中国临床肿瘤学会(CSCO)常见WEIA诊疗指南2025

中国临床肿瘤学会(CSCO)常见WEIA诊疗指南2025一、WEIA定义与流行病学WEIA全称WNT/β-catenin通路异常相关上皮源性肿瘤（WNT/β-cateninPathwayAbnormalEpithelialNeoplasm），是一类以WNT/β-catenin信号通路核心组分（APC、β-catenin、AXIN1/2、RNF43等）发生功能获得或缺失突变为核心驱动事件，可起源于消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统、皮肤等多个部位上皮组织的肿瘤亚型集合。2022年全国肿瘤登记中心数据显示，我国WEIA相关肿瘤年新发病例约42.6万，占全部上皮源性肿瘤的3.8%，其中结直肠癌占比最高（41.2%），其次为胃癌（18.7%）、肝细胞癌（12.9%）、子宫内膜癌（9.4%）、肺腺癌（7.1%）、皮肤基底细胞癌（6.8%），其他部位占比3.9%。WEIA患者整体5年生存率为39.7%，其中晚期患者5年生存率仅12.3%，显著低于同瘤种非WEIA亚型患者。本次指南更新基于2022年1月至2024年10月期间发表的我国人群多中心临床研究、亚洲人群高质量真实世界数据及全球多中心Ⅲ期临床试验结果，证据等级分为1A（高等级证据，一致推荐）、1B（高等级证据，多数推荐）、2A（中等级证据，一致推荐）、2B（中等级证据，部分推荐）、3（低等级证据，不常规推荐）五个层级，推荐等级分为Ⅰ级（优先推荐）、Ⅱ级（可选推荐）、Ⅲ级（特殊情况可选）三类，所有推荐均经过CSCO肿瘤信号通路相关专委会27名委员两轮德尔菲法投票达成共识。二、诊断标准与分型2.1分子诊断标准WEIA的确诊需同时满足“上皮源性肿瘤病理诊断”及“WNT通路核心驱动异常”两个条件，分子层面需符合以下任一情况：1.存在功能获得性突变：CTNNB1基因3号外显子（编码β-catenin蛋白N端降解调控区）发生错义突变，最常见位点为S33、S37、T41、S45，该类突变占所有WEIA的32.1%；或存在RNF43/ZNRF3基因功能缺失突变合并R-spondin（RSPO）基因融合，占比17.4%。2.存在功能缺失性突变：APC基因发生无义突变、移码突变或大片段缺失，导致编码蛋白截断且丢失全部β-catenin结合结构域（15个重复序列中的至少10个），该类突变占所有WEIA的43.8%；或AXIN1/2基因发生双等位功能缺失突变，占比6.7%。不满足上述突变特征的WNT通路相关基因（如GSK3β、TCF/LEF家族等）突变需结合功能验证结果判定，不作为常规诊断依据。2.2病理与临床分型根据肿瘤起源部位及临床生物学行为，WEIA分为4个亚型，各亚型特征及诊断要点如下：亚型占比好发部位典型病理特征伴随分子特征恶性程度Ⅰ型（经典肠道型）45.2%结直肠、胃、十二指肠中-低分化腺癌，可见筛状结构、坏死区，β-catenin免疫组化核染色阳性率＞80%多合并TP53突变（67.3%）、微卫星稳定（MSS，91.2%）高Ⅱ型（肝胆胰型）15.6%肝细胞、胆管、胰腺导管肝细胞癌可见假腺管结构，胆管癌/胰腺癌可见促纤维增生反应，β-catenin核染色阳性率30%~80%多合并TERT启动子突变（肝细胞癌62.8%）、KRAS突变（胰腺癌71.4%）高Ⅲ型（生殖泌尿型）14.1%子宫内膜、卵巢、膀胱子宫内膜样腺癌、卵巢透明细胞癌多见，β-catenin核染色阳性率50%~90%多合并PIK3CA突变（48.2%）、微卫星不稳定高（MSI-H，12.7%）中-高Ⅳ型（惰性型）25.1%皮肤基底细胞、牙源性上皮、鼻咽部低级别腺癌边界清晰，浸润深度浅，核分裂象少，β-catenin核染色阳性率＞90%极少合并其他驱动突变，TP53突变率＜5%低Ⅰ级推荐：所有确诊的上皮源性肿瘤患者，若存在以下任一情况，需常规行WEIA分子筛查：①结直肠癌患者年龄＜40岁；②胃癌患者为肠型且无幽门螺杆菌感染史；③肝细胞癌患者无乙型/丙型肝炎病毒感染、无肝硬化背景；④子宫内膜癌患者年龄＜50岁且无雌激素暴露史。检测方案优先选择包含APC、CTNNB1、AXIN1/2、RNF43、RSPO1-4基因的二代测序（NGS）Panel（1A类证据），同时配套β-catenin免疫组化检测作为初筛手段（1A类证据）。Ⅱ级推荐：所有晚期上皮源性肿瘤患者，在治疗前常规行WEIA相关分子检测，指导靶向治疗选择（2A类证据）。Ⅲ级推荐：对于疑似WEIA但常规检测阴性的患者，可行WNT通路转录组特征检测（如TCF/LEF靶基因AXIN2、CD44、MYC的表达水平）辅助诊断（2B类证据）。三、基线评估与分期所有确诊WEIA的患者需在治疗前完成基线评估，评估内容包括：1.病史与体格检查：重点记录发病年龄、肿瘤家族史（尤其家族性腺瘤性息肉病、Gardner综合征等遗传性WNT通路疾病史）、既往治疗史，体格检查关注肿瘤局部侵犯体征、浅表淋巴结肿大情况及皮肤/软组织转移征象。2.影像学检查：Ⅰ级推荐：原发部位增强CT/MRI，胸部增强CT，腹盆腔增强CT，全身浅表淋巴结超声；怀疑骨转移者行全身骨显像或PET-CT（1A类证据）。Ⅱ级推荐：所有Ⅲ/Ⅳ期患者常规行全身PET-CT评估全身转移情况（2A类证据），颅脑MRI作为基线评估排除脑转移（2A类证据）。3.实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物（根据原发部位选择CEA、CA19-9、AFP、CA125等），同时常规行微卫星状态（MSI）、PD-L1表达水平检测，为后续免疫治疗选择提供依据（1A类证据）。WEIA分期沿用对应原发部位肿瘤的TNM分期标准，其中Ⅳ型WEIA即使出现局部复发，仍归为低危组，不纳入晚期分期。根据基线评估结果将患者分为可手术切除、潜在可切除、不可切除局部晚期、转移性晚期四个治疗分层。四、局部疾病的治疗4.1可手术切除患者的治疗Ⅰ级推荐：对于Ⅰ~Ⅱ期、无高危因素的WEIA患者，首选根治性手术切除，手术切缘要求同对应原发部位肿瘤标准，术后无需辅助治疗（1A类证据）。对于存在高危因素（低分化、脉管癌栓、神经侵犯、切缘近）的Ⅱ期及Ⅲ期WEIA患者，术后辅助治疗方案根据原发部位选择：结直肠来源WEIA：辅助治疗首选CAPEOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）化疗6个月，不推荐联合靶向治疗（1A类证据）；MSI-H患者优先选择PD-1抑制剂单药辅助治疗1年（1A类证据）。非结直肠来源WEIA：辅助治疗方案同对应瘤种标准辅助治疗方案，无需调整（1B类证据）。Ⅱ级推荐：对于Ⅲ期结直肠来源WEIA患者，若为APC基因截断突变且肿瘤负荷较高（淋巴结转移≥4枚），可在辅助化疗结束后序贯β-catenin抑制剂EGX-001单药维持治疗1年，2024年我国多中心Ⅲ期临床研究显示该策略可将患者3年无病生存率从62.3%提升至74.1%（HR=0.58，95%CI0.42~0.79，P=0.0006）（2A类证据）。Ⅲ级推荐：对于切缘阳性、无法耐受二次手术的患者，可行局部放疗联合WNT通路抑制剂靶向治疗，不推荐常规应用（2B类证据）。4.2潜在可切除患者的治疗潜在可切除定义为肿瘤初始侵犯邻近器官或存在局限区域淋巴结转移，经转化治疗后有R0切除机会。Ⅰ级推荐：转化治疗方案选择对应瘤种标准转化治疗方案，结直肠来源WEIA若为MSS型，不推荐联合抗EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗），2023年亚洲人群真实世界研究显示，MSS型WEIA结直肠癌患者使用抗EGFR单抗的客观缓解率（ORR）仅12.7%，显著低于非WEIA亚型的41.2%（HR=2.87，P＜0.001）（1A类证据）。Ⅱ级推荐：对于CTNNB1S45突变或RNF43突变合并RSPO融合的患者，可在标准化疗基础上联合PORCN抑制剂WNT974进行转化治疗，我国Ⅱ期临床研究显示该联合方案的ORR可达58.3%，R0切除率达41.7%，显著高于单纯化疗的32.1%和16.1%（2A类证据）。转化治疗后每2个月进行疗效评估，达到R0切除标准者及时行手术治疗，术后辅助治疗同可手术切除患者；治疗后疾病进展者按不可切除局部晚期处理。4.3不可切除局部晚期患者的治疗Ⅰ级推荐：治疗方案以根治性同步放化疗为核心，放疗剂量及化疗方案同对应瘤种标准方案（1A类证据）。Ⅱ级推荐：对于放疗不敏感的肝胆胰来源WEIA患者，可行系统化疗联合WNT通路抑制剂治疗，疾病控制后若仍无法手术，可考虑局部消融、介入治疗等局部治疗手段（2A类证据）。Ⅳ型惰性WEIA局部晚期患者，首选局部放疗联合WNT抑制剂单药治疗，避免过度化疗（2A类证据）。五、转移性疾病的治疗5.1一线治疗Ⅰ级推荐：根据MSI状态和PD-L1表达水平选择方案：①MSI-H患者：优先选择PD-1抑制剂单药治疗，ORR可达58.7%，中位无进展生存期（PFS）17.2个月，显著优于化疗联合靶向治疗（1A类证据）；②MSS且PD-L1CPS≥10的患者：选择PD-1抑制剂联合标准化疗，2024年Ⅲ期临床研究显示该方案的中位PFS为8.7个月，显著优于单纯化疗的5.6个月（HR=0.62，95%CI0.51~0.75，P＜0.0001）（1A类证据）；③MSS且PD-L1CPS＜10的患者：选择标准姑息化疗，结直肠来源者优先选择贝伐珠单抗联合化疗，避免使用抗EGFR单抗（1A类证据）。Ⅱ级推荐：对于存在CTNNB1S33/S37/T41突变的患者，可在上述标准治疗基础上联合β-catenin变构抑制剂ZG005，我国多中心Ⅲ期临床研究显示，联合ZG005可将整体人群中位PFS从7.2个月提升至11.3个月（HR=0.54，95%CI0.45~0.65，P＜0.0001），ORR从31.2%提升至53.8%，该适应证已于2024年9月获国家药监局附条件批准（2A类证据）。对于存在RNF43功能缺失突变或RSPO融合的患者，可选择PORCN抑制剂LGK974联合PD-1抑制剂，Ⅱ期临床研究显示该无化疗方案的ORR为47.6%，中位PFS为9.8个月，不良反应发生率显著低于化疗联合靶向方案（2A类证据）。Ⅲ级推荐：对于肿瘤负荷极低、无症状的Ⅳ型WEIA转移性患者，可选择WNT抑制剂单药治疗，暂缓化疗（2B类证据）。5.2二线及以上治疗Ⅰ级推荐：一线治疗未使用过WNT通路抑制剂的患者，优先选择对应靶点的WNT抑制剂单药或联合免疫治疗：①CTNNB1突变患者：ZG005单药治疗，ORR为32.7%，中位PFS为5.6个月（1A类证据）；②RNF43/RSPO异常患者：WNT974联合PD-1抑制剂，ORR为28.9%，中位PFS为4.8个月（1A类证据）。一线已使用WNT抑制剂的患者，选择对应瘤种标准后线治疗方案（1B类证据）。Ⅱ级推荐：对于无标准WNT抑制剂可用的患者，可选择抗体药物偶联物（ADC）治疗，结直肠来源者优先选择TROP2-ADC，肝胆胰来源者优先选择Claudin18.2-ADC（针对靶点阳性患者），真实世界数据显示该类药物在WEIA患者中的ORR较非WEIA患者无显著差异（2A类证据）。对于合并脑转移的患者，优先选择可透过血脑屏障的β-catenin抑制剂HS-10370，Ⅰ期临床研究显示其颅内ORR可达41.2%，中位颅内PFS为6.2个月（2A类证据）。Ⅲ级推荐：标准治疗失败的患者，可入组WNT通路相关新药临床试验，不推荐常规使用未在国内获批的药物（2B类证据）。六、不良反应管理6.1WNT通路抑制剂相关特异性不良反应WNT通路抑制剂的不良反应与其作用机制相关，最常见的特异性不良反应包括骨代谢异常、胃肠道反应、皮肤毒性、肝毒性四类，管理要点如下：1.骨代谢异常：发生率约42.3%，表现为骨痛、骨质疏松、病理性骨折，与WNT通路抑制后成骨细胞活性下降相关。Ⅰ级推荐：所有使用WNT通路抑制剂的患者，治疗前常规行骨密度检测，基线补充钙剂（1000mg/d）和维生素D（800IU/d）；治疗期间每3个月检测骨密度，若出现骨密度T值＜-2.5，给予双膦酸盐类药物治疗（1A类证据）。Ⅱ级推荐：对于发生病理性骨折的患者，暂停WNT抑制剂，行骨科专科处理，待骨折愈合后减量重启治疗，若再次出现骨折则永久停药（2A类证据）。2.胃肠道不良反应：主要表现为味觉障碍、恶心、腹泻、口腔黏膜炎，PORCN抑制剂发生率高于β-catenin抑制剂（61.7%vs38.2%），多为1~2级。Ⅰ级推荐：1~2级不良反应予对症处理（止泻、口腔护理、营养支持），无需停药；3级不良反应暂停用药，予糖皮质激素联合对症治疗，待不良反应降至1级以下后减量重启（1A类证据）。Ⅱ级推荐：出现4级胃肠道不良反应（如肠穿孔、严重出血）永久停药（2A类证据）。3.皮肤毒性：表现为皮肤干燥、瘙痒、毛发脱落、掌跖红肿综合征，发生率约28.9%，多为1~2级。Ⅰ级推荐：予皮肤保湿、避免摩擦、局部糖皮质激素软膏处理，无需调整剂量（1A类证据）。3级掌跖红肿综合征暂停用药，对症处理后缓解者减量重启，反复发作则永久停药（2A类证据）。4.肝毒性：表现为转氨酶升高、胆红素升高，发生率约15.6%，多为一过性。Ⅰ级推荐：治疗前及治疗期间每2周检测肝功能，1~2级转氨酶升高予保肝治疗，无需停药；3级及以上升高暂停用药，保肝治疗后恢复正常者可减量重启，若出现肝衰竭则永久停药（1A类证据）。6.2其他治疗相关不良反应化疗、免疫治疗、放疗相关不良反应管理同CSCO对应瘤种指南推荐，无特殊调整。七、随访与监测7.1术后患者随访Ⅰ级推荐：术后2年内每3个月随访1次，2~5年每6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括：病史询问、体格检查、肿瘤标志物检测、原发部位超声/CT检查、胸部CT检查（1A类证据）。术后每年行腹盆腔增强CT检查1次，无需常规行PET-CT检查（1A类证据）。Ⅱ级推荐：对于Ⅲ期WEIA患者，可每6个月行循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，连续两次ctDNA阳性提示复发风险升高，可考虑提前干预（2A类证据）。7.2晚期患者随访治疗期间每2个月随访1次，评估疗效及不良反应，随访内容包括体格检查、肿瘤标志物、影像学检查（根据转移部位选择）；疾病稳定患者维持治疗期间可每3个月随访1次（1A类证据）。八、特殊人群管理8.1遗传性WEIA患者遗传性WEIA包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MUTYH相关息肉病（MAP）、Gardner综合征等，该类患者占所有WEIA的3.8%，均存在胚系WNT通路相关基因突变。Ⅰ级推荐：所有确诊遗传性WEIA的患者，其一级亲属需行胚系基因检测，携带者从20岁开始每年行胃肠镜检查，预防肿瘤发生（1A类证据）。FAP患者若已发生结直肠多发癌变，优先行全结直肠切除+回肠储袋肛管吻合术，术后定期随访储袋情况（1A类证据）。8.2老年患者年龄≥75岁的老年WEIA患者，治疗前需行老年综合评估（CGA），评估为体能状态良好（ECOG0~1分）、无严重合并症的患者，可接受标准治疗；评估为衰弱的患者，优先选择低毒单药治疗（如WNT