CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024版)

CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024版)一、诊断与分子分型（一）病理学诊断所有疑似或确诊肺部占位性病变患者，推荐通过支气管镜、经皮肺穿刺活检、胸腔镜或手术等方式获取病变组织，进行组织病理学诊断，明确病变性质及组织学分型；肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌等非小细胞肺癌（NSCLC）亚型分类为必须项目，细胞学标本仅作为初筛诊断补充，无法满足分子分型需求。对于无远处转移、拟行根治性治疗的患者，纵隔淋巴结分期推荐通过经支气管镜淋巴结针吸活检（EBUS-TBNA）、纵隔镜活检明确性质，I级推荐，证据级别1A。（二）影像学评估基线分期评估推荐：1.胸部增强CT：明确原发灶大小、侵犯范围、纵隔淋巴结情况，I级推荐；2.中枢神经系统增强MRI：优先于头颅CT排除脑转移，所有初治NSCLC均推荐基线完善脑部增强MRI，I级推荐，证据级别1A；3.全身PET-CT：明确全身转移情况，鉴别良恶性病变，用于I-IIIA期拟行根治性治疗患者的分期评估，I级推荐，证据级别1A；对于PET-CT不可及患者，可完善腹部CT/超声、全身骨扫描补充分期，II级推荐。（三）分子诊断所有病理确诊的晚期、不可手术局部晚期NSCLC，均必须进行驱动基因分子分型，为治疗方案选择提供依据，2024版更新要点如下：1.推荐分层：若组织标本充足，基于组织的NGS多基因检测（覆盖EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、MET14外显子跳跃、KRASG12C、RET、HER28个核心驱动基因）列为I级推荐，证据级别1A；若标本不足以进行NGS检测，可采用单基因检测技术分步检测上述核心靶点，II级推荐；若组织标本不可及或无法获取，基于外周血的NGS液体活检检测上述核心靶点列为I级推荐，证据级别1A。2.主要驱动基因流行病学数据（中国亚裔肺腺癌人群）：EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R）发生率约40%~50%，ALK融合约3%~7%，ROS1融合约1%~2%，BRAFV600E突变约1%~2%，MET14外显子跳跃突变约2%~3%，KRASG12C突变约10%~13%，RET融合约1%~2%，HER220外显子插入突变约1%~3%，NTRK融合发生率不足1%。二、分期原则本指南采用AJCC/UICC第8版TNM分期系统，根据TNM分期分为I期（IA、IB）、II期（IIA、IIB）、III期（IIIA、IIIB、IIIC）、IV期（IVA、IVB），并根据原发灶情况、淋巴结转移范围、远处转移状态将NSCLC分为可切除、潜在可切除、不可切除三类，为治疗分层提供依据。三、可切除非小细胞肺癌的治疗（一）I期NSCLC1.IA期：推荐解剖性肺叶切除+系统性纵隔淋巴结清扫，I级推荐，证据级别1A；对于不能耐受手术的患者，推荐立体定向体部放疗（SBRT）根治性治疗，I级推荐，证据级别1A。2.IB期：推荐解剖性肺叶切除+系统性纵隔淋巴结清扫，I级推荐；对于合并高危因素（肿瘤直径>4cm、脉管侵犯、胸膜侵犯、低分化病理类型）的IB期R0切除患者，术后可考虑辅助化疗，II级推荐，证据级别2A。胸腔镜微创手术优先于开放手术，I级推荐，可缩短术后恢复时间，不影响长期生存。（二）II-IIIB期可切除NSCLC1.新辅助治疗：对于驱动基因阴性、可切除IIA-IIIB期NSCLC，推荐新辅助化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗，列为I级推荐，证据级别1A；基于CheckMate816研究结果：新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗，病理完全缓解率（pCR）为24%vs2.2%，无事件生存期（EFS）为31.6个月vs20.8个月，总生存期（OS）HR0.73，显著降低死亡风险；对于切缘阳性的患者，可补充术后放化疗。对于驱动基因阳性可切除NSCLC，新辅助靶向治疗（奥希替尼、埃克替尼）列为II级推荐，证据级别2B。2.手术治疗：新辅助治疗后4~6周行解剖性肺切除+系统性纵隔淋巴结清扫，I级推荐。3.术后辅助治疗：（1）驱动基因阴性R0切除患者：II期患者术后推荐辅助化疗，I级推荐；II-IIIB期患者，辅助化疗后，若PD-L1表达≥1%，推荐阿替利珠单抗免疫巩固治疗，I级推荐，证据级别1A；基于IMpower010研究：II-IIIA期PD-L1≥1%患者，阿替利珠单抗巩固对比最佳支持治疗，中位DFS为42.3个月vs35.3个月，HR0.79，显著降低复发风险。对于不能耐受免疫治疗或PD-L1<1%的患者，观察随访或辅助化疗，I级推荐。（2）驱动基因阳性R0切除患者：II-IIIB期EGFR敏感突变患者，术后推荐奥希替尼辅助靶向治疗，I级推荐，证据级别1A；基于ADAURA研究，II-IIIB期患者奥希替尼辅助治疗对比安慰剂，DFSHR0.17，显著降低复发风险，2年DFS率达90%；一代EGFR-TKI（吉非替尼、埃克替尼）辅助治疗列为II级推荐；ALK融合阳性患者术后辅助阿来替尼治疗列为II级推荐，证据级别2B。四、不可切除局部晚期（III期）NSCLC的治疗对于PS评分0~1分的不可切除III期NSCLC，分层推荐如下：1.驱动基因阴性：能耐受同步放化疗的，推荐根治性同步放化疗，之后予度伐利尤单抗巩固治疗，I级推荐，证据级别1A；基于PACIFIC研究：同步放化疗后度伐利尤单抗巩固对比安慰剂，中位OS为47.5个月vs29.1个月，5年OS率为42.9%vs33.4%；对于不能耐受同步放化疗的老年或体弱患者，推荐序贯放化疗，序贯放化疗后予度伐利尤单抗巩固治疗，2024版本方案从II级推荐升为I级推荐，证据级别2A；基于PACIFIC-6研究：序贯放化疗后度伐利尤单抗巩固，3年OS率达41.4%，安全性与同步放化疗后巩固相当。2.驱动基因阳性：EGFR敏感突变患者，推荐EGFR-TKI治疗联合局部胸部放疗，列为II级推荐，证据级别2A；基于ETON研究：埃克替尼联合胸部放疗对比同步放化疗，中位PFS为18.9个月vs12.5个月，3级以上不良反应发生率显著降低，耐受性更好；ALK融合阳性患者推荐阿来替尼联合局部放疗，II级推荐。五、转移性（IV期）NSCLC的治疗（一）驱动基因阳性IV期NSCLC所有驱动基因阳性患者，无论是否有症状，PS0~1分均优先推荐靶向治疗，分层推荐如下：1.EGFR突变阳性（1）一线治疗：EGFR敏感突变（19del、L858R）患者，一线推荐奥希替尼，I级推荐，证据级别1A；基于FLAURA研究：奥希替尼对比一代EGFR-TKI，中位OS为38.6个月vs31.8个月，降低死亡风险20%，对于基线合并脑转移患者，奥希替尼中位PFS达15.2个月，优于一代TKI的9.6个月；一代EGFR-TKI（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）、二代TKI阿法替尼列为II级推荐；厄洛替尼联合贝伐珠单抗列为II级推荐，证据级别1A。对于罕见EGFR突变（G719X、L861Q、S768I），一线推荐阿法替尼、奥希替尼，I级推荐。（2）耐药后治疗：对于一线奥希替尼治疗后进展的患者，推荐再次行NGS检测明确耐药机制：①寡进展/缓慢进展/中枢神经系统孤立进展：推荐继续奥希替尼治疗联合局部治疗（SBRT、手术），I级推荐；②明确MET扩增：推荐奥希替尼联合赛沃替尼，I级推荐，证据级别1A；基于SACHI研究：奥希替尼耐药后MET扩增患者，联合治疗ORR达41%，中位PFS达9.7个月；③HER2突变/扩增：推荐德曲妥珠单抗（DS-8201），I级推荐；④未检测到可靶向耐药机制，PS0~1分：推荐化疗联合免疫治疗（非鳞），I级推荐；Amivantamab联合拉泽替尼列为II级推荐。2.ALK融合阳性（1）一线治疗：阿来替尼、洛拉替尼均列为I级推荐，证据级别1A：阿来替尼基于ALEX研究，中位PFS达34.8个月，5年OS率达62.5%，优于克唑替尼；洛拉替尼基于CROWN研究，3年PFS率达63.5%，对比克唑替尼的18.9%，基线脑转移患者颅内ORR达83%，疗效显著；布格替尼列为II级推荐，克唑替尼列为II级推荐。（2）耐药后治疗：一线克唑替尼耐药后，推荐二代ALK-TKI（阿来替尼、塞瑞替尼）或三代洛拉替尼，I级推荐；一线二代ALK-TKI耐药后，推荐洛拉替尼，I级推荐；三代ALK-TKI耐药后，无明确靶点突变的，推荐化疗联合免疫治疗，I级推荐。3.ROS1融合阳性（1）一线治疗：克唑替尼、恩曲替尼列为I级推荐，证据级别1A：恩曲替尼对于基线合并脑转移的ROS1阳性患者，颅内ORR达55%，中位PFS达15.7个月，优于克唑替尼；瑞波替尼列为II级推荐。（2）耐药后治疗：一代TKI耐药后，推荐瑞波替尼、洛拉替尼，瑞波替尼列为I级推荐，基于TRIDENT-1研究，ROS1TKI耐药后瑞波替尼ORR达41%，中位PFS达10.1个月。4.MET14外显子跳跃突变一线推荐赛沃替尼、卡马替尼，均列为I级推荐，证据级别1A：赛沃替尼基于中国人群INCREASE研究，ORR达49.2%，中位PFS达9.7个月，中位OS达18.4个月，对于合并脑转移患者ORR达45%，耐受性良好。5.KRASG12C突变二线及后线治疗推荐索托拉西布，I级推荐，证据级别1A，基于CodeBreaK100研究，后线ORR达37.1%，中位PFS达6.8个月，中位OS达12.5个月；一线治疗推荐化疗联合PD-1抑制剂免疫治疗，I级推荐，索托拉西布联合免疫治疗列为II级推荐。6.BRAFV600E突变一线推荐达拉非尼联合曲美替尼，I级推荐，证据级别1A，基于BRF113928研究，一线治疗ORR达63%，中位PFS达14.6个月，中位OS达24.6个月，优于单药靶向治疗。7.RET融合阳性一线推荐普拉提尼、塞尔帕替尼，均列为I级推荐，证据级别1A：普拉提尼基于中国人群ARROW研究，ORR达65%，中位PFS达17.1个月，基线脑转移患者颅内ORR达56%，疗效显著。8.HER220外显子插入突变后线治疗推荐德曲妥珠单抗（DS-8201），I级推荐，证据级别1A，基于DESTINY-Lung02研究，后线ORR达58%，中位PFS达8.2个月，显著优于传统化疗；阿法替尼、波奇替尼列为II级推荐。9.NTRK融合阳性后线治疗推荐拉罗替尼、恩曲替尼，均列为I级推荐，证据级别2A，拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤ORR达75%，中位PFS达28.3个月。（二）驱动基因阴性IV期NSCLC1.非鳞非小细胞肺癌，PS0~1分一线治疗推荐培美曲塞联合铂类化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂，具体方案：帕博利珠单抗联合培美曲塞+顺铂/卡铂、卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+铂类、替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类、信迪利单抗联合培美曲塞+铂类、特瑞普利单抗联合培美曲塞+铂类均列为I级推荐，证据级别1A，所有方案均经中国III期临床研究证实OS获益；对于PD-L1TPS≥50%的患者，帕博利珠单抗单药治疗列为I级推荐，证据级别1A；化疗联合免疫治疗4~6周期后，达到疾病控制的患者推荐培美曲塞联合PD-1抑制剂维持治疗，I级推荐。PS2分患者推荐单药化疗或单药PD-1抑制剂治疗，II级推荐。二线治疗：一线未接受免疫治疗的患者，推荐PD-1抑制剂单药或多西他赛化疗，I级推荐；培美曲塞单药化疗也列为I级推荐（未用过培美曲塞的患者）。2.鳞状细胞癌，PS0~1分一线治疗推荐吉西他滨+铂类联合PD-1/PD-L1抑制剂，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗联合化疗均列为I级推荐，证据级别1A；PD-L1TPS≥50%患者推荐帕博利珠单抗单药，I级推荐；化疗4~6周期后达到疾病控制的，推荐PD-1抑制剂维持治疗，I级推荐。二线治疗推荐PD-1抑制剂单药或多西他赛化疗，I级推荐。六、特殊临床场景诊疗推荐（一）寡转移寡转移定义为全身转移灶≤3个，无广泛播散转移，对于PS0~1分的寡转移NSCLC，推荐全身系统治疗（靶向/免疫化疗）联合局部根治性治疗（SBRT、手术切除转移灶），I级推荐，多项研究证实局部巩固治疗可延长中位PFS，提高5年生存率，对于驱动基因阳性寡转移患者，TKI治疗联合局部巩固可显著推迟化疗应用时间，改善生存质量。（二）脑转移NSCLC初诊时脑转移发生率约20%~30%，病程中累计发生率可达40%~50%，分层推荐：1.无症状脑转移：驱动基因阳性患者，优先选择入脑活性好的靶向药物（奥希替尼、阿来替尼、洛拉替尼、恩曲替尼）治疗，无需立即进行脑部放疗，I级推荐；驱动基因阴性PS0~1分患者，优先化疗联合免疫治疗，再评估局部治疗指征，I级推荐。2.有症状脑转移：1~3个可切除脑转移灶，推荐手术切除或SBRT，之后联合全身系统治疗，I级推荐；4个以上多发脑转移，推荐全脑放疗联合全身系统治疗，I级推荐，对于驱动基因阳性，靶向治疗控制良好的多发脑转移，可推迟全脑放疗，减少