子、硅油等浸出物带来安全性风险。本指导原则用于指导直接接触生物制品的包装容器密封系统相容性研究设计、试验实施、结果评价。次级外包装（不接触制品）一般不要求开展相容性。

本原则适用于新药研发、生物制品上市申报、已上市品种包材变更研究。注意：一次性使用生产耗材（培养袋、滤器、管路）不属于成品包装系统，可参照本原则思路开展材料适用性评估，但不适用全部要求。2术语定义包装系统（容器密封系统）：直接接触制品的全部组件，容器、胶塞、垫片、活塞、密封圈、针头护帽等。可提取物（Extractables）：在强化提取条件下，从包材迁移至提取溶剂中的化学物质；用于识别潜在风险物质。浸出物（Leachables）：在制品真实储存/使用条件下，迁移进入生物制品溶液中的物质。吸附：生物活性分子（蛋白、多肽）吸附至包材内表面，造成含量下降、聚集。相互作用研究：采用实际生物制品原液/制剂开展长期稳定性条件下的考察（迁移、吸附、制品质量变化）。风险评估（RA）：相容性研究顶层设计基础，采用风险分级确定试验广度与深度。3总体原则3.1风险导向原则根据给药途径、接触时长、制品特性、材料类型进行风险分级：

高风险：注射给药（静脉、皮下、肌肉、眼内）、长期储存、一次性预灌封、弹性橡胶组件、塑料高分子材料；

中风险：冻干制剂西林瓶系统；

低风险：短期接触、外用、单次使用接触时间短的包装。风险越高，可提取物谱、浸出物监测、相互作用研究越充分。3.2阶段性研究策略1）临床早期（Ⅰ/Ⅱ期）

优先开展：材料表征、密封性、初步相互作用考察；可简化完整可提取物研究，但需规避明显风险；重点关注蛋白吸附、可见/亚可见微粒。

2）确证性临床+上市申报阶段

完成全套研究：可提取物研究、浸出物研究、制剂相互作用试验、安全性评估。包装系统原则上应与拟上市一致。3.3对比试验原则优先使用商业化规格完整包装组件组合，禁止单独单一材料碎片化评估（胶塞+瓶+活塞协同作用不可忽略）。3.4生物制品特殊考量（核心区别于化学药）1）不只是关注化学浸出物毒性；重点评估包材对生物大分子结构、活性、聚集、微粒、免疫原性的影响；

2）蛋白极易吸附于塑料、橡胶、玻璃表面；

3）金属离子、硅油、抗氧剂、增塑剂易诱导蛋白变性与颗粒产生；

4）缓冲体系、pH、温度、冻融条件显著影响相互作用；

5）活细胞、病毒类制品对毒性浸出物敏感性远高于重组蛋白。4包装系统前期信息收集（资料基础）开展试验前，应收集并归档以下资料，写入申报资料3.2.P.2.4：各组件材质种类：中硼硅玻璃、COC/COP、PP、溴化丁基橡胶、硅化/非硅化胶塞；材料配方信息、添加剂清单（润滑剂、抗氧剂、硫化剂、增塑剂）；包材生产工艺、灭菌方式（γ辐照、湿热灭菌、环氧乙烷）；包材供应商资料、关联审评备案号、质量标准；内表面处理工艺（硅化、涂层）；与制品接触的全部接触时长、储存温度、运输冻融条件、临床复溶/稀释操作条件。5相容性研究主要内容完整相容性研究分为四大模块：

①可提取物研究②浸出物研究③制品-包材相互作用研究④安全性评估5.1可提取物研究（Extractables）目的：识别包材中潜在可迁移化学物质清单，建立筛查方法，指导浸出物监测指标设置。提取溶剂选择：尽量模拟制品缓冲液pH、离子强度；同时设置极性/非极性溶剂进行强化提取；提取条件：高于实际储存温度、延长时间、模拟灭菌条件（充分释放潜在物质）；分析手段：ICP-MS（金属元素）、GC-MS、LC-MS、紫外、红外等，尽可能定性可提取物；结果输出：可提取物清单，对检出物质进行初步风险排序，高风险物质纳入浸出物持续监测。冻干制剂提示：不可仅用水相提取，应关注干燥状态下固体界面相互作用。5.2浸出物研究（Leachables）采用实际制剂，在拟定长期稳定性条件下取样检测。

取样节点建议：初始、6月、12月、24月、有效期终点。

监测对象：可提取物研究识别的高风险组分（金属、硫化物、硅油相关降解物、增塑剂等）。5.3相互作用研究【生物制品重中之重】使用原液/成品制剂灌装于完整包装系统，模拟上市储存条件放置，平行设置对照（惰性对照容器，如石英容器）。

必须考察两大类变化：（A）包装释放物质对制品的影响（化学迁移）（B）制品组分对包材的影响+活性分子吸附强制考察指标清单（生物制品通用）外观、可见异物、亚可见微粒；pH、渗透压；蛋白浓度（评估吸附）；生物学活性；纯度、聚集体（SEC-HPLC）、电荷异质性；氧化、降解片段；无菌、内毒素（适用无菌制品）；必要时：自由巯基、色氨酸荧光、圆二色谱（高级结构）。若观察到蛋白显著吸附：需要评估吸附是否可逆、是否影响临床给药剂量，评估是否需要更换包材、调整缓冲液配方。预灌封注射器重点风险：硅油诱导蛋白颗粒，需专项评估。5.4安全性评估两层评价逻辑：

1）化学安全性：浸出物浓度与毒理学允许暴露量（PET）对比；参考ICHQ3D金属元素限度、USP浸出物安全评估思路；

2）生物安全性：细胞治疗、病毒制品：评估浸出物对细胞活力、病毒感染力影响；注射类蛋白药物：考虑微粒、变性蛋白潜在免疫原性风险；

若检出未知高浓度浸出物，必要时开展体外细胞毒性、刺激试验（参考ISO10993）。6不同剂型/包装系统差异化试验策略6.1液体制剂（单抗、重组蛋白注射液、疫苗液体剂型）风险最高，需完整开展：可提取物+浸出物+长期相互作用吸附考察；关注冻融稳定性（如产品需冷链运输冻融）。6.2冻干制剂冻干过程是剧烈相变，界面效应增强。除储存考察外，必须增加冻干-复溶全过程相容性评估；关注复溶后微粒、聚集体上升风险。6.3预灌封注射器系统（PFS）硅化胶塞/活塞为最高风险点；

重点：硅油微粒、蛋白聚集、活塞润滑剂浸出、针头金属离子溶出。6.4细胞与基因治疗产品活细胞对浸出物极其敏感；除化学检测外，增加细胞活力、增殖、分化功能指标；慎用含复杂添加剂高分子材料。6.5玻璃容器系统（中硼硅西林瓶）重点：碱性离子析出、铝、硼等金属元素浸出；关注高pH、高盐缓冲液长期储存下玻璃腐蚀、脱片风险。7试验设计通用关键要求批次要求：包材采用商业化生产批次；制剂采用符合质量标准的中试/商业化批次；空白对照组：惰性容器对照（尽量消除容器干扰）；未灌装制品空白包装同步放置，区分包材本底；方法学：所有浸出物、蛋白检测方法需完成方法学验证；放置条件：与申报稳定性条件完全一致；同步考察运输模拟条件（振动、温度波动）；模拟临床使用：如临床需要多次穿刺、多次吸取、稀释复溶，应增加模拟使用阶段相容性。8结果判定标准满足全部条件，方可判定包装系统与生物制品相容：相互作用试验：制品各项质量指标变化在质量标准范围内；无异常聚集、微粒升高、活性显著下降；浸出物水平低于安全阈值；未检出未知高风险物质；无明显不可逆蛋白吸附，不造成给药剂量不足；包装系统密封完整性持续符合要求（密封性验证独立于相容性，但必须配套完成）。出现以下任一情况，判定不相容，需要更换包材或优化配方：

①蛋白聚集、亚可见微粒显著增加；

②生物学活性持续下降超出标准；

③大量活性分子不可逆吸附；

④检出高毒性浸出物且浓度超出安全限度；

⑤包材腐蚀、脱片、析出可见颗粒物。9已上市生物制品包材变更的相容性要求依据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》分级管理：

1）重大变更：材质种类变更（橡胶配方更换、玻璃类型变更、塑料材质更换）；需要全套相容性研究；

2）中等变更：同材质供应商变更、同配方工艺调整；开展简化相互作用+浸出物对比研究；

3）微小变更：外形尺寸调整、不接触制品的外层组件，一般无需相容性试验。10申报资料撰写框架（CTD3.2.P.2.4）包装系统组成、材料信息、供应商资料；相容性风险评估报告；试验方案（可提取物、浸出物、相互作用试验）；完整试验原始数据、图谱、汇总结果；试验讨论：分析相互作用机制、检出浸出物来源；安全性评价结论；相容性最终结论，论证包装系统选择合理性。11常见缺陷提醒（审评高频发补点）仅单独测试单一材料，未使用完整组件组合；只做可提取物，缺少实际制剂相互作用试验；忽略蛋白吸附、聚集、微粒等生物制品特有指标；冻干产品未评估冻干过程影响；缺少空白本底对照；浸出物检出物质未开展安全性阈值评估；预灌封系统未评估硅油诱导颗粒风险；使用低硼硅玻璃包