CSCO卵巢癌诊疗指南（2024版）

CSCO卵巢癌诊疗指南（2024版）一、卵巢癌概述与流行病学卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，发病隐匿，早期缺乏特异性症状，约70%患者初次诊断时已为晚期，5年总生存率长期徘徊在30%~40%，是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。根据2020年全球癌症统计数据，中国卵巢癌年新发病例约5.5万例，年死亡病例约3.7万例，发病率呈逐年上升趋势。卵巢癌组织学分型复杂，以上皮性卵巢癌最为常见，占所有卵巢恶性肿瘤的90%以上，其他分型包括生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤、转移性肿瘤等。上皮性卵巢癌中，高级别浆液性癌占比约70%，子宫内膜样癌占10%，透明细胞癌占10%，低级别浆液性癌占<5%，黏液性癌占3%~4%，不同亚型的分子特征、生物学行为、治疗反应及预后存在显著差异。二、诊断与分期（一）诊断流程1.症状与体征筛查对于存在以下症状的女性应警惕卵巢癌可能：①持续的腹胀、盆腔腹部疼痛；②进食困难、早饱；③尿频、尿急；④不规则阴道流血或绝经后阴道流血。上述症状持续超过2~3周，尤其是合并卵巢癌家族史、BRCA基因突变等高危因素者，需进一步行影像学及肿瘤标志物检查。妇科双合诊/三合诊检查应作为常规筛查项目，重点评估附件肿块大小、质地、活动度及盆腔有没有转移结节。2.肿瘤标志物检测糖类抗原125（CA125）：是卵巢癌最常用的肿瘤标志物，80%以上的上皮性卵巢癌患者会出现CA125升高，90%的晚期患者CA125水平与疾病缓解进展呈正相关。但早期上皮性卵巢癌CA125阳性率仅约50%，且子宫内膜异位症、盆腔炎性疾病、妊娠等良性病变也可出现CA125升高，需结合其他检查综合判断。人附睾蛋白4（HE4）：对卵巢癌诊断的特异性高于CA125，且不受月经周期及绝经状态影响，单独检测对早期卵巢癌的检出率优于CA125，CA125联合HE4检测可将早期卵巢癌诊断灵敏度提升至70%~80%。ROMA指数：基于CA125和HE4水平计算的风险预测模型，对绝经前、绝经后女性附件肿块的良恶性鉴别准确率分别可达85.3%和94.5%，推荐作为术前常规评估项目。其他肿瘤标志物：癌抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）对黏液性卵巢癌、胃肠道转移性卵巢癌有辅助诊断价值；甲胎蛋白（AFP）对卵巢生殖细胞肿瘤（如内胚窦瘤）具有特异性诊断价值；乳酸脱氢酶（LDH）、绒毛膜促性腺激素（β-HCG）也可作为生殖细胞肿瘤的辅助诊断指标。3.影像学检查经阴道彩色多普勒超声（TVUS）：是卵巢癌首选的影像学筛查方法，对附件肿块的检出灵敏度可达90%以上，可清晰显示肿块的形态、囊实性、血流信号，判断是否存在腹水。典型卵巢癌超声表现为：囊实性混合回声、囊壁结节、分隔增厚、血流丰富阻力指数低、合并腹水。盆腹腔增强CT：是术前分期评估的首选影像学检查，对腹膜种植转移、淋巴结转移、实质脏器转移的检出灵敏度分别可达80%~90%，可清晰显示肿瘤与周围组织器官的关系，评估手术切除可能性，诊断准确率约85%~90%。盆腔MRI：对软组织分辨率优于CT，可更清晰显示盆腔原发肿瘤的侵犯范围，判断直肠、膀胱、阴道等周围脏器受累情况，对肿块良恶性鉴别准确性可达90%以上，推荐用于CT造影剂过敏、需要评估盆腔局部浸润情况的患者。PET-CT：不推荐作为卵巢癌常规筛查及初次分期检查手段，适应症包括：①怀疑存在远处转移，需要明确病变范围；②治疗后监测复发，尤其是CA125升高而常规影像学检查阴性的患者；③评估可疑复发灶的性质，指导穿刺活检；④新辅助化疗后疗效评估。PET-CT对卵巢癌复发诊断的灵敏度、特异性分别可达90%、88%，高于常规影像学检查。4.细胞学与组织学诊断组织病理学诊断是卵巢癌确诊的金标准。对于可疑卵巢癌合并腹水或胸腔积液的患者，可抽取积液行细胞学检查明确恶性诊断；对于初诊晚期无法直接行肿瘤细胞减灭术的患者，推荐行穿刺活检（经皮穿刺、腹腔镜穿刺）获取组织标本，明确病理诊断及分子分型后再行新辅助化疗；所有手术切除标本均需行规范病理检查，明确组织学分型、分级、分期、脉管神经侵犯、切缘状态等信息。不推荐初次诊断时行细针穿刺活检，避免肿瘤细胞种植扩散；对于怀疑转移性卵巢癌的患者，需结合病史、胃肠镜等检查明确原发灶。（二）分期原则卵巢癌分期采用国际妇产科联盟（FIGO）2014年手术病理分期标准，具体分期如下：Ⅰ期：病变局限于卵巢或输卵管ⅠA期：病变局限于一侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，腹腔积液/冲洗液中未见恶性细胞；ⅠB期：病变局限于双侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，腹腔积液/冲洗液中未见恶性细胞；ⅠC期：病变局限于单侧或双侧卵巢，合并以下任何一种情况：ⅠC1：手术中肿瘤包膜破裂；ⅠC2：肿瘤自发破裂或肿瘤表面累及卵巢；ⅠC3：腹腔积液或冲洗液中找到恶性细胞。Ⅱ期：病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔播散（超出骨盆的腹膜转移归为Ⅲ期）ⅡA期：病变扩散或转移至子宫或输卵管；ⅡB期：病变扩散至盆腔其他腹膜组织。Ⅲ期：病变累及一侧或双侧卵巢，伴细胞学或组织学证实的腹膜转移，或腹膜后淋巴结转移ⅢA期：腹膜后淋巴结转移，或镜下可见盆腔外腹膜转移（病灶最大直径≤2cm）；ⅢA1：仅腹膜后淋巴结转移：ⅢA1i：淋巴结最大转移灶≤10mm；ⅢA1ii：淋巴结最大转移灶＞10mm；ⅢA2：镜下盆腔外腹膜转移（≤2cm），伴或不伴腹膜后淋巴结转移；ⅢB期：盆腔外腹膜转移病灶最大直径≤2cm，伴或不伴腹膜后淋巴结转移，包括肿瘤蔓延至肝包膜、脾包膜；ⅢC期：盆腔外腹膜转移病灶最大直径＞2cm，伴或不伴腹膜后淋巴结转移，包括肿瘤蔓延至肝包膜、脾包膜。Ⅳ期：远处转移ⅣA期：胸腔积液细胞学阳性；ⅣB期：腹腔外实质器官转移（包括腹股沟淋巴结或腹腔外淋巴结转移）、肝实质转移、脾实质转移。三、上皮性卵巢癌的治疗（一）初次手术治疗手术是卵巢癌最主要的初始治疗手段，核心目标是尽可能切除所有原发灶和转移灶，达到R0切除（无肉眼残留病灶），现有循证医学证据证实：R0切除患者中位总生存期（OS）可达60个月以上，而残留病灶＞1cm者中位OS仅约25个月，残留病灶大小是影响患者预后的最重要独立危险因素。1.全面分期手术：适用于Ⅰ期低危（ⅠA/ⅠB、G1/G2）患者，手术范围包括：留取腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查；全面探查腹膜所有部位，对可疑病变部位行活检；切除全子宫、双侧附件、大网膜、盆腔及腹膜后淋巴结；对于黏液性癌需同时切除阑尾。对于年轻、有生育需求的ⅠA期低危患者，可保留生育功能，仅行患侧附件切除+全面分期手术，保留对侧卵巢和子宫，术后完成生育后建议定期随访，必要时再行补充手术。ⅠC期及高级别病变保留生育功能需充分知情同意，严格筛选适应症。2.肿瘤细胞减灭术：适用于Ⅱ期及以上晚期卵巢癌患者，手术除包含上述分期手术内容外，需尽可能切除所有转移病灶。对于符合以下情况的患者，优先考虑直接肿瘤细胞减灭术：①患者全身状态可耐受手术；②评估可以达到R0切除；③无严重的内科合并症。对于评估无法达到满意肿瘤细胞减灭术（残留病灶＞1cm）的晚期患者，推荐先行新辅助化疗，间隔3~4疗程后再行间歇性肿瘤细胞减灭术。目前循证医学证据显示，对于ⅢC/Ⅳ期患者，新辅助化疗联合间歇性肿瘤细胞减灭术的OS不劣于直接肿瘤细胞减灭术，且围手术期并发症发生率更低。腹腔镜探查术可用于评估晚期卵巢癌肿瘤切除可能性，对于评估无法满意减瘤的患者可直接穿刺活检后行新辅助化疗，避免不必要的开腹手术。（二）化疗1.初次术后辅助化疗除了ⅠA/ⅠB期G1上皮性卵巢癌术后无需辅助化疗可密切观察外，其余所有分期患者术后均推荐辅助化疗。首选一线化疗方案为紫杉醇联合卡铂（TC方案），具体剂量：紫杉醇175mg/m²，卡铂AUC5~6，静脉滴注，每3周1次，共6疗程。该方案的客观缓解率（ORR）可达70%~80%，中位无进展生存期（PFS）约18个月，耐受性良好。对于年老体弱、无法耐受3周方案的患者，可采用剂量密集方案：紫杉醇80mg/m²第1、8、15天给药，卡铂AUC5~6第1天给药，每3周1次，共6疗程，或每周紫杉醇+卡铂周疗方案，可提升PFS，不良反应以中性粒细胞减少为主，多数可耐受。对于Ⅰ期患者，推荐化疗疗程为3~6疗程；Ⅱ~Ⅳ期患者推荐6疗程，对于新辅助化疗后间歇性减瘤术患者，总化疗疗程（新辅助+术后）推荐为6~8疗程。2.新辅助化疗适应症：①评估无法达到满意肿瘤细胞减灭术的ⅢC~Ⅳ期患者；②患者全身状态差，无法耐受初始手术；③合并严重内科合并症，无法耐受手术。新辅助化疗推荐方案同一线化疗，即TC方案，一般给予2~4疗程后评估，尽早行间歇性肿瘤细胞减灭术，不推荐超过4个疗程后再手术，避免化疗耐药影响手术效果。3.腹腔热灌注化疗（HIPEC）对于Ⅲ期卵巢癌，满意肿瘤细胞减灭术后（R0/R1），推荐术中行腹腔热灌注化疗，药物选择顺铂100mg/m²，灌注温度维持在41℃~43℃，灌注时间60~90分钟。循证医学数据显示，HIPEC可降低腹腔复发风险，延长PFS及OS，中位OS可从35个月提升至50个月，安全性可控，不良反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制。（三）维持治疗维持治疗是延缓卵巢癌复发、延长生存期的关键策略，基于BRCA突变状态、同源重组修复缺陷（HRD）状态分层推荐：1.初治卵巢癌术后化疗达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）患者的维持治疗BRCA突变（胚系/体细胞）患者：推荐聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）维持治疗。Ⅰ~Ⅱ期患者：奥拉帕利（300mgbidpo，持续2年）；尼拉帕利（200mgqdpo，体重<77kg、血小板计数<150×10⁹/L者，100mgqd，持续3年）；III~IV期患者：上述两种PARPi均可选择，也可选择氟唑帕利（150mgbidpo，持续2年）。已有循证医学证实，BRCA突变晚期患者PARPi维持治疗可降低60%以上复发风险，中位PFS延长至3年以上，5年总生存率可达60%以上。HRD阳性（BRCA野生型）患者：推荐尼拉帕利或奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗，也可选择尼拉帕利单药维持治疗。HRD阳性患者PARPi维持治疗可降低40%~50%复发风险，中位PFS可延长至20个月以上。HRD阴性（BRCA野生型）患者：推荐尼拉帕利单药维持治疗，可降低约30%复发风险，中位PFS延长约5~6个月；对于所有使用贝伐珠单抗一线治疗的患者，无论BRCA/HRD状态如何，均可继续贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展。2.复发卵巢癌患者含铂化疗缓解后的维持治疗铂敏感复发患者化疗达到CR/PR后，无论BRCA状态如何，均推荐PARPi维持治疗：BRCA突变者优先选择PARPi，可降低70%复发风险，中位PFS延长至19个月以上；BRCA野生型铂敏感复发患者，PARPi维持也可降低40%左右复发风险，中位PFS延长约5~8个月。（四）复发卵巢癌的治疗复发卵巢癌根据复发时间分为铂敏感复发（停用铂类化疗后≥6个月复发）和铂耐药复发（停用铂类化疗后<6个月复发），分层治疗：1.铂敏感复发：优先评估再次手术可能性，对于孤立复发灶、初次手术达到R0切除、无铂间期≥12个月的患者，推荐行二次肿瘤细胞减灭术，术后再行含铂联合化疗，达到CR/PR后行PARPi维持治疗。目前数据显示，二次减瘤术达到R0切除的患者中位OS可延长20个月以上。无法行二次减瘤术者，首选含铂联合化疗，方案：TC方案、卡铂联合吉西他滨、卡铂联合多柔比星脂质体等，同时可联合贝伐珠单抗，ORR可达60%~70%，中位PFS延长约4个月。2.铂耐药复发：治疗目标为控制症状、延长生存期、提高生活质量，以非铂化疗为主，推荐单药化疗，可选择的药物包括：紫杉醇周疗、多柔比星脂质体、吉西他滨、依托泊苷口服、拓扑替康等，同时可联合贝伐珠单抗，ORR约30%~40%，中位PFS约5~7个月。对于BRCA突变铂耐药复发患者，PARPi单药治疗也可获得较好疗效，奥拉帕利单药ORR可达34%，中位PFS约7个月；对于存在错配修复缺陷（dMMR）/高微卫星不稳定（MSI-H）的复发患者，可选择PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗，ORR可达30%~40%；目前ADC药物戈沙妥珠单抗、mirvetuximabsoravtansine也被推荐用于叶酸受体α（FRα）阳性铂耐药复发卵巢癌，ORR可达40%以上，中位OS可达16个月以上，为患者提供了新的治疗选择。四、非上皮性卵巢恶性肿瘤的治疗（一）卵巢恶性生殖细胞肿瘤卵巢恶性生殖细胞肿瘤好发于年轻女性，对化疗高度敏感，整体预后较好，5年生存率可达90%以上。1.手术治疗：无论分期，对于有生育需求的年轻患者，均可保留生育功能，仅行患侧附件切除+全面分期手术，对侧卵巢外观正常者无需常规活检，避免影响生育功能。无生育需求者行全子宫双附件切除+分期手术。复发患者也可积极行二次减瘤术，术后联合化疗。2.化疗：术后常规辅助化疗，首选BEP方案：博来霉素15mg第1、8、15天，依托泊苷100mg/m²第1~5天，顺铂20mg/m²第1~5天，每3周1次。Ⅰ期低危患者推荐3疗程，Ⅱ期及以上患者推荐4疗程，化疗后需密切监测肿瘤标志物AFP、β-HCG等。对于耐药复发患者，可选用TIP方案（紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂），或大剂量化疗联合自体干细胞移植。（二）卵巢性索间质肿瘤卵巢性索间质肿瘤多数为低度恶性，预后较好，早期占比约70%，5年生存率可达80%以上。1.手术治疗：Ⅰ期有生育需求的年轻患者可行保留生育功能手术，仅切除患侧附件+分期手术；无生育需求者行全子宫双附件切除+全面分期手术。晚期患者行肿瘤细胞减灭术，尽可能切除转移病灶。2.**辅助治疗：Ⅰ期低危患者术后无需辅助化疗，密切随访；Ⅱ~Ⅳ期、复发、Ⅰ期高危（肿瘤破裂、分化差）患者术后推荐辅助化疗，首选BEP方案，共4~6疗程；对于铂耐药复发患者，可选用紫杉醇+卡铂方案，也可选择内分泌治疗（芳香化酶抑制剂、孕激素）或PD-1抑制剂，部分患者可获得长期疾病控制。（三）卵巢转移性肿瘤卵巢是女性生殖系统最常见的转移性肿瘤受累器官，约10%~30%的卵巢恶性肿瘤为转移性，最常见原发灶为胃肠道、乳腺、生殖道。治疗原则为以全身治疗为主，根据原发灶病理类型选择化疗、内分泌治疗、靶向治疗等方案，对于原发灶已经控制、孤立卵巢转移的患者，可行原发灶联合卵巢转移灶切除，改善预后。五、靶向治疗与免疫治疗进展近年来靶向治疗已经成为卵巢癌治疗的核心组成部分，除了PARPi维持治疗外，抗血管生成药物贝伐珠单抗已经广泛应用于初治和复发卵巢癌：初治晚期患者一线化疗联合贝伐珠单抗，之后贝伐珠单抗维持治疗，可降低15%~20%复发风险，尤其是对于HRD阴性患者，获益更显著；铂耐药复发患者化疗联合贝伐珠单抗可提升ORR，延长PFS。免疫治疗方面，目前PD-1/PD-L1抑制剂单药仅推荐用于dMMR/MSI-H的复发卵巢癌，对于错配修复正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）患者，单药有效率不足10%，目前多项临床研究正在探索免疫治疗联合PARPi、抗血管生成药物治疗卵巢癌的疗效，初步数据显示三药联合可提升铂耐药患者的ORR，期待后续大样本研究结果。抗体药物偶联物（ADC）是近年卵巢癌治疗的重大突破，对于FRα阳性铂耐药复