中国鼻咽癌诊疗指南2023

中国鼻咽癌诊疗指南2023一、概述鼻咽癌是原发于鼻咽黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病具有显著的地域聚集性、家族遗传倾向和人种差异。全球范围内，中国是鼻咽癌发病率最高的国家，约占全球新发病例的47%，其中华南地区（广东、广西、福建、湖南、江西、海南）为高发核心区域，广东省四会、广宁等地发病率可达20~30/10万，远高于全国平均水平（2.4/10万）。鼻咽癌的病因已明确与三大因素相关：①EB病毒感染：95%以上的非角化型鼻咽癌（我国主要病理类型）组织中可检测到EB病毒基因组，血浆EB病毒DNA载量与肿瘤负荷、分期及预后高度相关；②遗传因素：鼻咽癌患者一级亲属患病风险是普通人群的4~10倍，人类白细胞抗原（HLA）基因位点多态性是重要的遗传易感标志物；③环境因素：长期食用腌制食品（尤其是咸鱼、腌菜）、吸烟、甲醛暴露等可显著增加发病风险。由于鼻咽部解剖位置隐蔽，早期症状不典型，约70%~80%的患者初诊时已处于局部区域晚期（Ⅲ~ⅣA期）。随着精准放疗技术的普及、综合治疗模式的优化以及免疫治疗的应用，鼻咽癌的总体预后已得到显著改善：Ⅰ期患者5年总生存率（OS）可达95%以上，Ⅱ期约85%~90%，Ⅲ期约70%~80%，ⅣA期约50%~60%，ⅣB期患者通过系统性治疗也可获得30%~40%的3年OS。本指南基于中国鼻咽癌诊疗的临床实践特征，结合最新循证医学证据，为鼻咽癌的规范化诊疗提供参考依据。二、诊断技术与应用规范（一）临床表现1.局部症状鼻部症状：回缩性血涕（最常见早期症状，发生率约30%）、鼻塞，肿瘤堵塞后鼻孔时可出现双侧鼻塞，晚期可出现大量鼻出血。耳部症状：肿瘤压迫或侵犯咽鼓管咽口时，可出现单侧耳鸣、耳闷塞感、听力下降，易误诊为分泌性中耳炎，发生率约25%。颅神经症状：肿瘤向上侵犯颅底、海绵窦区域时，可依次累及Ⅱ~Ⅻ对颅神经，其中以三叉神经（V）、外展神经（VI）受累最常见，表现为头痛、面部麻木、复视、视力下降、吞咽困难、声嘶等，颅神经受累提示局部晚期，发生率约20%~30%。2.颈部症状颈部淋巴结转移为鼻咽癌最常见的首发症状，发生率约60%~70%，其中70%为双侧转移。转移淋巴结多位于上颈部颈深上组，质地硬、活动度差、无明显压痛，随病情进展可向中、下颈部及锁骨上区蔓延，少数可出现淋巴结囊性变。3.远处转移相关症状初诊远处转移率约10%~15%，最常见转移部位为骨（40%~50%）、肺（20%~30%）、肝（10%~20%），可出现相应部位的疼痛、咳嗽、咯血、肝区疼痛、黄疸等症状，部分患者可无明显症状，仅通过影像学检查发现。（二）影像学检查1.鼻咽部+颈部磁共振成像（MRI）为鼻咽癌分期的首选影像学检查，对鼻咽深部浸润、颅底骨质破坏、咽旁间隙侵犯、颅内受累、颈部淋巴结转移的诊断敏感度和特异度均优于CT。要求常规行T1WI、T2WI压脂序列平扫，以及T1WI压脂序列增强扫描，扫描范围需覆盖从额窦上缘至胸廓入口水平，明确肿瘤原发灶范围及颈部淋巴结情况。2.胸部CT平扫+增强用于排查肺、纵隔淋巴结转移，对于有吸烟史、高龄、局部晚期患者建议常规行胸部CT检查，优于胸部X线片。3.腹盆腔CT或MRI平扫+增强用于排查肝、腹腔淋巴结转移，对于Ⅲ~Ⅳ期患者建议常规检查。4.全身骨显像（ECT）或PET-CT用于排查骨转移，局部晚期患者可优先选择PET-CT，其对远处转移的诊断敏感度可达90%以上，同时可辅助判断原发灶及淋巴结的代谢活性，对分期的准确性较常规影像学检查提高约10%~15%，尤其适用于颈部淋巴结较大、可疑远处转移的患者。5.颈部超声可辅助判断颈部淋巴结性质，引导颈部淋巴结穿刺活检，同时可用于治疗后颈部淋巴结的随访监测。（三）实验室检查1.EB病毒相关标志物检测血浆EB病毒DNA（EBV-DNA）载量：为鼻咽癌诊断、分期、疗效评估及复发监测的核心标志物。初诊患者血浆EBV-DNA阳性率约70%~90%，且载量与肿瘤分期正相关；根治性治疗后EBV-DNA应降至0拷贝/mL，若治疗后持续阳性或随访中再次升高，提示残留、复发或远处转移风险升高3~5倍。建议治疗前、诱导化疗每2周期后、同步放化疗期间每2周、治疗结束后3个月、随访期每3~6个月常规检测。EB病毒抗体：包括EB病毒壳抗原IgA（VCA-IgA）、EB病毒早期抗原IgA（EA-IgA），可作为鼻咽癌筛查的辅助指标，阳性人群需进一步行鼻咽镜检查。2.常规实验室检查包括血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、甲状腺功能、肿瘤标志物（CEA、SCC等），用于评估患者基础状况，排除治疗禁忌，以及治疗期间不良反应监测。（四）病理学诊断病理学诊断是鼻咽癌确诊的金标准。所有患者均需通过鼻咽镜活检获取组织标本，行组织病理学检查。对于鼻咽原发灶活检阴性但颈部淋巴结高度怀疑转移的患者，可行颈部淋巴结穿刺或切除活检。1.病理分型依据2021年WHO头颈部肿瘤分类，鼻咽癌分为3大类：角化型鳞状细胞癌：约占5%，多见于中老年患者，与EB病毒感染相关性较低，预后相对较差。非角化型癌：占90%以上，为我国鼻咽癌的主要病理类型，与EB病毒感染高度相关，对放化疗敏感，预后较好，可进一步分为分化型和未分化型，其中未分化型占绝大多数。基底样鳞状细胞癌：不足5%，恶性程度高，易出现早期远处转移，预后差。2.免疫组化检测常规行CK（细胞角蛋白）、P63、EBER（EB病毒编码的小RNA）检测，EBER阳性为非角化型鼻咽癌的重要诊断依据，必要时可行PD-L1表达检测，为后续免疫治疗提供参考。（五）分期本指南采用国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合委员会（AJCC）第8版鼻咽癌TNM分期系统：1.原发肿瘤（T）分期T1：肿瘤局限于鼻咽，或累及口咽和/或鼻腔，未侵犯咽旁间隙。T2：肿瘤侵犯咽旁间隙，和/或累及邻近软组织（翼内肌、翼外肌、椎前肌）。T3：肿瘤侵犯颅底骨质、颈椎、翼状结构，和/或鼻窦。T4：肿瘤侵犯颅内、颅神经、下咽、眼眶、腮腺，或侵犯超过翼外肌外侧缘的软组织。2.区域淋巴结（N）分期N0：无区域淋巴结转移。N1：单侧颈部淋巴结转移，和/或单侧咽后淋巴结转移，最大径≤6cm，位于环状软骨下缘以上水平。N2：双侧颈部淋巴结转移，最大径≤6cm，位于环状软骨下缘以上水平。N3：单侧或双侧颈部淋巴结转移，最大径＞6cm，和/或侵犯环状软骨下缘以下水平。3.远处转移（M）分期M0：无远处转移。M1：有远处转移。4.临床分期Ⅰ期：T1N0M0Ⅱ期：T1N1M0，T2N0~1M0Ⅲ期：T1~2N2M0，T3N0~2M0ⅣA期：T4N0~2M0，任何T、N3M0ⅣB期：任何T、任何N、M1三、治疗原则鼻咽癌的治疗以放疗为核心，根据分期不同采用分层综合治疗模式：早期患者以单纯根治性放疗为主，局部晚期患者采用“诱导化疗+同步放化疗”或“同步放化疗+辅助化疗”的综合治疗模式，复发/转移性患者采用以系统性药物治疗为主、局部治疗为辅的个体化治疗模式。（一）放射治疗规范1.放疗适应症根治性放疗：适用于无远处转移的Ⅰ~ⅣA期患者，以及经系统治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的寡转移患者。姑息性放疗：适用于复发/转移性患者的局部症状缓解，如骨转移疼痛、脑转移神经症状、局部复发压迫症状等。2.放疗技术选择推荐采用调强适形放疗（IMRT）或容积调强放疗（VMAT）作为标准放疗技术，其可在提高肿瘤靶区剂量覆盖率的同时，显著降低周围正常组织（腮腺、颞颌关节、脑干、脊髓、视神经、晶体等）的受量，减少口干、张口困难、听力下降、神经损伤等不良反应发生率。与常规二维放疗相比，IMRT可将局部区域控制率提高10%~15%，严重放疗相关不良反应发生率降低20%以上。3.靶区定义及剂量处方大体肿瘤靶区（GTV）：包括影像学及内镜下可见的鼻咽原发灶（GTVnx）、阳性颈部淋巴结（GTVnd），剂量处方为66~70Gy/30~33次，2.12~2.2Gy/次，每日1次，每周5次。临床靶区1（CTV1）：为GTV外扩5~10mm的高危亚临床区域，包括整个鼻咽腔、咽旁间隙、颅底、蝶窦下部、翼腭窝、咽后淋巴结区，以及上颈部高危淋巴引流区，剂量处方为60~62Gy/30~33次。临床靶区2（CTV2）：为需要预防照射的中、下颈部淋巴引流区，剂量处方为54~56Gy/30~33次。靶区勾画需结合治疗前MRI、PET-CT及内镜检查结果，由放疗科、影像科、耳鼻咽喉科医师共同审核，确保靶区准确，避免漏照或正常组织过量照射。4.正常组织限量严格控制关键正常器官的受量：脑干≤54Gy，脊髓≤45Gy，视神经/视交叉≤50Gy，晶体≤9Gy，腮腺平均剂量≤26Gy（至少一侧腮腺平均剂量≤20Gy），颞颌关节≤60Gy，颞叶≤60Gy，耳蜗≤45Gy，以最大限度降低远期不良反应。5.放疗实施质量控制放疗计划需经剂量验证合格后方可实施，治疗前需每周进行图像引导（CBCT）校正摆位误差，确保放疗位置准确。治疗期间需每周评估患者不良反应，及时调整支持治疗方案，避免中断放疗，放疗总疗程应控制在6~7周内完成，疗程延长超过7天可导致局部控制率下降约8%~10%。（二）化学治疗规范1.常用化疗方案推荐以铂类为基础的联合化疗方案：顺铂单药：同步放化疗期间的标准方案，剂量为80~100mg/m²，每3周1次，共3次；或40mg/m²，每周1次，共6~7次，两种方案疗效相当，每周方案胃肠道、肾毒性相对更低。GP方案（吉西他滨+顺铂）：诱导化疗及复发/转移性患者一线治疗的首选方案，剂量为吉西他滨1000mg/m²d1、d8，顺铂80mg/m²d1，每3周1次。TPF方案（多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶）：诱导化疗可选方案，剂量为多西他赛75mg/m²d1，顺铂75mg/m²d1，5-氟尿嘧啶750mg/m²/dd1~d5，每3周1次，不良反应较GP方案略高，适用于年轻、耐受性好的患者。卡铂替代方案：对于顺铂不耐受（如严重肾功能不全、听力下降、高龄）的患者，可选用卡铂替代，剂量为AUC=5~6，每3周1次。2.不同场景下的化疗应用诱导化疗：适用于T3~T4、N2~N3的局部晚期患者，在放疗前进行2~3周期诱导化疗，可快速缩小肿瘤体积，降低肿瘤负荷，清除微转移灶，提高后续放疗的敏感性。多项Ⅲ期临床研究证实，诱导化疗联合同步放化疗较单纯同步放化疗可将3年无失败生存率提高6%~8%，远处转移率降低5%~7%。同步放化疗：为局部晚期患者的标准治疗模式，放疗期间联合铂类单药化疗，可显著提高肿瘤放射敏感性，改善局部控制率和总生存率，是N2~N3、T3~T4患者的基石治疗。辅助化疗：目前循证医学证据尚不支持同步放化疗后常规行辅助化疗，仅适用于诱导化疗+同步放化疗后肿瘤消退不佳、血浆EBV-DNA未降至正常的高危患者，可给予2~3周期辅助化疗。（三）免疫治疗规范随着PD-1/PD-L1抑制剂在鼻咽癌领域的循证医学证据积累，免疫治疗已成为复发/转移性鼻咽癌的一线标准治疗，同时在局部晚期患者的治疗中也展现出良好的应用前景。1.复发/转移性鼻咽癌一线治疗推荐采用“GP方案+PD-1抑制剂”的联合治疗模式。多项Ⅲ期临床研究（CAPTAIN-1ST、JUPITER-02）证实，GP方案联合PD-1抑制剂较单纯GP方案可显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）至14~18个月，中位OS突破30个月，客观缓解率（ORR）达85%~90%，其中PD-L1表达阳性患者获益更显著。目前已获批用于鼻咽癌一线治疗的PD-1抑制剂包括卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷丽珠单抗。2.复发/转移性鼻咽癌二线及以上治疗对于铂类治疗失败的患者，可选择PD-1抑制剂单药治疗，ORR可达20%~30%，中位PFS为3~5个月，中位OS为15~18个月，疗效优于传统二线化疗方案，且不良反应发生率更低。3.局部晚期鼻咽癌的免疫治疗应用目前多项Ⅱ期临床研究显示，在诱导化疗或同步放化疗阶段联合PD-1抑制剂，可进一步提高局部晚期患者的病理完全缓解率，降低复发转移风险，但尚无大样本Ⅲ期研究证实其生存获益，暂不推荐常规应用，建议优先纳入临床研究。4.免疫治疗不良反应管理免疫相关不良反应包括免疫性肺炎、肝炎、甲状腺功能减退、皮肤反应等，多数为1~2级，经糖皮质激素治疗后可缓解，少数严重3~4级不良反应发生率约5%~8%。治疗期间需定期监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能、胸部CT等，及时识别并处理免疫相关不良反应。（四）手术治疗规范由于鼻咽部解剖结构复杂，周围毗邻重要血管神经，手术不作为初诊鼻咽癌的首选治疗，仅适用于以下场景：1.根治性治疗后局部复发的挽救治疗对于放疗后6个月以上出现的局部复发，复发灶局限于鼻咽腔内、未侵犯颅底及周围重要结构的rT1~rT2期患者，可选择内镜下鼻咽切除术，5年OS可达60%~70%，疗效与再程放疗相当，且可避免再程放疗的严重不良反应。2.根治性治疗后残留/复发颈部淋巴结的挽救治疗对于放疗后颈部淋巴结残留或复发、无远处转移的患者，可行颈部淋巴结清扫术，术后5年OS可达50%~60%。3.活检诊断用于鼻咽原发灶或颈部淋巴结的活检获取病理标本。四、不同分期患者的具体诊疗路径（一）Ⅰ期（T1N0M0）采用单纯根治性调强放疗，无需联合化疗。放疗靶区仅需覆盖GTVnx及高危亚临床区域，颈部淋巴引流区可仅行上半颈预防照射或观察。治疗后5年OS可达95%以上，局部复发率不足5%。随访建议：治疗结束后前2年每3个月复查1次，第3~5年每6个月复查1次，5年后每年复查1次，复查项目包括鼻咽镜、鼻咽+颈部MRI、血浆EBV-DNA、胸部CT、腹部超声等。（二）Ⅱ期（T1N1M0、T2N0~1M0）对于无高危因素（如N1淋巴结最大径＞3cm、淋巴结包膜外侵犯、血浆EBV-DNA＞4000拷贝/mL）的患者，可采用单纯根治性放疗；对于存在高危因素的患者，推荐行同步放化疗（顺铂单药），或2周期诱导化疗后行根治性放疗。治疗后5年OS可达85%~90%，远处转移率约5%~10%。（三）Ⅲ~ⅣA期（局部晚期）标准治疗模式为“2~3周期GP/TPF方案诱导化疗+同步放化疗（顺铂单药）”。诱导化疗结束后4~6周开始同步放化疗，治疗结束后3个月全面评估疗效。对于诱导化疗后达到CR的患者，后续同步放化疗可维持标准剂量；对于诱导化疗后PR的患者，无需调整放疗剂量，可根据患者耐受性调整同步化疗方案。治疗后需密切监测血浆EBV-DNA变化，若治疗结束后EBV-DNA仍未降至正常，可考虑行2~3周期辅助化疗，或纳入免疫治疗临床研究。该分期患者治疗后5年OS可达70%~80%，局部区域复发率约10%~15%，远处转移率约15%~20%，是随访监测的重点人群。（四）ⅣB期（初诊转移性）采用以系统性治疗为主的个体化治疗模式：1.寡转移患者（转移灶数目≤3个、局限于单一器官、无全身广泛转移）：先行4~6周期“GP+PD-1抑制剂”一线系统治疗，若治疗后所有病灶达到CR或PR，可行原发灶根治性放疗+转移灶局部治疗（SBRT放疗、手术等），患者3年OS可达50%~60%，部分患者可获得长期生存。2.广泛转移患者：首选“GP+PD-1抑制剂”一线治疗，4~6周期后达到疾病控制的患者，可采用PD-1抑制剂单药维持治疗，或卡培他滨节拍维持治疗，以延长PFS。对于骨痛、脑转移等症状，可联合局部姑息放疗缓解症状，改善生活质量。一线治疗失败的患者，可选择二线化疗（如多西他赛、卡培他滨、白蛋白紫杉醇等）联合或不联合免疫治疗，或纳入新型靶向、免疫治疗临床研究。（五）复发鼻咽癌1.局部复发：根据复发分期选择治疗方案：rT1~rT2期首选内镜下手术切除或SBRT放疗；rT3~rT4期若可耐受再程放疗，可行再程IMRT放疗联合化疗/免疫治疗，无法耐受的患者可选择系统性药物治疗。2.区域复发：无远处转移的患者首选颈部淋巴结清扫术，术后根据病理情况决定是否行辅助放疗或化疗。3.复发伴远处转移：治疗原则同初诊转移性鼻咽癌。五、不良反应管理及随访（一）急性不良反应管理1.黏膜反应：放疗2~3周后可出现口腔、鼻咽黏膜充血、溃疡、疼痛，需注意口腔卫生，使用含漱液清洁口腔，疼痛明显时可局部使用黏膜保护剂、利多卡因漱口液，必要时给予非甾体类抗炎药或阿片类止痛药，严重3~4级黏膜反应发生率约10%~15%，需酌情给予静脉营养支持。2.胃肠道反应：化疗期间可出现恶心、呕吐、食欲下降，常规给予5-HT3受体拮抗剂止吐治疗，顺铂化疗前需充分水化、碱化，预防肾毒性。3.骨髓抑制：化疗及放疗均可导致白细胞、血小板下降，需每周监测血常规，出现3~4级骨髓抑制时给予粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素治疗，避免感染及出血风险。4.皮肤反应：放疗区域皮肤可出现红斑、色素沉着、干性脱皮，严重时可出现湿性脱皮，需保持放疗区域皮肤干燥，避免摩擦、日晒，出现湿性脱皮时可局部使用促表皮生长因子软膏，